腸道菌群對(duì)胃癌發(fā)展及預(yù)后影響的研究進(jìn)展

[摘要]"胃內(nèi)微生態(tài)系統(tǒng)主要由胃腸道微生物群組成。胃腸道微生物群是指生活在胃腸道中的微生物，胃腸道微生物的結(jié)構(gòu)和組成體現(xiàn)微生物與宿主之間的自然選擇，是人類(lèi)生命中不可或缺的組成部分。多項(xiàng)研究表明，除幽門(mén)螺桿菌以外的腸道菌群與胃癌的發(fā)生發(fā)展存在關(guān)聯(lián)。本文闡述腸道菌群在胃癌發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制，并探討腸道菌群在胃癌預(yù)防和治療中的潛在應(yīng)用價(jià)值。

[關(guān)鍵詞]"胃癌；腸道菌群；幽門(mén)螺桿菌；致病機(jī)制；預(yù)防；治療

[中圖分類(lèi)號(hào)]"R735.2""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.33.027

胃癌（gastric"cancer，GC）是全球最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，也是腫瘤死亡的最常見(jiàn)原因之一[1]。2016年，中國(guó)共有新發(fā)腫瘤患者406.4萬(wàn)例，其中GC新發(fā)病例39.65萬(wàn)例，占比9.8%[2]。GC早期癥狀與大部分消化系統(tǒng)疾病相似，且部分患者對(duì)胃鏡檢查較為抗拒，大多數(shù)GC患者在確診時(shí)已處于中晚期階段。中晚期GC的治療方法選擇較為有限。晚期GC預(yù)后不良，術(shù)后5年生存率低于30%[3]。隨著人們對(duì)腸道菌群認(rèn)識(shí)的不斷深入，腸道菌群與GC之間的關(guān)系也陸續(xù)被探究。本文闡述腸道菌群在GC發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制，并探討腸道菌群在GC預(yù)防和治療中的潛在應(yīng)用價(jià)值。

1""GC的病因與分型

GC是一種多因素疾病，常見(jiàn)危險(xiǎn)因素包括性別、年齡、家族史、高鹽和低膳食纖維飲食、飲酒、吸煙、肥胖、輻射暴露、幽門(mén)螺桿菌感染和EB病毒感染[4]。高鹽飲食和吸煙可破壞胃黏膜，增加細(xì)菌和病毒的感染風(fēng)險(xiǎn)，促進(jìn)GC的發(fā)生[5]。GC遺傳學(xué)分析顯示1%～3%的患者有種系突變，10%的患者表現(xiàn)出家族聚集性[6]。目前GC主要有兩種分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)：第一種基于解剖位置分為賁門(mén)型和非賁門(mén)型；第二種是Lauren分型，將GC分為彌漫型、腸型和混合型[7]。腸型GC常發(fā)生于腸上皮化生的基礎(chǔ)上，預(yù)后較好；彌漫型GC起源于固有黏膜，與活動(dòng)性胃炎有關(guān)，預(yù)后較差[8]。但大多數(shù)GC相關(guān)研究都是腸型腺癌，可歸因于腸道菌群與腸型GC的相關(guān)性更高[9]。

2""腸道菌群

2.1""腸道菌群的分類(lèi)

近年來(lái)，腸道菌群在人類(lèi)健康中的作用受到越來(lái)越多的關(guān)注。人腸道菌群是一個(gè)復(fù)雜且動(dòng)態(tài)變化的生態(tài)系統(tǒng)，腸道微生物及其代謝產(chǎn)物在機(jī)體能量代謝、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收和免疫防御等生理活動(dòng)中發(fā)揮重要作用[10]。腸道菌群包含多種微生物，如細(xì)菌、真菌、古細(xì)菌和病毒，可相互作用，也可與人類(lèi)宿主發(fā)生作用[11]。在腸道菌群中，細(xì)菌占主導(dǎo)地位，其中99%以上都是厭氧菌，主要分為厚壁菌門(mén)、擬桿菌門(mén)、放線菌門(mén)、變形菌門(mén)等[12]。受強(qiáng)酸性環(huán)境影響，胃常被視為是“無(wú)菌的”[13]。微生物群落分析新技術(shù)的出現(xiàn)確定胃微生物群的獨(dú)特特征，胃中存在大量耐酸細(xì)菌株，主要來(lái)源于口腔和食物中的短暫菌群，定植密度lt;103CFU/ml[10，14]。正常胃黏膜中的優(yōu)勢(shì)菌門(mén)是厚壁菌門(mén)（42%）、擬桿菌門(mén)（24%）、變形菌門(mén)（17%）、放線菌門(mén)（7%）和梭桿菌門(mén)（6%）[15]。

2.2""腸道菌群與宿主之間的關(guān)系

腸道菌群與宿主之間的共生關(guān)系可確保機(jī)體各系統(tǒng)的正常生長(zhǎng)發(fā)育，有助于身體健康。健康的腸道環(huán)境由腸道微生物群、腸道微生物代謝產(chǎn)物及宿主免疫系統(tǒng)三者之間復(fù)雜的平衡調(diào)節(jié)[16]；當(dāng)這種平衡被打破時(shí)，宿主免疫細(xì)胞攻擊常駐細(xì)菌和真菌，導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，進(jìn)而腸道菌群的穩(wěn)定性變差，多樣化且致病性較強(qiáng)的微生物群會(huì)發(fā)生重塑[17]；機(jī)體也會(huì)向疾病狀態(tài)轉(zhuǎn)變，從而誘發(fā)胃腸道疾病、代謝性疾病、心血管疾病、內(nèi)分泌疾病、自身免疫性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病及各種惡性腫瘤的發(fā)生[18]。因此，宿主與腸道菌群的正常功能對(duì)維持腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。

3""幽門(mén)螺桿菌的致癌方式

幽門(mén)螺桿菌于1994年被世界衛(wèi)生組織描述為GC發(fā)展的Ⅰ類(lèi)致癌物[19]。幽門(mén)螺桿菌感染是全球最常見(jiàn)的慢性感染之一，全球患病率約為50%；然而，80%的感染者是無(wú)癥狀的，大部分幽門(mén)螺桿菌感染是在胃鏡檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)[20]。幽門(mén)螺桿菌傳播途徑主要為糞-口、口-口及受污染的水源[21]。幽門(mén)螺桿菌能在強(qiáng)酸環(huán)境的胃內(nèi)生存的主要原因：""①幽門(mén)螺桿菌可分泌蛋白酶和磷脂酶降解胃黏膜表面的黏液層，增強(qiáng)幽門(mén)螺桿菌的黏附性[17]；"②幽門(mén)螺桿菌的鞭毛可促進(jìn)其穿越胃黏液層定植于胃黏膜層表面，躲避胃酸的殺菌作用[21-22]；""③幽門(mén)螺桿菌產(chǎn)生的尿素酶通過(guò)分解尿素形成氨，可中和部分胃酸[23]；④幽門(mén)螺桿菌可通過(guò)毒力因子空泡細(xì)胞毒素A（vacuolating"cytotoxin"A，VacA）和細(xì)胞毒素相關(guān)基因A（cytotoxin-associated"gene"A，CagA）介導(dǎo)免疫反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞損傷，引起強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)[24]。CagA通過(guò)有絲分裂相關(guān)信號(hào)通路刺激細(xì)胞增殖、干擾腫瘤抑制因子，減少上皮細(xì)胞凋亡，促進(jìn)腫瘤的發(fā)展[25]。VacA通過(guò)引起胃上皮細(xì)胞發(fā)生改變?cè)黾覩C的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，包括空泡化、血漿和線粒體膜通透性改變、自噬和凋亡細(xì)胞死亡[14]。此外，幽門(mén)螺桿菌還可降低胃蠕動(dòng)，減少胃黏膜中毒素、細(xì)菌的清除[26]。正因如此，才難以真正根除幽門(mén)螺桿菌，從而出現(xiàn)淺表性胃炎、慢性萎縮性胃炎、腸上皮化生、異型增生到GC的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，這種級(jí)聯(lián)病理變化稱(chēng)為Correa級(jí)聯(lián)反應(yīng)[27]。雖然幽門(mén)螺桿菌感染是GC的高危因素，但隊(duì)列研究顯示只有1%～2%的幽門(mén)螺桿菌感染者會(huì)發(fā)展為GC[9]。約18%的胃炎患者為幽門(mén)螺桿菌陰性，表明驅(qū)動(dòng)GC發(fā)生存在其他潛在因素[28]。

4""腸道菌群與GC

4.1""幽門(mén)螺桿菌與胃微生物菌群之間的相互作用

幽門(mén)螺桿菌感染可導(dǎo)致胃微生物菌群失調(diào)，而胃微生物菌群失調(diào)可能與致癌作用有關(guān)。幽門(mén)螺桿菌感染可顯著降低胃黏膜α多樣性和β多樣性[29]。研究表明，胃微生物群的多樣性與幽門(mén)螺桿菌豐度之間存在負(fù)相關(guān)性，根除幽門(mén)螺桿菌后，胃中微生物的豐度和多樣性顯著增加[26，30]。根除幽門(mén)螺桿菌后，增加的菌群類(lèi)別通常情況下是占主導(dǎo)地位的共生菌門(mén)[27]。幽門(mén)螺桿菌可誘導(dǎo)發(fā)生低氯血癥，低氯血癥可促進(jìn)酸敏感細(xì)菌進(jìn)入遠(yuǎn)端胃腸道，引起細(xì)菌負(fù)荷增加，導(dǎo)致GC的發(fā)生[9]。此外，幽門(mén)螺桿菌感染可導(dǎo)致瘦素和胃饑餓素分泌減少，從而調(diào)節(jié)胃酸分泌和免疫反應(yīng)，間接影響胃腸道微環(huán)境，改變胃腸道的微生物組成，導(dǎo)致GC進(jìn)展[13]。幽門(mén)螺桿菌還可引起上皮細(xì)胞中DNA甲基轉(zhuǎn)移酶活性升高，并誘導(dǎo)抑制基因中啟動(dòng)子CpG島的異常高甲基化，從而在表觀遺傳學(xué)上促進(jìn)癌變[23]。

4.2""GC內(nèi)的腸道細(xì)菌及致癌機(jī)制

研究顯示，GC患者最突出的腸道細(xì)菌屬是鏈球菌屬、普雷沃氏菌屬、乳酸菌屬、奈瑟菌、嗜血桿菌、韋榮氏球菌屬；最突出的腸道細(xì)菌門(mén)是變形菌門(mén)、擬桿菌門(mén)、梭桿菌門(mén)、放線菌門(mén)和厚壁菌門(mén)[26]。腸道菌群對(duì)GC的發(fā)展可能具有正面或負(fù)面影響。如梭狀芽孢桿菌不僅可將脂肪分解成次生膽汁酸致癌，還可將纖維分解成丁酸鹽發(fā)揮抗腫瘤作用[23]。當(dāng)胃腸道菌群失調(diào)時(shí)，可通過(guò)慢性炎癥、促腫瘤代謝物生成、DNA破壞、抑制抗腫瘤免疫及激活致癌信號(hào)通路加速GC進(jìn)展[31]。研究表明，一種眾所周知的皮膚菌群痤瘡丙酸桿菌被證明可誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞性胃炎進(jìn)展，通過(guò)分泌白細(xì)胞介素-15促使胃炎發(fā)展為GC[9，32]。另有研究表明，口腔中特定的促腫瘤微生物群失調(diào)可誘發(fā)多種炎癥因子表達(dá)，從而增加腫瘤細(xì)胞的侵襲性[33]。

4.3""乳酸菌對(duì)GC的雙重作用

乳酸菌作為胃腸道的保護(hù)性細(xì)菌，是常見(jiàn)的益生菌；而在腫瘤進(jìn)展過(guò)程中，其豐度的增加表明情況并非如此。乳酸菌發(fā)揮保護(hù)作用時(shí)，可阻止幽門(mén)螺桿菌在胃內(nèi)定植[10]；嗜酸乳桿菌NCFM和植物乳桿菌Lp-115可降低幽門(mén)螺桿菌的黏附，抑制幽門(mén)螺桿菌感染引起的胃炎反應(yīng)[34]。益生菌DNA已被證明可抑制腸道細(xì)胞中細(xì)胞因子誘導(dǎo)的促炎反應(yīng)[35]；還可通過(guò)誘導(dǎo)自然殺傷細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞和輔助性T細(xì)胞1發(fā)生相應(yīng)反應(yīng)來(lái)刺激宿主的免疫細(xì)胞，從而去除腫瘤細(xì)胞和癌前細(xì)胞[36]。研究表明乳酸菌對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑耐藥的GC治療有一定效果，有望成為提高GC免疫治療療效輔助劑的新選擇[37]。然而已有多項(xiàng)研究證實(shí)乳酸菌在GC中富集，乳酸菌過(guò)多可能對(duì)人體產(chǎn)生有害影響。乳酸菌能將硝酸鹽還原為N-亞硝基化合物、刺激并增加活性氧的產(chǎn)生，激活缺氧誘導(dǎo)因子-1誘導(dǎo)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化、調(diào)節(jié)氫羧酸受體1/單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)體軸促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的DNA修復(fù)能力，驅(qū)動(dòng)癌基因的激活、增加血管生成并抑制細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致腫瘤發(fā)生[38-40]。除乳酸菌本身產(chǎn)生乳酸外，腫瘤細(xì)胞可通過(guò)瓦爾堡效應(yīng)增加乳酸濃度作為腫瘤生長(zhǎng)和血管生成的能量來(lái)源[9]。乳酸菌還能促進(jìn)免疫耐受，為其他致癌菌的定植提供條件[31]。

4.4""GC中的腸道真菌及致癌機(jī)制

與腸道細(xì)菌微生物群具有互惠關(guān)系的腸道真菌群對(duì)人類(lèi)健康至關(guān)重要。真菌種類(lèi)約占腸道微生物的1%[41]。枝孢菌屬、念珠菌屬和酵母菌屬是在人類(lèi)腸道中發(fā)現(xiàn)的常見(jiàn)真菌屬[32]。長(zhǎng)期從變質(zhì)食物中攝入外源性霉菌毒素是引起真菌性GC的常見(jiàn)原因。20%"GC患者感染的真菌是念珠菌，高水平念珠菌通過(guò)促炎免疫途徑誘導(dǎo)GC的發(fā)生。因此，胃內(nèi)念珠菌水平越高，GC患者的生存率越低[42]；白色念珠菌通過(guò)降低胃中微生物的多樣性和豐度促進(jìn)GC進(jìn)展[15]。此外，腸道真菌還與腸道細(xì)菌種群有廣泛的相互作用，如幽門(mén)螺桿菌可存在于白色念珠菌的空泡中，使其有可能在胃的低pH環(huán)境下存活[43]。雖然GC背景下的真菌微生物感染相對(duì)罕見(jiàn)，但當(dāng)其發(fā)生時(shí)，可產(chǎn)生嚴(yán)重的后果[29]。

5""腸道菌群在GC預(yù)防和治療中的應(yīng)用

腸道細(xì)菌通過(guò)多種機(jī)制發(fā)揮抗癌作用：①促進(jìn)腫瘤細(xì)胞定植；②釋放抗腫瘤活性物質(zhì)；③抑制腫瘤細(xì)胞代謝和細(xì)胞增殖所需營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)；④作為抗腫瘤藥物遞送的載體；⑤形成生物膜，增強(qiáng)宿主免疫力[44]。腸道細(xì)菌產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物丁酸鹽和丙酸鹽通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞中的組蛋白脫乙酰酶表達(dá)發(fā)揮抗腫瘤作用[36]。腸道菌群代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸可促進(jìn)輔助性T細(xì)胞1產(chǎn)生白細(xì)胞介素-10維持腸道穩(wěn)態(tài)，在腸道中發(fā)揮抗腫瘤和抗氧化作用，并抑制病原體誘導(dǎo)的炎癥[23，40]。研究表明雙歧桿菌、乳酸菌、鼠傷寒沙門(mén)菌可作為腫瘤治療藥物的靶向遞送載體[36]。幽門(mén)螺桿菌感染可誘導(dǎo)GC的發(fā)生，而幽門(mén)螺桿菌核糖體蛋白-A1及其對(duì)應(yīng)異構(gòu)體幽門(mén)螺桿菌RP-A2具有很強(qiáng)的抗菌和抗腫瘤活性[44]。此外，腸道菌群可通過(guò)同種異體造血干細(xì)胞移植、過(guò)繼細(xì)胞療法、免疫檢查點(diǎn)阻斷療法誘導(dǎo)抗腫瘤免疫應(yīng)答的強(qiáng)化[23]。

臨床試驗(yàn)已證實(shí)，適當(dāng)補(bǔ)充腸道益生菌可增強(qiáng)GC患者的免疫反應(yīng)，胃菌群移植及糞便菌群移植因此成為一種新型治療方式[15]。益生菌對(duì)宿主的有益作用主要包括抑制胃腸道中的潛在病原體、調(diào)節(jié)免疫力和增強(qiáng)黏膜屏障。如益生菌通過(guò)與幽門(mén)螺桿菌競(jìng)爭(zhēng)胃上皮細(xì)胞的結(jié)合位點(diǎn)、增強(qiáng)黏膜屏障、分泌殺菌有機(jī)酸對(duì)抗幽門(mén)螺桿菌感染[45]。中藥也可發(fā)揮改善腸道菌群結(jié)構(gòu)、抑制腸道炎癥反應(yīng)的作用[46]。丹參提取物丹參酮ⅡA可通過(guò)調(diào)節(jié)核因子κB信號(hào)通路影響腸道微生物群，進(jìn)而抑制GC細(xì)胞生長(zhǎng)[47]。此外，靶向腸道菌群治療已成為GC的新治療策略，特定的腸道細(xì)菌及其代謝產(chǎn)物可影響宿主免疫相關(guān)基因的表達(dá)，達(dá)到抗腫瘤作用[48]。綜上，穩(wěn)定的腸道菌群可促進(jìn)腸道免疫系統(tǒng)的發(fā)育，而腸道菌群失調(diào)誘發(fā)的直接效應(yīng)是破壞腸道免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)，從而導(dǎo)致各種胃腸道疾病[41]。因此，維持腸道菌群穩(wěn)定對(duì)預(yù)防和治療胃腸道疾病至關(guān)重要。

6""小結(jié)與展望

GC作為全球性健康問(wèn)題之一，患病人數(shù)日益增多。根除幽門(mén)螺桿菌可有效降低GC的發(fā)病率，使用益生菌有助于幽門(mén)螺桿菌根除治療后胃微生物群的恢復(fù)。早期GC可行內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)，不符合內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)適應(yīng)證的中晚期GC患者需行胃切除術(shù)；還可通過(guò)圍手術(shù)期化療和輔助放化療降低GC復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，提高長(zhǎng)期生存率。

腸道菌群有望成為基于微生物的靶向治療及免疫調(diào)控治療手段之一，為臨床GC患者提供新的治療選擇。但腸道微生物、宿主免疫系統(tǒng)和疾病之間的相互作用是復(fù)雜且動(dòng)態(tài)變化的，目前對(duì)腸道菌群治療的研究?jī)H局限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，在安全性的基礎(chǔ)上實(shí)施靶向腸道菌群治療仍具有挑戰(zhàn)性。此外，盡管胃微生物可用作GC的潛在診斷標(biāo)志物，但使用胃微生物預(yù)測(cè)作為傳統(tǒng)GC篩查或診斷方法的替代方案似乎難以在臨床中實(shí)施。部分微生物對(duì)GC發(fā)展既有正向作用也有負(fù)面影響，因此，如何避免腸道菌群對(duì)GC的負(fù)面影響也是需要繼續(xù)探索的問(wèn)題。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–07–12）

（修回日期：2024–10–31）