腸道菌群與腦卒中的因果關(guān)聯(lián)：一項(xiàng)兩樣本孟德?tīng)栯S機(jī)化分析

[摘要]"目的"利用孟德?tīng)栯S機(jī)化（Mendelian"randomization，MR）方法探究腸道菌群與腦卒中的因果關(guān)聯(lián)。方法"采用公共數(shù)據(jù)庫(kù)MiBioGen研究的腸道菌群全基因組關(guān)聯(lián)分析研究（genome"wide"association"study，GWAS）數(shù)據(jù)（n=13"266）和IEU"Open"GWAS數(shù)據(jù)庫(kù)的腦卒中GWAS數(shù)據(jù)，根據(jù)預(yù)設(shè)的閾值提取與腸道菌群屬水平相對(duì)豐度顯著相關(guān)的獨(dú)立遺傳位點(diǎn)作為工具變量（instrumental"variables，IVs）。主要采用逆方差加權(quán)法進(jìn)行分析，根據(jù)效應(yīng)指標(biāo)優(yōu)勢(shì)比（odds"ratio，OR）和95%置信區(qū)間（confidence"interval，CI）評(píng)估結(jié)果。使用留一法、異質(zhì)性檢驗(yàn)、水平基因多效性檢驗(yàn)驗(yàn)證結(jié)果的穩(wěn)定性和可靠性。結(jié)果"LachnospiraceaeFCS020group屬、LachnospiraceaeNK4A136group屬?RuminococcaceaeUCG004屬和Intestinimonas屬豐度的升高可降低腦卒中的患病風(fēng)險(xiǎn)，OR（95%CI）分別為0.914（0.845～0.988）、0.909（0.838～0.985）、0.919（0.849～0.995）、0.924（0.866～0.987）。Allisonella屬、Gordonibacter屬、Paraprevotella屬和Streptococcus屬豐度的升高可增加腦卒中的患病風(fēng)險(xiǎn)，OR（95%CI）分別為1.103（1.039～1.171）、1.056（1.009～1.105）、1.078（1.013～1.147）、1.110（1.020～1.209）。留一法分析顯示結(jié)果穩(wěn)定，不存在對(duì)結(jié)果有強(qiáng)影響的IVs，且可剔除異質(zhì)性和水平基因多效性對(duì)因果效應(yīng)估計(jì)產(chǎn)生的影響。結(jié)論"LachnospiraceaeFCS020group屬?LachnospiraceaeNK4A136group屬?RuminococcaceaeUCG004屬和Intestinimonas屬有益于預(yù)防腦卒中的因素可降低發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)；而Allisonella屬、Gordonibacter屬、Paraprevotella屬和Streptococcus屬作用因素相反，與腦卒中發(fā)生呈正相關(guān)。益生菌治療腦卒中可能成為未來(lái)臨床或機(jī)制方面研究的趨勢(shì)。

[關(guān)鍵詞]"腸道菌群；腦卒中；孟德?tīng)栯S機(jī)化

[中圖分類號(hào)]"R743.3""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.24.013

Causal"association"between"gut"microbiota"and"stroke："A"two-sample"Mendelian"randomization"analysis

YIN"Pingping，"WANG"Lei

Department"of"Rehabilitation"Medicine，"Hunan"Provincial"People’s"Hospital"（the"First"Affiliated"Hospital"of"Hunan"Normal"University），"Changsha"410000，"Hunan，"China

[Abstract]"Objective"To"investigate""causal"relationship"between"gut"microbiota"and"stroke"by"using"Mendelian"randomization"（MR）."Methods"The"gut"microbiota"genome"wide"association"study"（GWAS）"data"of"MiBioGen"study"in"public"database"（n=13"266）"andnbsp;stroke"GWAS"data"of"IEU"Open"GWAS"were"used."Independent"genetic"loci"significantly"correlated"with"the"relative"abundance"of"gut"microbiota"at"genus"level"were"used"for"instrumental"variables"（IVs）"according"to"preset"thresholds."The"inverse"variance"weighted"method"was"used"to"analyse，"results"were"evaluted"according"to"odds"ratio"（OR）"of"effect"index"and"95%"confidence"interval"（CI）."The"stability"and"reliability"of"the"results"were"verified"by"leave"one"out，"heterogeneity"test"and"horizontal"gene"pleiotropy"test."Results"The"rise"of"abundance"of"LachnospiraceaeFCS020group"genera，"Lachnospiraceae"NK4A136group"genera，"RuminococcaceaeUCG004"genera"and"Intestinimonas"genera，"could"reduce"the"risk"of"stroke，"the"OR"（95%CI）"were"0.914"（0.845-0.988），"0.909"（0.838-0.985），"0.919"（0.849-0.995），"0.924"（0.866-0.987），"respectively."The"increase"of"abundance"of"Allisonella"genera，"Gordonibacter"genera，"Paraprevotella"genera"and"Streptococcus"genera"can"increase"the"risk"of"stroke，"and"the"OR"（95%CI）"were"1.103"（1.039-1.171），"1.056"（1.009-1.105），"1.078"（1.013-1.147），"1.110"（1.020-1.209），"respectively."Leave"one"out"showed"that"the"results"were"stable，"there"were"no"IVs"that"had"a"strong"influence"on"the"results，"and"the"influence"of"heterogeneity"and"horizontal"gene"pleiotropy"on"the"estimation"of"causal"effect"could"be"eliminated."Conclusion"The"levels"of"Lachnospiraceae"FCS020group"genera，"LachnospiraceaeNK4A136group"genera，"RuminococcaceaeUCG004"genera"and"Intestinimonas"genera"protect"factors"of"brain"stroke，"with"the"increase"of"bacterial"abundance，"the"incidence"of"stroke"may"be"reduced."On"the"contrary，"the"levels"of"Allisonella"genera，"Gordonibacter"genera，"Paraprevotella"genera"and"Streptococcus"genera"are"positively"correlated"with"stroke"occurrence."Probiotics"in"the"treatment"of"stroke"may"become"the"trend"of"future"clinical"or"mechanism"research.

[Key"words]"Gut"microbiota;"Stroke;"Mendelian"randomization

腦卒中是由于腦部血管堵塞或破裂引發(fā)的一類急性腦血管疾病，臨床將腦卒中分為缺血性腦卒中和出血性腦卒中[1]。腦卒中具有發(fā)病率高、死亡率高、致殘率高的特點(diǎn)，是世界范圍內(nèi)死亡和致殘的主要原因之一；永久傷殘率高達(dá)80%，僅次于心臟病和癌癥，給人類造成巨大經(jīng)濟(jì)和社會(huì)負(fù)擔(dān)[2-6]。腦卒中后高達(dá)50%的患者出現(xiàn)胃腸道并發(fā)癥，包括腸動(dòng)力障礙、大便失禁、腸漏、腸出血，甚至腸源性敗血癥[7-8]。伴有胃腸道并發(fā)癥的腦卒中患者往往預(yù)后不良，死亡率增加，神經(jīng)功能惡化[9-10]。腸道被廣泛認(rèn)為是腦卒中后病理生理過(guò)程的重要參與者，已成為研究熱點(diǎn)[2]。

近年來(lái)，人們對(duì)微生物-腸-腦軸在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用越來(lái)越感興趣[11]。大腦和腸道通過(guò)各種途徑形成一個(gè)復(fù)雜的腦-腸軸，發(fā)揮雙向調(diào)節(jié)作用[12]。腦卒中后可通過(guò)腸道微生物環(huán)境的改變導(dǎo)致免疫失衡；相反，腸道微環(huán)境也可通過(guò)調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)來(lái)影響腦卒中的結(jié)果，但具體的因果關(guān)系還需進(jìn)一步研究[2]。有研究指出，腸道微生物群的改變可能是腦卒中的一個(gè)危險(xiǎn)因素，并可能影響腦卒中的預(yù)后[13]。

孟德?tīng)栯S機(jī)化（Mendelian"randomization，MR）通過(guò)將遺傳變異位點(diǎn)作為工具變量，其中基因在個(gè)體出生前隨機(jī)分配，從而規(guī)避混雜因素和反向因果關(guān)系的影響。本研究選擇兩樣本MR分析探索腸道菌群和腦卒中之間的因果關(guān)系。

1""資料與方法

1.1""研究設(shè)計(jì)

MR用于分析腸道細(xì)菌與腦卒中之間的因果關(guān)系。為獲得可靠的結(jié)果，在進(jìn)行MR分析時(shí)需滿足3個(gè)假設(shè)：①工具變量與暴露因素（腸道菌群）之間有很強(qiáng)的相關(guān)性；②工具變量與混雜因素之間無(wú)相關(guān)性；③工具變量只能通過(guò)暴露因素（腸道菌群）影響結(jié)果，而不能通過(guò)其他方法，即不允許水平多效性，見(jiàn)圖1。滿足以上3個(gè)假設(shè)的遺傳變異可作為工具變量包括在兩樣本MR分析中[14]。

1.2""數(shù)據(jù)來(lái)源

腸道菌群的數(shù)據(jù)來(lái)自公共數(shù)據(jù)庫(kù)MiBioGen研究的腸道菌群全基因組關(guān)聯(lián)分析研究（genome"wide"association"study，GWAS）[15]。該研究涉及來(lái)自11個(gè)國(guó)家的18"340名參與者（24個(gè)隊(duì)列），其中大部分參與者有歐洲血統(tǒng)（n=13"266）。腦卒中的GWAS統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)來(lái)自IEU"Open"GWAS數(shù)據(jù)庫(kù)于2018年7月發(fā)布的數(shù)據(jù)，包含40"585例歐洲血統(tǒng)患者，共計(jì)8"211"693個(gè)變異位點(diǎn)，即單核苷酸多態(tài)性（single"nucleotide"polymorphism，SNP）。

1.3""工具變量的選擇

本研究保留“屬”水平的腸道菌作為暴露因素觀察點(diǎn)，因?yàn)閷僮鳛閯澐肿钤敿?xì)的水平可更好地觀察到具體的菌群，有利于后期研究參考。①選擇有意義的SNP（Plt;1.0×10-5）[16]；②排除連鎖不平衡的干擾（r2=0.01，kb=10"000）[17]。選擇兩數(shù)據(jù)庫(kù)中共同的等位基因作為工具變量（instrumental"variables，IVs）[18]。使用F統(tǒng)計(jì)量評(píng)估每個(gè)SNP的IVs效應(yīng)，原則上選擇Fgt;10的SNP進(jìn)行后續(xù)MR分析[19]。篩選出的IVs應(yīng)具備其在暴露和結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)集中的參考等位基因、效應(yīng)等位基因、效應(yīng)等位基因頻率、效應(yīng)值、標(biāo)準(zhǔn)誤和P值信息。為滿足第2和第3假設(shè)，最后采用MR-Egger方法，并根據(jù)MR-Egger回歸的截距及其P值對(duì)工具變量進(jìn)行水平多效性檢驗(yàn)[20]。

1.4""統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用R"4.3.0軟件和TwoSampleMR"0.5.8軟件包進(jìn)行分析。主要采用逆方差加權(quán)（inverse"variance"weighted，IVW）、MR-Egger回歸、加權(quán)中位數(shù)（weighted"median，WME）、加權(quán)眾數(shù)（weighted"mode，WM）和簡(jiǎn)單眾數(shù)（simple"mode，SM）檢驗(yàn)?zāi)c道菌群與腦卒中之間是否存在因果關(guān)系。由于IVW法比其他4種方法檢驗(yàn)效率更高，當(dāng)各方法結(jié)果不一致時(shí)，本研究采用IVW法作為檢驗(yàn)的最終因果效應(yīng)[21]。

1.5""敏感度分析

采用Cochran’s"Q檢驗(yàn)和MR-PRESSO的全局分析對(duì)IVs的異質(zhì)性和離群值進(jìn)行檢驗(yàn)；留一法進(jìn)行敏感度分析[22]，依次判斷各IVs是否對(duì)結(jié)果產(chǎn)生非特異性影響[23]。Cochran’s"Q用于檢驗(yàn)IVs的異質(zhì)性，若Pgt;0.05且無(wú)異質(zhì)性證據(jù)，Plt;0.05存在顯著的異質(zhì)性[24]。MR-Egger用于檢驗(yàn)水平多效性，當(dāng)MR-Egger截距項(xiàng)差異很大時(shí)，說(shuō)明存在水平多效性[20]。

2""結(jié)果

2.1""IVs

本研究根據(jù)篩選標(biāo)準(zhǔn)獲得15、17、8、14、12、16、20、13個(gè)SNP的IVs，分別與Lachnospiraceae"FCS020group屬、Streptococcus屬、Allisonella屬、Gordonibacter屬、RuminococcaceaeUCG004屬、Lachnospiraceae"NK4A136group屬、Intestinimonas屬、Paraprevotella屬的腸道菌群因果關(guān)聯(lián)。F統(tǒng)計(jì)量顯示每個(gè)SNP的F值均gt;10，說(shuō)明每個(gè)IVs均與暴露強(qiáng)關(guān)聯(lián)，不存在弱工具變量偏倚。

2.2""MR分析結(jié)果

將腸道菌群“屬”水平作為暴露變量，腦卒中作為結(jié)果變量，進(jìn)行MR分析。結(jié)果顯示共納入8種“屬”水平的腸道菌群，其中Lachnospiraceae"FCS020group屬?LachnospiraceaeNK4A136group屬?RuminococcaceaeUCG004屬和Intestinimonas屬豐度的升高可降低腦卒中的患病風(fēng)險(xiǎn)，其優(yōu)勢(shì)比（odds"ratio，OR）[95%置信區(qū)間（confidence"interval，CI）]分別為0.914（0.845～0.988）、0.909（0.838～0.985）、0.919（0.849～0.995）、0.924（0.866～0.987）。Allisonella屬、Gordonibacter屬、Paraprevotella屬和Streptococcus屬豐度升高可增加腦卒中的患病風(fēng)險(xiǎn)，其OR（95%CI）分別為1.103（1.039～1.171）、1.056"（1.009～1.105）、1.078（1.013～1.147）、1.110（1.020～1.209），見(jiàn)圖2和表1。除Lachnospiraceae"NK4A136group屬、Allisonella屬、Gordonibacter屬和Streptococcus屬中MR-Egger法的β值與IVW法的β值方向不一致，其他5個(gè)屬水平的β值方向一致，另外3個(gè)方法的β值與IVW法的β值方向均一致，見(jiàn)圖3。

2.3""敏感度分析

采用留一法分析發(fā)現(xiàn)納入的各IVs的效應(yīng)值和總效應(yīng)值相近，去除任何一個(gè)SNP，剩余的SNP均在同側(cè)，不存在影響結(jié)果較大的SNP，見(jiàn)圖4。

2.4""異質(zhì)性和多效性檢驗(yàn)

通過(guò)IVW和MR-Egger方法進(jìn)行異質(zhì)性分析結(jié)果顯示LachnospiraceaeFCS020group屬、Streptococcus屬、Allisonella屬、Gordonibacter屬、Ruminococcaceae"UCG004屬、Lachnospiraceae"NK4A136group屬、Intestinimonas屬、Paraprevotella屬Pgt;0.05，表明結(jié)果無(wú)異質(zhì)性的影響。MR-Egger方法結(jié)果顯示Pgt;0.05，表明不存在水平多效性，且MR-PRESSO的全局分析的結(jié)果也顯示Pgt;0.05，見(jiàn)表2。漏斗圖結(jié)果顯示各SNP作為IVs時(shí)散點(diǎn)分布基本對(duì)稱，表明不存在潛在偏倚，見(jiàn)圖5。

3""討論

本研究通過(guò)MR分析結(jié)果顯示，Lachnospiraceae"FCS020group屬?LachnospiraceaeNK4A136group屬?RuminococcaceaeUCG004屬和Intestinimonas屬豐度升高是腦卒中的有益菌群，而Allisonella屬、Gordonibacter屬、Paraprevotella屬和Streptococcus屬豐度升高可能是腦卒中的有害因素。有研究指出缺血性腦卒中約占腦卒中的85%，而出血性腦卒中約占15%[25]。本研究最初設(shè)計(jì)是計(jì)劃對(duì)腦卒中患者進(jìn)行缺血性腦卒中和出血性腦卒中GWAS進(jìn)行分開(kāi)檢索，但檢索結(jié)果不理想，主要以腦卒中或缺血性腦卒中的數(shù)據(jù)為主，未檢索到理想的出血性腦卒中GWAS；最終選擇大樣本量的腦卒中數(shù)據(jù)作為結(jié)果因素進(jìn)行分析，其中LachnospiraceaeNK4A136group屬和Intestinimonas屬的結(jié)果與Meng等[26]在一項(xiàng)缺血性腦卒中的研究結(jié)果一致。

已有研究表明腦卒中可導(dǎo)致腸絨毛上皮損傷、通透性增加，破壞腸上皮屏障的完整性及腸道菌群失衡[27-28]。腸道環(huán)境的結(jié)構(gòu)和功能可影響神經(jīng)功能和腦卒中結(jié)局，通過(guò)針對(duì)腸道微生物群改善腸道微環(huán)境可能是治療腦卒中的新方向[2]。約70%的免疫細(xì)胞存在于胃腸道中，胃腸道維持腸道微生物群和免疫調(diào)節(jié)之間的平衡[29]。炎癥和免疫是腦卒中病理生理的重要組成部分，涉及腦卒中的各個(gè)階段，從作為發(fā)病的危險(xiǎn)因素到發(fā)病后的神經(jīng)毒性病理機(jī)制，再到組織神經(jīng)的重塑和功能的修復(fù)[30]。相比之下，腸道微生物群是腦卒中產(chǎn)生的系統(tǒng)性改變的目標(biāo)之一，對(duì)腦卒中的結(jié)果有重大影響[7]。然而，已確定的是腦卒中后腸道菌群物種多樣性的大量減少是腦卒中后微生物群失調(diào)的主要特征[31]。有研究指出糞便菌群移植可能是一個(gè)很好的調(diào)節(jié)方法，可能的機(jī)制：①糞便菌群移植通過(guò)減少腸道中促炎細(xì)菌和腸道微生物代謝物的產(chǎn)生及通過(guò)減輕大腦中的炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[32]；②改善腦卒中危險(xiǎn)因素（如高血壓、糖尿病和肥胖），降低腦卒中發(fā)病率[25]。多項(xiàng)研究表明腸道微生物群的變化與腦卒中的高危因素有關(guān)，如高血壓、糖尿病、血脂異常、動(dòng)脈粥樣硬化等[33-35]。

本研究具有一定的局限性。首先，本研究納入的腸道菌群與腦卒中GWAS數(shù)據(jù)均為歐洲人群，缺乏其他地區(qū)種族人群的數(shù)據(jù)，一定程度上可能影響其他人群的深層次分析結(jié)果；其次，MR分析只是一種針對(duì)兩種因素理論上的因果關(guān)系分析，具體作用機(jī)制還需進(jìn)一步的臨床與基礎(chǔ)研究進(jìn)行探討；最后，因?yàn)槿狈ο鄳?yīng)數(shù)據(jù)，本研究未能專門針對(duì)缺血性腦卒中和出血性腦卒中分開(kāi)進(jìn)行MR分析，因此針對(duì)兩種腦卒中亞型與腸道菌群的關(guān)系可能存在的差異性還需進(jìn)一步探討。

綜上，腸道菌群中的Lachnospiraceae"FCS020group屬、LachnospiraceaeNK4A136group屬?RuminococcaceaeUCG004屬和Intestinimonas屬水平與腦卒中呈負(fù)相關(guān)，是有益于預(yù)防腦卒中的因素，可降低發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)；而Allisonella屬、Gordonibacter屬、Paraprevotella屬和Streptococcus屬水平的作用因素相反，與腦卒中發(fā)生呈正相關(guān)；益生菌治療腦卒中可能是未來(lái)臨床或機(jī)制研究的趨勢(shì)。本研究?jī)H從因果關(guān)系方面進(jìn)行相關(guān)分析，具體作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–05–27）

（修回日期：2024–08–01）

《中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生》雜志誠(chéng)聘審稿專家的啟事

《中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生》雜志是由國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)主管、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院主辦的國(guó)家級(jí)醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)學(xué)術(shù)期刊，國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)行。為進(jìn)一步提升雜志質(zhì)量，本刊決定邀請(qǐng)相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜覔?dān)任本刊審稿人。真誠(chéng)地希望各位專家在百忙之中抽出時(shí)間登陸《中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生》網(wǎng)站：www.zgxdys.ac.cn，并通過(guò)主頁(yè)左側(cè)工具欄“作者投稿”板塊進(jìn)行注冊(cè)，然后選擇“申請(qǐng)審稿人”選項(xiàng)，并在銀行卡信息欄填寫您的銀行卡號(hào)（建行卡號(hào)最佳）、開(kāi)戶行名稱、行號(hào)、卡主姓名，以及身份證號(hào)。編輯部會(huì)在每年年底結(jié)算審稿費(fèi)，通過(guò)銀行轉(zhuǎn)賬到您的銀行卡中。

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