肝內(nèi)肉瘤樣膽管癌1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

[摘要]"肝內(nèi)肉瘤樣膽管癌（intrahepatic"sarcomatoid"cholangiocarcinoma，ISCC）是一種罕見(jiàn)的惡性腫瘤，臨床表現(xiàn)不典型，主要依靠病理檢查確診。該病侵襲性強(qiáng)，預(yù)后較差，盡早發(fā)現(xiàn)和根治性手術(shù)治療至關(guān)重要，多學(xué)科診療和密切隨訪可改善患者的預(yù)后。本文報(bào)道1例以右上腹疼痛和體質(zhì)量下降為主訴癥狀的ISCC患者，結(jié)合文獻(xiàn)總結(jié)其臨床表現(xiàn)、病理特征、診治策略及隨訪情況，為ISCC的臨床診治提供新的思路。

[關(guān)鍵詞]"肝內(nèi)肉瘤樣膽管癌；病理學(xué)特征；治療；預(yù)后

[中圖分類(lèi)號(hào)]"R735""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.33.033

肝內(nèi)肉瘤樣膽管癌（intrahepatic"sarcomatoid"cholangiocarcinoma，ISCC）是一種罕見(jiàn)的特殊肝內(nèi)膽管癌亞型，惡性程度高，預(yù)后極差[1]。ISCC的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，缺乏特異的臨床、實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)特征，手術(shù)是其主要的治療方式。本例ISCC患者在寧波大學(xué)附屬人民醫(yī)院診治，存活超過(guò)9年，現(xiàn)報(bào)道如下。

1""病例資料

患者，男，69歲，因“間歇性右上腹部疼痛1個(gè)月伴體質(zhì)量下降2kg”于2015年入院。既往慢性膽囊炎、膽囊結(jié)石病史10余年，反復(fù)急性發(fā)作，2010年行膽囊切除術(shù)。入院前1個(gè)月患者無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)右上腹間歇性隱痛，伴體質(zhì)量下降，無(wú)發(fā)熱、畏寒，無(wú)惡心、嘔吐，大小便未見(jiàn)異常。體格檢查：皮膚鞏膜未見(jiàn)黃染，淺表淋巴結(jié)未及腫大，腹部柔軟，右上腹壓痛，無(wú)反跳痛，未觸及腹部腫塊。實(shí)驗(yàn)室檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)8.2×109/L，中性粒細(xì)胞百分比69.8%，血紅蛋白129g/L，血小板計(jì)數(shù)303×109/L；白蛋白39.3g/L，球蛋白21.2g/L，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶135U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶85U/L，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶36U/L，堿性磷酸酶67U/L，總膽紅素69.7μmol/L，直接膽紅素30.4μmol/L；乙型肝炎表面抗原、乙型肝炎表面抗體、乙型肝炎e抗原、乙型肝炎e抗體均陰性，乙型肝炎核心抗體陽(yáng)性；丙型肝炎抗體陰性；甲胎蛋白1.83ng/ml；癌胚抗原1.88ng/ml；血清糖類(lèi)抗原19-9"89.6U/ml。上腹部磁共振+磁共振胰膽管成像（magnetic"resonance"cholangiopancreatography，MRCP）提示肝內(nèi)外膽管多發(fā)結(jié)石伴膽管擴(kuò)張，右肝前葉膽管內(nèi)異常信號(hào)結(jié)節(jié)，膽管來(lái)源腫瘤可能，見(jiàn)圖1。

A.橫斷面定位像：右肝前葉膽管內(nèi)見(jiàn)1.5cm×1.2cm大小的T1加權(quán)成像（T1-weighted"imaging，T1WI）稍低信號(hào)T2加權(quán)成像（T2-weighted"imaging，T2WI）稍高信號(hào)結(jié)節(jié)，邊界清，彌散受限；B.冠狀面定位像：肝內(nèi)外膽管擴(kuò)張，膽總管最寬處內(nèi)徑1.9cm，肝內(nèi)外膽管腔內(nèi)見(jiàn)多個(gè)T2WI低信號(hào)結(jié)節(jié)；C.MRCP薄層塊成像；D.MRCP厚層塊成像

入院后第3天完善術(shù)前準(zhǔn)備，擬行膽總管切開(kāi)取石、膽道鏡檢查治療，術(shù)中探查未發(fā)現(xiàn)肝臟表面占位性病變和相關(guān)淋巴結(jié)腫大，膽總管切開(kāi)后膽道鏡探查發(fā)現(xiàn)膽總管下端結(jié)石，右肝前葉膽管壁增厚，腔內(nèi)可見(jiàn)1.5cm×1.5cm腫塊，見(jiàn)圖2。取活檢送快速冰凍切片顯示為膽管惡性腫瘤，遂進(jìn)行右肝前葉（Ⅴ、Ⅷ段）切除聯(lián)合局部淋巴結(jié)清掃。

術(shù)后病理檢查：ISCC大小1.5cm×1.5cm，腫瘤由低分化的肝內(nèi)膽管癌細(xì)胞和肉瘤樣成分的梭形細(xì)胞相互混合而成，即用型（Envision）免疫組織化學(xué)二步法：腫瘤組織細(xì)胞角蛋白19（cytokeratin19，CK19）（+）、細(xì)胞廣譜角蛋白（pan-CK）（+）、波形蛋白（vimentin）（+）、腫瘤蛋白53（protein"53，p53）（+）、上皮細(xì)胞膜抗原（epithelial"membrane"antigen，EMA）（+）、增殖細(xì)胞核抗原（antigen"identified"by"monoclonal"antibody，ki67）（40%+）、肝細(xì)胞石蠟抗原-1（hepatocyte"paraffin"antigen，HepPar-1）（–），見(jiàn)圖3。腫瘤組織侵犯膽管壁，伴周?chē)懝懿糠逐つど掀ぽp中度異型增生，肝切除邊緣、神經(jīng)或血管中未發(fā)現(xiàn)腫瘤浸潤(rùn)的證據(jù)。根據(jù)美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)的TNM分期系統(tǒng)第8版[2]，腫瘤分期為T(mén)1aN0M0。

患者術(shù)后恢復(fù)良好，拒絕基因檢測(cè)及后續(xù)化療，予長(zhǎng)期中成藥口服治療，已隨訪9年無(wú)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，血清糖類(lèi)抗原19-9、血清糖類(lèi)抗原125、癌胚抗原等腫瘤標(biāo)志物正常，影像學(xué)檢查未見(jiàn)異常，見(jiàn)圖4。

2""討論

肝內(nèi)膽管癌起源于二級(jí)膽管及其分支膽管的上皮細(xì)胞，占原發(fā)性肝癌的10%～15%，早期難以發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)癥狀后進(jìn)展快，預(yù)后較差[3]。作為肝內(nèi)膽管癌的一種罕見(jiàn)亞型，ISCC最早于2010年被世界衛(wèi)生組織定義為伴有肉瘤樣改變的肝內(nèi)膽管癌，膽管腫瘤內(nèi)可見(jiàn)多邊形或梭形細(xì)胞成分，形似惡性纖維組織細(xì)胞瘤、纖維肉瘤和梭形細(xì)胞肉瘤，但其本質(zhì)是一種特殊類(lèi)型的肝內(nèi)膽管癌而非肉瘤或癌肉瘤[4]。

ISCC的發(fā)病機(jī)制和確切病因尚不清楚。據(jù)報(bào)道，ISCC可能與化學(xué)治療、經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈栓塞、經(jīng)皮射頻消融或無(wú)水酒精注射等抗癌治療有關(guān)[5]；但并無(wú)相關(guān)研究表明抗癌治療與ISCC之間的關(guān)聯(lián)，本例患者術(shù)前也未接受上述治療。目前還有一種上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化學(xué)說(shuō)，認(rèn)為上皮來(lái)源的原發(fā)性癌細(xì)胞通過(guò)特定程序由上皮表型轉(zhuǎn)化為間質(zhì)表型是肉瘤樣改變的重要機(jī)制，上皮細(xì)胞失去其特有的極性和黏附性質(zhì)，轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂幸苿?dòng)能力的間質(zhì)細(xì)胞，表現(xiàn)為侵襲性增強(qiáng)、抗凋亡能力增強(qiáng)、細(xì)胞外基質(zhì)成分增加等[6]。因此肝內(nèi)膽管癌表型轉(zhuǎn)換導(dǎo)致其在自然進(jìn)展、遺傳改變中產(chǎn)生肉瘤樣變[7]。肝內(nèi)膽管癌的發(fā)生與導(dǎo)致膽管上皮損傷、膽汁淤積導(dǎo)致的慢性炎癥等危險(xiǎn)因素相關(guān)，包括膽管結(jié)石、病毒性肝炎、原發(fā)性硬化性膽管炎、潰瘍性結(jié)腸炎、高齡、吸煙、寄生蟲(chóng)感染等[8]。本例患者有多年膽道系統(tǒng)結(jié)石和可能合并隱匿性乙肝病毒感染病史，發(fā)病原因可能與結(jié)石、慢性炎癥對(duì)伴有肉瘤樣特征的肝內(nèi)膽管細(xì)胞刺激有關(guān)。

ISCC的臨床癥狀并不典型，腹痛是其最常見(jiàn)的臨床癥狀，其他癥狀有腹脹、發(fā)熱、消瘦、疲勞等，與常規(guī)類(lèi)型肝內(nèi)膽管癌或膽管結(jié)石膽管炎并無(wú)特異性差別，常見(jiàn)的消化系統(tǒng)血清腫瘤標(biāo)志物如血清糖類(lèi)抗原19-9、癌胚抗原和甲胎蛋白對(duì)ISCC診斷均不敏感[9]。增強(qiáng)CT或磁共振顯示膽管擴(kuò)張、腫塊低灌注及周邊強(qiáng)化，影像學(xué)表現(xiàn)和常規(guī)肝內(nèi)膽管癌很相似[10]。因此ISCC的最終診斷只能通過(guò)組織活檢或標(biāo)本切除確定，并依賴于病理學(xué)和免疫組化檢查。腫瘤鏡下由腺癌成分及肉瘤樣成分組成，腺癌成分細(xì)胞呈多邊形，形成不規(guī)則的乳頭狀突起或融合的腺體。肉瘤成分同時(shí)表達(dá)間質(zhì)細(xì)胞和上皮細(xì)胞的分子特征，形態(tài)多樣，可見(jiàn)上皮樣細(xì)胞、橢圓形細(xì)胞和梭形細(xì)胞，排列呈束狀或編織狀，胞核泡狀，核仁突出。癌和肉瘤兩種腫瘤細(xì)胞相互混雜，移行過(guò)渡[9]。免疫組化顯示ISCC對(duì)膽管上皮組織腫瘤標(biāo)志物（CK7、CK19、CEA、EMA等）和間葉組織腫瘤標(biāo)志物（Vimentin、SMA等）可呈陽(yáng)性，而對(duì)用于區(qū)分肝細(xì)胞癌與膽管癌、轉(zhuǎn)移癌的HepPar-1呈陰性[11]。

本例患者術(shù)前影像學(xué)檢查顯示右肝內(nèi)膽管占位、肝內(nèi)外膽管結(jié)石，血清糖類(lèi)抗原19-9升高，結(jié)合病史、癥狀和體征并不能明確占位性質(zhì)，術(shù)中膽道鏡發(fā)現(xiàn)右肝前葉腫塊，予以活檢送快速冰凍切片明確為膽管惡性腫瘤，術(shù)后常規(guī)病理顯示腫瘤由低分化腺癌細(xì)胞和梭形細(xì)胞組成，免疫組化顯示CK19、pan-CK、Vimentin、p53、EMA、ki67陽(yáng)性，HepPar-1陰性，符合ISCC的病理特征。

由于增加具有移動(dòng)能力的間質(zhì)細(xì)胞，ISCC比常規(guī)肝內(nèi)膽管癌侵襲性更強(qiáng)，發(fā)展速度更快，較易發(fā)生肝內(nèi)轉(zhuǎn)移和多器官?gòu)V泛轉(zhuǎn)移，發(fā)現(xiàn)并確診時(shí)多為晚期，預(yù)后極差[12]。雖然尚無(wú)相關(guān)指南明確ISCC的治療方法和預(yù)后判斷，現(xiàn)有報(bào)道均顯示ISCC預(yù)后比常見(jiàn)類(lèi)型的肝內(nèi)膽管癌差，根治性肝切除術(shù)是其唯一有效的治療方法，接受根治手術(shù)治療的患者中位生存期為11個(gè)月，而未接受手術(shù)的患者中位生存期僅為3個(gè)月；順鉑、吉西他濱、紫杉醇、安羅替尼、卡瑞利珠單抗和西羅莫司等作為術(shù)后輔助治療可延長(zhǎng)個(gè)別ISCC患者的生存期[13-15]；ISCC術(shù)后輔助放化療、靶向藥物和免疫治療的療效尚未得到證實(shí)。本例患者隨訪至2024年8月未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，或許與早期發(fā)現(xiàn)、根治性手術(shù)及個(gè)體差異相關(guān)[2]；患者術(shù)后長(zhǎng)期服用抗腫瘤中成藥，存在提高機(jī)體免疫力和抑制腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲作用，具體機(jī)制不明。

綜上所述，ISCC是一種罕見(jiàn)的惡性腫瘤，其臨床癥狀、血清學(xué)檢驗(yàn)和影像學(xué)檢查不具有特異性，臨床上可使用病理學(xué)和免疫組織分析以明確診斷。由于ISCC侵襲性高，該病預(yù)后較差，盡早發(fā)現(xiàn)和根治性手術(shù)治療至關(guān)重要，多學(xué)科診療和密切隨訪也可改善預(yù)后。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–08–31）

（修回日期：2024–11–07）