糞菌移植在抑郁癥治療中的研究進(jìn)展

[摘要]"糞菌移植（fecal"microbiota"transplantation，F(xiàn)MT）作為一種調(diào)節(jié)菌群失調(diào)的治療方法近年來受到廣泛關(guān)注，其核心步驟包括從健康捐贈(zèng)者糞便中提取功能菌群，并通過相關(guān)醫(yī)療技術(shù)將其安全、有效地移植到患者的胃腸道內(nèi)，以達(dá)到重建腸道菌群的平衡，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)治療相關(guān)疾病的目的。FMT在抗抑郁癥方面的應(yīng)用及其潛力已逐漸獲得驗(yàn)證，展現(xiàn)出顯著的可行性和有效性，為抑郁癥的治療提供新的視角和策略。本文總結(jié)腸道菌群與抑郁癥之間的相互關(guān)系，通過對(duì)FMT抗抑郁的基礎(chǔ)和臨床研究，探討其可能的起效機(jī)制、臨床療效及一些不足與發(fā)展前景，以期為后續(xù)抑郁癥的臨床治療提供參考。

[關(guān)鍵詞]"糞菌移植；抑郁癥；腸道菌群；微生物-腸-腦軸

[中圖分類號(hào)]"R749.059""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.33.028

抑郁癥是世界范圍內(nèi)廣泛流行且復(fù)發(fā)率高的一類精神疾病，以顯著而持久的情緒低落、興趣喪失、思維遲鈍和疲勞消極為主要特征，伴有睡眠、飲食行為改變等，嚴(yán)重者常有自殘、自殺等傾向[1]。據(jù)2023年世界衛(wèi)生組織全球衛(wèi)生數(shù)據(jù)交換平臺(tái)統(tǒng)計(jì)，全球約有3.8%的人口罹患抑郁癥，每年約70萬人因抑郁癥自殺身亡[2]。抑郁癥已成為影響人類健康的一大危險(xiǎn)因素。抑郁癥的發(fā)病機(jī)制目前尚未完全明確；當(dāng)前主流治療方案所采取的藥物主要是依據(jù)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)缺乏假說研發(fā)而成，作用靶點(diǎn)較為單一，往往存在起效慢、緩解率低及停藥后復(fù)發(fā)率高等局限性，患者依從性不高[3]。糞菌移植（fecal"microbiota"transplantation，F(xiàn)MT）是一種創(chuàng)新療法，旨在通過調(diào)整腸道菌群的構(gòu)成治療疾病。實(shí)施FMT后，腸道菌群的變化可經(jīng)由體內(nèi)多種機(jī)制發(fā)揮效用，在治療某些疾病時(shí)效果優(yōu)于常規(guī)藥物[4]，F(xiàn)MT的出現(xiàn)為緩解和治療抑郁癥提供一個(gè)新思路和新途徑。

1""腸道菌群與抑郁癥之間的關(guān)系

腸道菌群的失調(diào)與抑郁癥的發(fā)病密切相關(guān)，通過微生物–腸–腦（microbiota-gut-brain，MGB）軸影響宿主的行為和情緒，繼而誘發(fā)抑郁癥狀[5]。研究顯示抑郁癥患者與健康對(duì)照者的腸道菌群多樣性與豐度存在不同程度的差異[6]。鑒于診斷標(biāo)準(zhǔn)、分組標(biāo)準(zhǔn)的差異及腸道菌群檢測方法的多樣性，此類研究的結(jié)果在明確區(qū)分患者與健康組腸道菌群的多樣性與豐度方面存在一定的爭議。但普遍發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者在腸道菌群門的水平上，擬桿菌門和變形桿菌門的豐度增加，而厚壁菌門的豐度降低[7]；在科水平上，普氏菌科的豐度增加；在屬水平上，普雷沃菌屬、克雷伯菌屬的豐度增加，糞桿菌屬和瘤胃球菌屬的豐度減少[8]。關(guān)于特定益生菌種類，如乳酸桿菌與雙歧桿菌豐度亦呈現(xiàn)一定程度的下降[9]。

腸道菌群亦可影響抑郁癥狀，Akkasheh等[10]將符合重度抑郁障礙診斷的患者隨機(jī)分為兩組：益生菌組患者在8周內(nèi)補(bǔ)充嗜酸乳桿菌、干酪乳桿菌和兩歧雙歧桿菌；安慰劑組患者接受安慰劑治療。結(jié)果顯示益生菌組患者的貝克抑郁量表評(píng)分改善情況顯著優(yōu)于安慰劑組。但該研究無法確定是哪一種特定菌株發(fā)揮的治療作用。Kazemi等[11]研究表明，在已接受抗抑郁藥物治療的重度抑郁障礙患者中，補(bǔ)充特定益生菌（瑞士乳桿菌和長雙歧桿菌）8周后，患者的貝克抑郁量表評(píng)分顯著降低，改善程度明顯優(yōu)于益生元組（半乳糖低聚糖）與安慰劑組。盡管研究存在招募周期長及抗抑郁藥物使用差異等潛在偏差因素，但仍可證實(shí)特定腸道益生菌對(duì)改善抑郁癥狀的潛力與療效。

2""FMT抗抑郁癥狀起效的可能機(jī)制

2.1""MGB軸

MGB軸鏈接大腦與腸道菌群之間的雙向信號(hào)交流機(jī)制，通過神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫信號(hào)機(jī)制與中樞神經(jīng)系統(tǒng)建立緊密的交流網(wǎng)絡(luò)，影響人體生理與病理狀態(tài)[12]。小鼠腸道菌群經(jīng)抗生素處理后再給予可卡因，通過MGB軸實(shí)現(xiàn)對(duì)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived"neurotrophic"factor，BDNF）、谷氨酸和多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的調(diào)控，進(jìn)而影響腦部行為[13]；具體表現(xiàn)為小鼠大腦伏隔核中BDNF及其受體相關(guān)基因Ntrk2的表達(dá)上調(diào)，同時(shí)α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸谷氨酸受體GluR2亞基的編碼基因Gria2和多巴胺D1受體的編碼基因Drd1的表達(dá)也升高。這些變化對(duì)小鼠行為敏化和條件性位置偏好的形成發(fā)揮關(guān)鍵作用。MGB軸的雙向交互作用機(jī)制易受外界因素波動(dòng)的影響，如生活壓力、飲食習(xí)慣及特定藥物（尤其是抗生素）的干擾，而這些外界因素引發(fā)的MGB軸的功能失調(diào)成為抑郁癥發(fā)病機(jī)制中的核心要素之一[14]。FMT在修復(fù)這一功能失調(diào)方面的潛力同樣不容忽視，其可通過改善腸道菌群結(jié)構(gòu)積極影響內(nèi)環(huán)境，MGB軸構(gòu)成FMT治療疾病過程中的核心環(huán)節(jié)[15]。

2.2""神經(jīng)遞質(zhì)

在抑郁癥發(fā)病機(jī)制的諸多假說中，單胺類神經(jīng)遞質(zhì)缺乏假說受到廣泛的認(rèn)可。該假說主張由于單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的耗竭，導(dǎo)致不同程度抑郁癥狀的出現(xiàn)[16]。5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、多巴胺（dopamine，DA）和γ氨基丁酸（γ"aminobutyric"acid，GABA）是3種主要的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，在影響胃腸生理功能、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)和調(diào)節(jié)抑郁情緒障礙中發(fā)揮關(guān)鍵作用[17]。人體內(nèi)90%以上的5-HT在腸道中合成，腸道菌群在該過程中不可或缺；研究發(fā)現(xiàn)通過對(duì)無菌小鼠腸道菌群的重建可糾正5-HT的缺乏，證實(shí)腸道菌群可通過調(diào)節(jié)腸嗜鉻細(xì)胞功能對(duì)5-HT合成產(chǎn)生持續(xù)影響[18]。長期服用雙歧桿菌的小鼠5-HT和DA水平升高，且抑郁樣行為明顯改善[19]。這可能是由于雙歧桿菌改變腸道菌群構(gòu)成，進(jìn)而影響體內(nèi)色氨酸脫羧酶的活性，增強(qiáng)小鼠從日常飲食中攝取色氨酸的能力。色氨酸作為5-HT的前體，其攝取量的增加可促進(jìn)大腦中5-HT的生成，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)個(gè)體情緒與行為的積極調(diào)控[20]。DA及多巴胺能系統(tǒng)在重度抑郁障礙核心癥狀——快感缺失的發(fā)病機(jī)制中占有顯著地位[21]。糞腸球菌作為腸球菌屬的一部分，是人體及動(dòng)物腸道內(nèi)正常菌群的重要成員。該菌種具備將多巴胺前體L-3，4二羥基苯丙氨酸轉(zhuǎn)化為DA的能力，可對(duì)體內(nèi)環(huán)境中DA的生成產(chǎn)生影響[22]。此外，短乳桿菌和牙雙歧桿菌被證實(shí)是有效的GABA產(chǎn)生菌，其通過代謝谷氨酸鈉的途徑產(chǎn)生GABA[23]。特定腸道細(xì)菌與神經(jīng)遞質(zhì)的生成存在緊密聯(lián)系，F(xiàn)MT后可通過對(duì)腸道菌群構(gòu)成的調(diào)控影響神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生，進(jìn)而發(fā)揮改善相關(guān)抑郁癥狀的作用。

2.3""下丘腦-垂體-腎上腺軸

下丘腦-垂體-腎上腺軸（hypothalamic-pituitary-"adrenal"axis，HPA軸）作為神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的核心，極易受心理和生理應(yīng)激的影響[24]。抑郁狀態(tài)下HPA軸功能亢進(jìn)，進(jìn)而使體內(nèi)皮質(zhì)醇、促腎上腺皮質(zhì)激素和促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素的分泌增加，引發(fā)相關(guān)癥狀[25]。HPA"軸的失調(diào)與腸道菌種的失衡密切相關(guān)，具體表現(xiàn)為潛在致病細(xì)菌如腸桿菌科、鏈球菌科和韋倫氏菌的增多，保護(hù)性細(xì)菌如雙歧桿菌和毛螺菌科減少及腸道菌群中菌種多樣性的降低[26]。Sudo等[27]研究深入探討腸道菌群與應(yīng)激反應(yīng)之間的關(guān)系。結(jié)果顯示在輕度約束應(yīng)激條件下，無菌小鼠相比于無特定病原體小鼠表現(xiàn)出更明顯的HPA軸過度激活，具體表現(xiàn)為皮質(zhì)酮和促腎上腺皮質(zhì)激素水平顯著升高及編碼的BDNF蛋白的皮質(zhì)NR-1和NR-2a及海馬NR-2a亞基的基因表達(dá)減少。然而，當(dāng)對(duì)無菌小鼠進(jìn)行腸道菌群重建——移植嬰兒雙歧桿菌或無特定病原體小鼠的腸道菌群3周后，發(fā)現(xiàn)其HPA軸的過度激活狀態(tài)得到逆轉(zhuǎn)。對(duì)構(gòu)建母體分離誘導(dǎo)的小鼠應(yīng)激和抑郁模型，補(bǔ)充活的或滅活的副干酪乳桿菌PS23可降低其血清皮質(zhì)酮水平，提升抗炎白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-10的水平，改善小鼠的探索行為，減少焦慮和抑郁樣癥狀[28]。此外特定益生菌暴露可對(duì)脂多糖誘導(dǎo)的HPA軸編程及其在關(guān)鍵腦區(qū)（包括室旁核、基底外側(cè)杏仁核、梨狀皮層及內(nèi)側(cè)前額葉皮層）中糖皮質(zhì)激素受體表達(dá)產(chǎn)生影響。這些益生菌通過調(diào)節(jié)絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)通路及磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B等關(guān)鍵信號(hào)通路的活性，實(shí)現(xiàn)對(duì)青春期雄性小鼠HPA軸功能的精準(zhǔn)調(diào)控，從而有助于緩解HPA軸的過度激活和應(yīng)激反應(yīng)，顯示出對(duì)機(jī)體健康的有益影響[29]。

2.4""炎癥因子與免疫反應(yīng)

抑郁癥的發(fā)病過程涉及全身免疫系統(tǒng)激活及炎癥反應(yīng)，特別是某些炎癥因子如IL-1β和IL-6的增加，并擾亂5-HT的正常代謝，最終導(dǎo)致抑郁癥狀的出現(xiàn)[30]。一些炎癥因子如C反應(yīng)蛋白（C-reactive"protein，CRP）、IL-6和腫瘤壞死因子-α（tumor"necrosis"factor-α，TNF-α）也可作為抑郁癥嚴(yán)重程度的判斷指標(biāo)[31]。炎癥因子在抑郁癥發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用，同時(shí)炎癥反應(yīng)水平與抑郁癥狀之間存在顯著正相關(guān)關(guān)系。采用FMT治療后，抑郁癥小鼠模型體內(nèi)的TNF-α、IL-1β等炎性因子及相關(guān)免疫細(xì)胞的活化均受到抑制，同時(shí)核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3（NOD-like"receptor"protein"3，NLRP3）、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1（cysteine"aspartate"proteinase-1，Caspase-1）和IL-1β等炎癥通路的表達(dá)也顯著降低[32]。同時(shí)FMT后亦可通過調(diào)節(jié)腸道中短鏈脂肪酸（short-chain"fatty"acids，SCFA）的水平減輕炎癥反應(yīng)緩解抑郁癥狀，如丁酸、丙酸及異丁酸等，這些SCFA由腸道細(xì)菌生成，借助MGB軸調(diào)節(jié)5-HT合成、免疫反應(yīng)及小膠質(zhì)細(xì)胞功能，從而遏制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的持續(xù)炎癥[33]。此外，F(xiàn)MT可抑制回腸炎性細(xì)胞浸潤、增加緊密連接蛋白的表達(dá)、修復(fù)腸道屏障功能，減少有害物質(zhì)與病原體滲透至血液與中樞神經(jīng)系統(tǒng)，降低腸道與神經(jīng)系統(tǒng)炎癥，從而對(duì)抑郁癥狀產(chǎn)生正面效應(yīng)[34]。

3""對(duì)FMT的抗抑郁療效

3.1""動(dòng)物實(shí)驗(yàn)

目前研究廣泛采用的抑郁癥動(dòng)物模型主要基于慢性不可預(yù)測的輕度應(yīng)激（chronic"unpredictable"mild"stress，CUMS）方法，旨在模擬人類心理疾病的發(fā)病過程。在動(dòng)物模型的選擇上，研究者多傾向于使用嚙齒類動(dòng)物，尤其是小鼠，以構(gòu)建CUMS抑郁癥小鼠模型[35-36]。通過對(duì)小鼠進(jìn)行混合抗生素處理，以清除其原有的腸道菌群，隨后分別植入兩組不同的腸道菌群：一組來自健康對(duì)照組小鼠，另一組來自經(jīng)CUMS處理的小鼠。結(jié)果顯示，相較于對(duì)照組，接受CUMS供體組小鼠腸道菌群的小鼠（CUMS受體組）及CUMS供體組小鼠本身均呈現(xiàn)出更為明顯的焦慮和抑郁樣行為，如活動(dòng)減少、體質(zhì)量減輕等[37]。這一結(jié)果表明，通過移植抑郁樣小鼠的腸道菌群，可誘導(dǎo)其他小鼠表現(xiàn)出類似的抑郁樣癥狀。

Rao等[32]進(jìn)一步探索FMT在抑郁癥治療中的應(yīng)用，該研究對(duì)CUMS抑郁癥小鼠進(jìn)行為期14d的FMT治療，發(fā)現(xiàn)經(jīng)治療的小鼠5-HT表達(dá)顯著上調(diào)，并成功抑制由CUMS應(yīng)激引發(fā)的炎癥因子（TNF-α、IL-1β等）的升高及Iba1陽性小膠質(zhì)細(xì)胞和GFAP陽性星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化，F(xiàn)MT還降低前額葉皮層和海馬中NLRP3、Caspase-1和IL-1β等炎癥通路的表達(dá)，有效減輕抑郁癥狀。該團(tuán)隊(duì)在另一項(xiàng)研究中通過FMT后CUMS小鼠對(duì)蔗糖偏好性的恢復(fù)，再次證實(shí)FMT緩解抑郁癥狀的有效性[34]。

3.2""臨床研究

目前FMT常用于臨床消化性疾病的治療，如腸易激綜合征、潰瘍性結(jié)腸炎及克羅恩腸病等，故在此基礎(chǔ)上存在的繼發(fā)性抑郁癥狀的緩解，常引起研究者的關(guān)注。3項(xiàng)關(guān)于腸易激綜合征繼發(fā)性抑郁的研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過健康志愿者的腸道菌群移植后，患者短期內(nèi)的抑郁癥狀均有顯著改善，但長期效果存在一定差異[38-40]。Xie等[41]通過觀察1例86歲結(jié)腸癌伴發(fā)抑郁的男性患者發(fā)現(xiàn)最后一輪FMT治療后，對(duì)患者抑郁癥狀的緩解長達(dá)17個(gè)月。綜上，F(xiàn)MT對(duì)抑郁癥狀緩解的持續(xù)時(shí)間上存在一定差異，效果可持續(xù)3～6個(gè)月，雖然不能達(dá)到長效緩解，但相比傳統(tǒng)藥物在時(shí)效上仍有一定優(yōu)勢。

FMT治療原發(fā)性抑郁的相關(guān)研究報(bào)道較少。Cai等[42]對(duì)1例重度抑郁老年女性患者進(jìn)行研究，患者經(jīng)常規(guī)藥物治療后，癥狀未見明顯改善。發(fā)病7個(gè)月后，采用FMT療法，且停用抗抑郁藥。FMT治療4d后，抑郁癥狀即見初步緩解。治療6個(gè)月后，抑郁癥狀顯著改善，回歸正常水平。Lee等[43]研究表明老年抑郁癥患者的腸道菌群隨著病情的緩解而變化，且腸道菌群可作為老年抑郁癥緩解的預(yù)測因子，該病例報(bào)道也恰好驗(yàn)證該結(jié)論。盡管當(dāng)前FMT的臨床研究相對(duì)有限，但已有研究均一致表明其在抗抑郁治療中具有顯著的療效。

4""FMT的不足

FMT治療抑郁癥的研究尚處于初級(jí)階段，證據(jù)有限，長期風(fēng)險(xiǎn)未知，需更多隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步闡明其作用。雖常見副作用輕微，如短暫性腹瀉、腹部痙攣或疼痛、低熱、腹脹、脹氣和便秘等，但潛在的嚴(yán)重感染風(fēng)險(xiǎn)、引發(fā)的自身免疫性疾病和FMT過程相關(guān)的損傷等不容忽視[44]。因菌群遺傳及微生物條件不確定，F(xiàn)MT在抑郁癥上的應(yīng)用并不成熟，治療前需細(xì)致評(píng)估預(yù)處理?xiàng)l件及疾病特異性菌群。隨著FMT的廣泛應(yīng)用，監(jiān)管與政策制定是當(dāng)務(wù)之急，需制定標(biāo)準(zhǔn)化流程。未來研究應(yīng)聚焦方案制定（供體選擇和篩選、準(zhǔn)備、輸送機(jī)制）、療效評(píng)估、安全監(jiān)管及性別、年齡、種族和地理位置的影響，并考慮個(gè)體差異。在更廣泛地使用FMT之前，迫切需要設(shè)計(jì)良好的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以對(duì)合適的適應(yīng)證、安全性、供體篩選和給藥途徑達(dá)成共識(shí)[45]。在精準(zhǔn)醫(yī)療理念下，針對(duì)個(gè)體特定腸道菌群特征，探索并實(shí)施合理的FMT是該領(lǐng)域的研究方向。

5""小結(jié)與展望

FMT作為一種新興療法已在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證實(shí)可改善抑郁癥狀，目前人體臨床研究仍不足，效果與機(jī)制仍待明確。但其潛在優(yōu)勢不容忽視：①可通過直接調(diào)節(jié)腸道菌群影響MGB軸，提供治療新途徑；②作為非藥物療法，副作用相對(duì)較小，可提高患者的生活質(zhì)量；③材料豐富、治療成本低，患者更易接受，有望提升治療依從性。FMT的獨(dú)特優(yōu)勢值得在臨床上進(jìn)一步探索與驗(yàn)證，以期攻克抑郁癥。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–07–08）

（修回日期：2024–11–07）