自噬在脊髓損傷中的生物學(xué)功能和治療潛力

[摘要]"自噬是一種經(jīng)過進化保留的溶酶體降解機制，通過去除聚集的蛋白質(zhì)和受損的細胞器，幫助維持生物體內(nèi)的代謝平衡。研究表明自噬機制在脊髓損傷（spinal"cord"injury，SCI）過程中具有關(guān)鍵作用。在SCI情況下，自噬的激活與損傷恢復(fù)之間的關(guān)系仍存在爭論。研究證實自噬的啟動及對細胞凋亡的抑制在SCI中可提供一定的神經(jīng)保護作用。部分研究表明在SCI發(fā)生后，自噬的出現(xiàn)可導(dǎo)致受損區(qū)域的神經(jīng)細胞進一步死亡，阻礙SCI后的恢復(fù)進程。本文對SCI的病理生理機制和自噬的生理機制進行介紹，并對SCI中的自噬作用進行綜述。本文討論激活或抑制自噬在促進SCI功能恢復(fù)中的治療作用，為通過調(diào)控自噬促進SCI后的功能修復(fù)提供理論依據(jù)。

[關(guān)鍵詞]"脊髓損傷；自噬；自噬調(diào)控；生物學(xué)功能，治療靶點

[中圖分類號]"R651.2""""""[文獻標識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.06.025

自噬是一個降解系統(tǒng)，同時也是一個動態(tài)的、持續(xù)的過程。細胞內(nèi)的自噬水平通常較低，但在饑餓、營養(yǎng)缺乏、氧氣壓力和炎癥等外部因素刺激作用下自噬水平可提高。當自噬水平過高時，細胞可因過度攝取細胞內(nèi)的物質(zhì)導(dǎo)致自我消亡[1-2]。研究表明細胞自噬在脊髓損傷（spinal"cord"injury，SCI）中扮演關(guān)鍵角色。自噬是SCI后重要的恢復(fù)機制，但另一些研究顯示過度的自噬可導(dǎo)致不受控制的細胞死亡，加重SCI[3]。本文對SCI的病理生理機制、自噬的病理生理機制及二者之間的潛在聯(lián)系進行綜述，以期為SCI的治療提供新的突破口。

1""SCI的研究現(xiàn)狀

1.1""SCI的概述

SCI是全球最重要的神經(jīng)系統(tǒng)健康問題之一，給臨床醫(yī)學(xué)和基礎(chǔ)研究帶來巨大挑戰(zhàn)，給患者和社會帶來沉重的負擔(dān)[4-6]。SCI是世界上最具破壞性的創(chuàng)傷事件，其對脊髓結(jié)構(gòu)造成損害，引發(fā)包括軸突斷裂、神經(jīng)元變性壞死、炎癥反應(yīng)和髓鞘脫失在內(nèi)的一系列病理變化，最終導(dǎo)致嚴重的神經(jīng)功能障礙[7-9]。此外，SCI常導(dǎo)致感覺運動障礙、自主神經(jīng)改變和頑固性疼痛，還可能影響呼吸、泌尿和胃腸道功能，進而嚴重影響患者的生活質(zhì)量[4，10-11]。

1.2""SCI的病理生理機制

SCI可分為原發(fā)性SCI和繼發(fā)性SCI。原發(fā)性SCI是外部力量直接作用于脊髓導(dǎo)致的組織細胞損傷和壞死；繼發(fā)性SCI是原發(fā)性損傷后發(fā)生的以脊髓出血、水腫、缺血、游離氧損傷、電解質(zhì)紊亂、炎癥反應(yīng)導(dǎo)致大量神經(jīng)元死亡、殘余神經(jīng)纖維脫髓鞘等生物事件為主要特征的生理生化改變[12-14]。

1.3""SCI的治療現(xiàn)狀

目前有多種治療手段可減輕SCI的終身殘疾，如手術(shù)干預(yù)、藥物治療、細胞移植治療等[15-16]；但這些治療手段仍存在諸多不足，如SCI患者最佳手術(shù)時機的選擇仍有待商榷、藥物的使用劑量和使用時間仍存在較大爭議等[17]。了解SCI的病理機制并尋找促進損傷后修復(fù)的新治療思路是目前研究的熱點；研究表明減少SCI后的組織細胞大量死亡是SCI后功能恢復(fù)的關(guān)鍵[18-20]。因此減少神經(jīng)細胞大量死亡對SCI后神經(jīng)功能修復(fù)意義重大。

2""自噬的研究現(xiàn)狀

2.1""自噬的概述

自噬是細胞自我降解和再循環(huán)利用的一種機制，通過這一過程細胞可清除受損的細胞器和蛋白質(zhì)。自噬在細胞發(fā)育、抗衰老、腫瘤發(fā)生、神經(jīng)退行性疾病及多種生理和病理過程中均發(fā)揮關(guān)鍵作用，有助于維持細胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定[21-22]。因此，調(diào)控自噬的機制研究是生物醫(yī)學(xué)研究的重要領(lǐng)域。

2.2""自噬的類型

根據(jù)細胞內(nèi)底物運送到溶酶體腔的方式不同，哺乳動物細胞的自噬可分為3種主要類型：巨自噬（宏自噬）、小自噬（微自噬）和分子伴侶介導(dǎo)的自噬。人們對巨自噬的研究較為充分，巨自噬的過程包括形成一個雙層膜結(jié)構(gòu)（自噬體），包裹細胞內(nèi)的物質(zhì)，然后與溶酶體融合形成自噬溶酶體，最終降解包裹的物質(zhì)。巨自噬可清除細胞內(nèi)的受損細胞器、蛋白質(zhì)聚集體等。

3""SCI與自噬

3.1""SCI中自噬水平的變化

Kanno等[23]首次報道在SCI組織中觀察到的自噬體結(jié)構(gòu)。研究發(fā)現(xiàn)自噬體具有雙層膜結(jié)構(gòu)，這表明在SCI的過程中，細胞可通過自噬途徑調(diào)節(jié)和處理受損的細胞組分。另一項研究表明大鼠SCI部位組織的自噬相關(guān)分子如重組人自噬效應(yīng)蛋白Beclin"1、微管相關(guān)蛋白1輕鏈3-Ⅱ（microtubule-"associated"protein"1"light"chain"3-Ⅱ，LC3-Ⅱ）顯著升高，提示脊髓組織的自噬水平在損傷后呈上升趨勢[24]。綜上，在SCI的初期，自噬明顯被激活且損傷區(qū)域的自噬水平伴隨時間推移發(fā)生變化，這一現(xiàn)象進一步確認自噬與SCI進展之間的關(guān)聯(lián)。

3.2""自噬通路對SCI的調(diào)節(jié)

3.2.1""unc-51樣激酶1對自噬的調(diào)控""""unc-51樣激酶1（unc-51-like"kinase"1，ULK1）是一個具有絲氨酸/蘇氨酸激酶活性的分子，其翻譯后修飾，如磷酸化和泛素化是誘導(dǎo)自噬的關(guān)鍵。當營養(yǎng)物質(zhì)耗盡或生長因子被剝奪時ULK1被去磷酸化，導(dǎo)致ULK1激活自噬。此外，ULK1可與自噬相關(guān)蛋白（autophagy-"related"protein，Atg）13、Atg101和黏著斑激酶家族相互作用蛋白200kD形成穩(wěn)定的復(fù)合物，該復(fù)合體通過檢測細胞的營養(yǎng)狀況調(diào)節(jié)哺乳動物細胞自噬的起始和終止[25]。此外，Ribas等[26]研究發(fā)現(xiàn)腺相關(guān)病毒介導(dǎo)的ULK1抑制在體外和體內(nèi)促進中樞神經(jīng)系統(tǒng)的軸突再生。

3.2.2""腺苷酸活化蛋白激酶信號通路對自噬的調(diào)控""""腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine"5'-monophosphate-"activated"protein"kinase，AMPK）通路作為細胞能量傳感器，在調(diào)節(jié)自噬起始過程中發(fā)揮重要作用。AMPK通過兩種方式調(diào)節(jié)體內(nèi)的自噬。首先，AMPK通過磷酸化ULK1并激活促進自噬；其次，AMPK可通過結(jié)節(jié)性硬化癥復(fù)合體1/2和腦富集的Ras同源蛋白途徑抑制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物1（mechanistic"target"of"rapamycin"complex"1，mTORC1）的活性，激活或促進自噬。當營養(yǎng)充足時，AMPK失活，mTOR結(jié)合ULK1"Ser757，抑制ULK1-AMPK之間的相互作用，導(dǎo)致ULK1失活，抑制自噬。然而，當細胞處于饑餓狀態(tài)時，AMPK被激活，mTOR失活，激活的AMPK催化ULK1在Ser317、Ser467等7位點的磷酸化促進自噬[27-28]。研究表明神經(jīng)軸突導(dǎo)向因子1通過激活SCI大鼠的AMPK/mTOR信號通路，調(diào)節(jié)自噬促進功能恢復(fù)[29]。

3.2.3""mTOR信號通路對自噬的調(diào)控""mTOR是自噬的負調(diào)節(jié)因子和門控分子。mTOR由mTORC1和mTORC2組成，它們與ULK1的絲氨酸757結(jié)合，抑制AMPK-ULK1相互作用，導(dǎo)致ULK1失活，抑制自噬[30]。研究發(fā)現(xiàn)槲皮素可通過mTOR影響自噬[31]；米諾環(huán)素通過抑制磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（phosphatidylinositol"3-kinase/"protein"kinase"B/mammalian"target"of"rapamycin，PI3K/"Akt/mTOR）通路激活自噬，從而緩解SCI大鼠的神經(jīng)性疼痛[32]。

3.3""SCI中自噬的雙重影響

目前SCI的諸多研究重點是自噬對SCI病理過程的影響[33]。學(xué)術(shù)界對自噬在SCI中的作用仍存在爭議。自噬對SCI的作用被視作一把“雙刃劍”。

3.3.1""自噬在SCI中的保護作用""研究發(fā)現(xiàn)自噬不僅可促進神經(jīng)保護和功能的恢復(fù)，還可阻止神經(jīng)細胞的死亡。Gao等[34]研究發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀可激活SCI大鼠中的自噬相關(guān)蛋白Beclin-1和LC3-Ⅱ，預(yù)防細胞死亡并促進神經(jīng)功能恢復(fù)。Zhao等[35]研究表明白藜蘆醇通過AMPK/SIRT1信號通路促進自噬，對SCI具有保護神經(jīng)功能的效果。研究表明3，4-二甲氧基查爾酮可通過增強轉(zhuǎn)錄因子EB介導(dǎo)的自噬減輕SCI后的細胞焦亡和壞死性凋亡，促進SCI后的恢復(fù)[36]；依達拉奉可通過抑制自噬減輕SCI后血–腦脊髓屏障的破壞[37]。

3.3.2""自噬在SCI中的有害作用""研究發(fā)現(xiàn)降低損傷部位的自噬水平有助于提升SCI后的修復(fù)效果。在SCI的發(fā)展過程中，過度激活的自噬可導(dǎo)致受損組織炎癥加重，進而引發(fā)細胞自噬性死亡，或通過激活其他細胞死亡機制造成大量神經(jīng)元的損失，這一現(xiàn)象被稱為“自噬性死亡”或“自噬死亡”[38]。Chen等[39]通過動物實驗指出SCI后機體自噬機制被激活，然而若過度激活則可能導(dǎo)致神經(jīng)元的自噬性死亡，阻礙神經(jīng)功能的恢復(fù)。Wang等[40]研究指出人參皂苷在處理SCI時通過抑制自噬過程發(fā)揮保護神經(jīng)的作用。Bisicchia等[41]研究發(fā)現(xiàn)抑制自噬小體的形成可顯著減輕脊髓遠端的退化，并有助于改善SCI后的功能恢復(fù)。

3.4""靶向自噬治療SCI

SCI的治療包括保守、手術(shù)和聯(lián)合治療，這些治療最多只起到支持性作用，缺乏更好的治療方案。神經(jīng)電刺激、治療性低溫和細胞治療被用作SCI患者的實驗性治療方法。但這些治療的效果不盡如人意，治療后仍出現(xiàn)一系列并發(fā)癥。因此開發(fā)創(chuàng)新的治療靶點和療法至關(guān)重要。綜上，促進或抑制自噬可能是一種治療SCI的有前景治療策略[42]。

3.4.1""促進自噬治療SCI""研究表明黃芩素可通過激活PI3K通路，促進SCI后神經(jīng)元的自噬，這一機制有助于降低神經(jīng)元的凋亡，并增強SCI小鼠的恢復(fù)能力[43]。Zhang等[44]研究表明二甲雙胍在大鼠中可誘導(dǎo)AMPK的活性提升，同時，黃芩素則降低下游的mTOR信號傳導(dǎo)，這一聯(lián)合作用抑制自噬活動，減少神經(jīng)細胞的損失，促進SCI大鼠功能的恢復(fù)。研究表明姜黃素有助于通過增強自噬過程改善SCI大鼠的恢復(fù)結(jié)果[45]；雷公藤內(nèi)酯被發(fā)現(xiàn)可通過促進神經(jīng)元細胞自噬和抑制細胞凋亡而改善SCI[46]；番茄紅素可有效增強損傷區(qū)域的組織細胞自噬，進而在SCI大鼠中展現(xiàn)出保護神經(jīng)的作用[47]；非瑟酮通過增強促炎神經(jīng)膠質(zhì)細胞中的自噬協(xié)調(diào)神經(jīng)炎癥消退并促進SCI恢復(fù)[48]；N-（1，3，4-噻二唑基）煙酰胺通過增強星形膠質(zhì)細胞自噬減輕炎癥，從而改善SCI后的運動功能障礙[49]。因此，激活自噬機制被認為是一種極具潛力的神經(jīng)保護策略。

3.4.2""抑制自噬治療SCI""甲基強的松龍作為臨床上最常應(yīng)用治療SCI的抗炎、抗氧化藥物，其通過抑制自噬和細胞凋亡減輕神經(jīng)細胞的氧化損傷[50]。此外在不同的實驗中，通過抑制自噬可減輕神經(jīng)組織損傷促進神經(jīng)功能的修復(fù)。Hao等[51]研究發(fā)現(xiàn)在通過腹腔注射2-丙戊酸鈉（valproic"acid，VPA）治療SCI大鼠的過程中，VPA可顯著抑制損傷部位的自噬水平，緩解髓鞘的損傷，增加脊髓神經(jīng)元，促進SCI大鼠功能的恢復(fù)。17β-雌二醇已被發(fā)現(xiàn)可改善SCI大鼠的運動功能，通過抑制自噬的發(fā)生減少運動神經(jīng)元的損失[52]。研究表明作為疾病治療新手段的氫氣吸入可通過抑制SCI大鼠受損組織中的細胞自噬水平有效促進大鼠在SCI后的運動功能恢復(fù)[53]。綜上，通過抑制SCI后自噬的發(fā)生同樣是治療SCI的一種很有前景的治療策略。

4""小結(jié)與展望

盡管目前關(guān)于自噬與SCI之間的關(guān)系已有較多研究，但仍需對一些待解的問題進行更深入的探討。有必要進一步研究針對自噬精準治療SCI的方法，如探討自噬通路在不同細胞類型（如神經(jīng)元、膠質(zhì)細胞）中的差異性調(diào)節(jié)及在不同SCI階段的應(yīng)用潛力，減少潛在的細胞損害；深入探討自噬與其他細胞死亡機制（如凋亡和壞死）及炎癥反應(yīng)之間的相互關(guān)聯(lián)，從而獲得對其在損傷加重及修復(fù)過程中的角色更加全面的認知。自噬在SCI的不同時期表現(xiàn)出不同的變化和作用，目前研究較多的是在急性期的細胞保護和炎癥調(diào)控作用，但在亞急性期及慢性恢復(fù)期的研究較少，因此進一步深入探討自噬在不同時期的變化，有助于開發(fā)針對不同階段的精準治療策略，為SCI的治療提供新的思路和方法。目前針對SCI尚無有效的治療策略。無論自噬在SCI中是發(fā)揮負面作用還是正面作用，其激活與抑制均可能成為治療的關(guān)鍵靶點。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–10–21）

（修回日期：2025–02–11）