2型糖尿病合并骨質疏松癥的藥物治療進展

[摘要]"骨質疏松癥是2型糖尿病最常見的并發(fā)癥之一，發(fā)病率逐年升高已引發(fā)社會廣泛關注。骨質疏松可導致骨脆性和骨折易感性增加，是糖尿病患者生活質量下降的主要原因，也是致殘率居高不下的主因之一。近年來大量國內外文獻研究表明藥物治療對糖尿病合并骨質疏松癥具有較好的治療作用，本文就藥物治療對糖尿病合并骨質疏松癥患者的臨床療效進行綜述。

[關鍵詞]"2型糖尿??；骨質疏松癥；藥物治療

[中圖分類號]"R587.1""""""[文獻標識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.06.032

2型糖尿?。╰ype"2"diabetes"mellitus，T2DM）主要特征為胰島素分泌不足和血糖升高，隨病程進展可引發(fā)多系統(tǒng)損害，造成神經、血管、骨骼等逐漸出現(xiàn)病理變化[1]。骨質疏松（osteoporosis，OP）是T2DM的常見并發(fā)癥，是一種骨微結構破壞引起的骨密度（bone"mineral"density，BMD）和質量降低的代謝性骨病，涉及骨細胞吸收、形成功能失衡[2]。

OP相關骨折嚴重影響老年人的生活質量。因此迫切需要了解降糖藥物影響骨代謝的不同機制。本文綜述降糖藥物對糖尿病合并OP的作用機制和研究進展，為未來探索更高效的防治手段提供參考。

1""發(fā)病機制

T2DM并發(fā)OP的發(fā)病機制錯綜復雜，目前明確的機制主要包括以下幾點。

1.1""高血糖毒性

高血糖直接抑制骨細胞活性，導致成骨細胞增殖能力降低并增加凋亡；減少成骨細胞趨化性，使骨微結構礦化不均勻[3]。持久的高血糖狀態(tài)提高成骨細胞內活性氧水平，抑制堿性磷酸酶（alkaline"phosphatase，ALP）活性，最終減弱骨細胞活力。此外，高血糖狀態(tài)可引發(fā)晚期糖基化終產物（advanced"glycation"end"products，AGEs）異常蓄積，不僅抑制成骨細胞分化，還可促進生成骨吸收因子[4]。

1.2""胰島素因素

骨組織的生長、分化受胰島素及其受體的影響和調節(jié)。正常情況下，胰島素刺激成骨細胞表面受體激活信號通路并刺激細胞DNA合成，誘導細胞增殖，促進骨鈣素和膠原蛋白合成[5]。胰島素樣生長因子1（insulin-like"growth"factor"1，IGF-1）同樣對成骨細胞產生影響，通過抑制骨膠原降解和促進骨基質礦化促進成骨、維持BMD[6]。

1.3""腎臟病變

糖尿病腎病致腎小球濾過功能改變。一方面，尿糖上升和滲透壓增加加快鈣、磷排泄，導致血鈣濃度降低；另一方面，高血糖抑制腎小管離子的再吸收，導致鈣、磷、鎂代謝失衡，進一步刺激甲狀旁腺激素（parathyroid"hormone，PTH）分泌，加重骨質流失和強度下降[7]。此外，腎臟病變致血肌酐上升，對1α-羥化酶水平的影響抑制活性維生素D合成，減少腸道鈣吸收和骨合成[8]。

1.4""代謝紊亂

糖尿病代謝紊亂影響糖脂穩(wěn)態(tài)，血脂水平與骨折風險相關。Patsch等[9]研究發(fā)現(xiàn)骨髓脂肪成分改變與脆性骨折和糖尿病有關，脂肪組織釋放脂肪因子和增加骨轉換的炎癥因子影響骨細胞調節(jié)骨形成。此外，代謝紊亂還導致微量元素及礦物質失衡，加劇骨吸收，加速OP。

1.5""炎癥反應

高糖環(huán)境可激活多種信號通路，并產生炎性因子、AGEs等，加劇體內炎癥反應。炎性細胞因子不僅可刺激骨髓中破骨細胞前體的增殖、分化及成熟，加速骨吸收，如腫瘤壞死因子-α（tumor"necrosis"factor-α，TNF-α）[10]；還可引起細胞內氧化應激。在生理條件下，活性氧參與細胞內信號傳導并維持細胞生理功能。然而，高血糖、AGEs和炎癥導致細胞內活性氧異常增加，胰島素分泌及表達下降，進而減少骨形成[11]。

2""藥物治療

T2DM合并OP的治療旨在控制血糖、增加BMD，降低骨折風險。單一OP藥物治療可能無法達到預期效果，因此需考慮聯(lián)合降糖藥物治療。

2.1""雙胍類

二甲雙胍（metformin，MF）是臨床上廣泛使用的雙胍類藥物，可改善胰島素敏感度、提高葡萄糖代謝率、降低血糖[12]。Zheng等[13]研究通過激活腺苷5'-單磷酸活化蛋白激酶（AMP-activated-protein-"kinase，AMPK）減弱過氧化物酶體增殖物活化受體-γ（peroxisome"proliferator-activated"receptor"γ，PPARγ）活性，促進成骨細胞分化、增殖及相關成骨因子的表達。一項臨床隨機對照研究顯示，將MF的日劑量提高3個月后，T2DM老年男性的腰椎和髖部BMD顯著增加[14]。另一項Meta分析發(fā)現(xiàn)MF治療可降低T2DM患者的骨折風險[15]。盡管部分骨折影響的數據存在矛盾，但負性結果數據較少，不具有普遍性。

2.2""胰高血糖素樣肽-1激動劑

胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like"peptide-1，GLP-1）可有效控制血糖，具有低風險且治療窗寬的特點，是近年關注的新藥[16]。GLP-1對骨骼有積極影響，通過與胰島β細胞上的GLP-1受體結合，刺激胰島素分泌，增強骨代謝調控。GLP-1受體還介導BMSCs向成骨分化，為骨骼修復與重建提供重要支持[17]。Xie等[18]研究發(fā)現(xiàn)GLP-1激動劑增加骨密度的同時可有效維護骨健康。GLP-1可有效緩解臨床癥狀，顯著降低骨折等嚴重并發(fā)癥風險，為患者長期健康提供有力保障。

2.3""鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2

鈉–葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2（sodium-dependent"glucose"transporters"2，SGLT-2）抑制劑通過阻斷葡萄糖轉運蛋白，減少腎臟葡萄糖重吸收并促進其排泄，可獨立于胰島素作用之外降低血糖[19]。SGLT-2抑制劑可調節(jié)骨代謝，但機制尚存爭議。SGLT-2在高糖環(huán)境下維持胰島功能，保護胰島β細胞免受過度刺激，有利于發(fā)揮胰島素對骨代謝的正向作用[20]。但SGLT-2抑制劑有可能引起滲透性利尿及直立性低血壓，導致脫水并增加跌倒和骨折風險。

趙宇潔等[21]納入100例老年糖尿病患者的研究發(fā)現(xiàn)，SGLT-2組患者與非SGLT-2組患者治療后的BMD無顯著差異，表明SGLT-2對OP影響不大。Lee等[22]開展的隊列研究顯示，SGLT-2抑制劑較其他降糖藥物更易加劇椎骨骨折風險，尤其是對老年女性患者?？傊?，SGLT-2抑制劑與骨折風險增加無顯著相關性，但需謹慎使用以防骨健康潛在風險。

2.4""磺酰脲類

磺酰脲類降血糖藥物通過與胰島β細胞上的磺酰脲類受體結合促進胰島素分泌，快速有效降低血糖，安全性良好[23]。磺酰脲類藥物對OP的影響存在爭議；其可激活磷脂酰肌醇-3激酶通路，增加成骨細胞增殖分化[24]；但亦可加速骨代謝相關酶作用，增加骨鈣鹽的流失，加快OP發(fā)生。Tsai等[25]在一項納入161項研究的Meta分析中發(fā)現(xiàn)，磺酰脲類較安慰劑具有更好的骨折保護效果，效果優(yōu)于噻唑烷二酮類（thiazolidinedione，TZD）及二肽基肽酶4（dipeptidyl"peptidase"4，DPP-4）抑制劑。然而，Zhang等[26]研究顯示磺酰脲類藥物可增加T2DM患者骨折概率。需注意的是，多數研究認為磺酰脲類藥物對骨代謝呈中性，但老年患者用藥后低血糖風險較高，易導致跌倒和骨折。磺酰脲類藥物對骨代謝影響的臨床研究較少，需嚴格掌控適應證后使用。

2.5""TZD

TZD是口服降糖藥，其作用機理涉及PPARγ，可增強外周組織對胰島素的敏感度[27]。TZD作為PPARγ家族核受體的選擇性激動劑，主要通過活化PPARγ抑制成骨細胞分化并增加骨調節(jié)蛋白的生成[28]。此外，PPARγ的激活還影響骨代謝相關激素、細胞因子水平，對骨組織產生間接負面影響。動物實驗表明TZD可促進小鼠破骨細胞形成，導致骨質丟失并損害骨微結構。該類藥物增加骨折風險，并降低腰椎、全髖部和前臂BMD[29]。一項關于吡格列酮的Meta分析表明，TZD可顯著降低髖關節(jié)和腰椎等部位BMD[30]。目前，多數證據表明TZD對骨骼有破壞作用，尤其是對女性及骨折風險較高的患者，應謹慎使用。

2.6""DPP-4抑制劑

DPP-4抑制劑可結合二肽基肽酶的活性部位，短時間內抑制DPP-4活性，從而提高GLP水平，刺激胰島素釋放，實現(xiàn)降低血糖的效果[31]。DPP-4抑制劑通過提升機體內GLP-1的濃度，對骨代謝產生積極影響[32]。GLP-1可刺激成骨細胞的增殖，并顯著降低骨鈣的吸收速度，有效維護骨形成過程。Huang等[33]進行的Meta分析顯示，接受DPP-4抑制劑治療的患者BMD有所上升，且OP風險降低。中國臺灣開展的回顧性隊列研究表明，DPP-4抑制劑藥物可預防骨折，且效果與累計劑量呈正相關[34]。由此可見，DPP-4抑制劑可有效改善患者的骨代謝水平，為糖尿病合并OP的治療提供新選擇。

2.7""胰島素

胰島素與骨質及軟骨的形成密切相關。胰島素與成骨細胞上的胰島素受體結合后，展現(xiàn)出促進骨合成的代謝作用；即成骨細胞與胰島素受體底物-1及胰島素受體底物-2相互作用，激發(fā)骨生成過程[35]。盡管胰島素被認為可促進骨組織的合成代謝，但目前并未觀察到胰島素對OP有明顯改善作用，甚至一些研究顯示其可能增加骨折風險。Zhang等[36]進行的Meta分析發(fā)現(xiàn)，接受胰島素治療的患者OP性骨折的風險更高，但這一結果受多因素影響。一項對比MF、胰島素和磺酰脲類藥物的觀察性研究顯示，除MF外，其余兩組藥物均增加髖部骨折風險[37]。使用胰島素的患者病程更長和（或）血糖控制較差，并伴有并發(fā)癥，進一步增加骨折風險。若能積極預防低血糖的發(fā)生，胰島素治療可帶來雙重益處。

3""小結

糖尿病合并OP給患者帶來沉重負擔。及早干預、控制病程已成為臨床治療的重中之重。這不僅關乎患者的健康狀況，更對其未來的生活質量產生深遠影響。本綜述闡釋疾病的發(fā)病機制，總結分析相關藥物特點，旨在為未來預防和個體化治療提供新的思路，提高治療效果并減少不良反應。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–08–11）

（修回日期：2025–02–13）