囊性纖維化慢性鼻竇炎的研究進(jìn)展

[摘要]"囊性纖維化（cystic"fibrosis，CF）慢性鼻竇炎（chronic"sinusitis，CRS）是一種獨(dú)特的難治性鼻竇炎。由于CF患者的鼻腔健康可能對(duì)肺部健康和生活質(zhì)量產(chǎn)生廣泛影響，因此全面了解CF-CRS至關(guān)重要。然而臨床上更注重CF患者的下呼吸道和營(yíng)養(yǎng)狀況，CF-CRS較少受到關(guān)注。本文就近年來CF-CRS的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以提高臨床醫(yī)生對(duì)CF-CRS的認(rèn)識(shí)，為CF-CRS患者的診治提供參考。

[關(guān)鍵詞]"囊性纖維化；慢性鼻竇炎；鼻息肉；呼出氣一氧化氮；診斷；治療

[中圖分類號(hào)]"R765.4""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.24.032

囊性纖維化（cystic"fibrosis，CF）慢性鼻竇炎（chronic"sinusitis，CRS）與其他類型鼻竇炎的遺傳學(xué)特征、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)表現(xiàn)、診斷和治療均有所不同，是一種獨(dú)特的難治性鼻竇炎。CRS在CF患者中非常普遍，據(jù)報(bào)道幾乎全部歐美患者均患有CRS，中國(guó)患者的CRS患病率較低，為47.8%[1]。鼻腔及鼻竇疾病可增加CF肺病發(fā)病率，一定程度上影響CF患者的生活質(zhì)量，因此全面了解并積極治療CF-CRS至關(guān)重要。

1""CF-CRS的遺傳學(xué)特征

CF是由囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)因子（cystic"fibrosis"transmembrane"conductance"regulator，CFTR）基因變異引起的常染色體隱性遺傳疾病。CF可導(dǎo)致多系統(tǒng)病變，主要表現(xiàn)為肺部癥狀，同時(shí)也可出現(xiàn)鼻竇炎、胰腺外分泌功能不全、胰島素依賴性糖尿病和性腺發(fā)育延遲等癥狀[2]。CF在高加索人種中比較常見，在中國(guó)較為罕見并于2018年被列入首批罕見病名錄[3]?；仡櫺匝芯款A(yù)測(cè)，中國(guó)的CF患病率為1/6.4萬～1/12.8萬[4-5]。雖然針對(duì)中國(guó)人群的CF流行病學(xué)調(diào)查尚未全面展開，但近年來中國(guó)CF患者的報(bào)道數(shù)量顯著增加，表明CF正在逐步被認(rèn)識(shí)。

CFTR基因是存在上皮細(xì)胞表面的氯離子通道蛋白，編碼含有1480個(gè)氨基酸殘基的蛋白質(zhì)。CFTR基因突變分為6類：Ⅰ類變異為CFTR蛋白合成缺陷；Ⅱ類變異為蛋白加工和轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷；Ⅲ類變異為CFTR通道蛋白門控異常；Ⅳ類變異為離子通道減少；Ⅴ類變異為蛋白合成減少；Ⅵ類變異為CFTR蛋白構(gòu)象穩(wěn)定性降低[6]。Ⅰ～Ⅲ類突變是CF患者常見的類型，臨床癥狀更為嚴(yán)重，而Ⅳ～Ⅵ類變異由于蛋白功能不完全喪失，所以患者的癥狀較輕。與高加索人不同，CF在中國(guó)人群的遺傳譜是獨(dú)特的。研究報(bào)道c.2909Ggt;A（p.Gly970Asp）、c.1766+"5Ggt;T及c.1657Cgt;T（p.Arg553X）是中國(guó)患者最常見的變異，而高加索人最常見的c.1521_1523delCTT（p.F508del）在中國(guó)患者中很少發(fā)現(xiàn)[7]。因此建議對(duì)臨床懷疑CF的患者均進(jìn)行CFTR全外顯子測(cè)序，以便發(fā)現(xiàn)少見或尚未發(fā)現(xiàn)的基因突變，擴(kuò)充CF基因譜。

CF患者的CFTR雙等位基因上存在2個(gè)致病變異。雖然其中一個(gè)等位基因正常不會(huì)引起CF，但會(huì)導(dǎo)致CF相關(guān)疾病，如難治性鼻竇炎、先天性輸精管缺失、復(fù)發(fā)性胰腺炎及變應(yīng)性支氣管肺曲霉病等[8-9]。在一些CFTR突變的患者中，鼻竇病變是唯一的癥狀。一項(xiàng)Meta分析顯示其他類型鼻竇炎受試者中CFTR基因突變率為5.65%，所以臨床醫(yī)生很有可能忽略難治性鼻竇炎其實(shí)是由CFTR基因變異引起的[10]。Calton等[11]研究發(fā)現(xiàn)，與無突變的人群相比，患有CRS的CFTR基因突變攜帶者額竇和上頜竇容積都明顯較小，這種鼻竇發(fā)育不良可能是導(dǎo)致CRS的原因。因此，在CRS人群中估計(jì)CFTR突變率是一項(xiàng)重要的工作，可幫助鼻科醫(yī)生診斷和治療難治性鼻竇炎。

2""CF-CRS的發(fā)病機(jī)制

CFTR蛋白存在于人體多個(gè)系統(tǒng)的上皮細(xì)胞中，通過轉(zhuǎn)運(yùn)Cl–和HCO3–、調(diào)節(jié)EnaC（一種Na+通道）來影響機(jī)體電解質(zhì)和體液的吸收及分泌[12]。在呼吸道上皮表面有一層氣道表面液體（airway"surface"liquid，ASL）覆蓋，其體積和黏度主要由CFTR調(diào)節(jié)[13]。正常情況下，機(jī)體通過CFTR通道分泌Cl-，ENaC吸收Na+來維持ASL的正常狀態(tài)。然而，當(dāng)CFTR功能障礙時(shí)，ASL的正常狀態(tài)被破壞，導(dǎo)致纖毛塌陷、氣道黏液濃度增加，從而影響?zhàn)ひ豪w毛清除系統(tǒng)（mucociliary"clearance，MCC）"[14]。對(duì)大多數(shù)CF患者來說，鼻腔和鼻竇的MCC功能受損使竇口堵塞、分泌物聚集，引發(fā)彌漫性CRS，從而上皮損傷和黏膜腫脹誘發(fā)形成鼻息肉（nasal"polyp，NP）[15]。Nguyen等[16]研究發(fā)現(xiàn)CFTR在NP組織中表達(dá)明顯下調(diào)，這意味鼻黏膜Cl–跨膜運(yùn)輸持續(xù)減少，加重黏膜水腫，促進(jìn)NP的進(jìn)一步形成。此外，MCC受損引起的炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致中性粒細(xì)胞變性釋放大量DNA，使CF患者氣道分泌物變得黏稠，繼續(xù)破壞MCC。這種惡性循環(huán)導(dǎo)致鼻竇解剖結(jié)構(gòu)改變、氣道上皮重塑，進(jìn)而影響患者上下氣道的健康狀態(tài)。

CF-CRS的鼻腔黏膜與Th1型炎癥一致，表現(xiàn)出更高的中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及干擾素（interferon，IFN）-γ和白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-8水平?；加蠳P的其他類型鼻竇炎與Th2型炎癥一致，其特征是嗜酸性粒細(xì)胞、IL-4、IL-5和IL-10水平升高。

3""CF-CRS的臨床表現(xiàn)及影像學(xué)檢查

CF-CRS臨床癥狀為鼻塞、流膿涕、頭痛、由鼻后滴漏引起的咳嗽、嗅覺減退及睡眠呼吸障礙等[17]。盡管只有約20%的CF患者主訴中包含鼻竇炎癥狀，但有研究顯示至少2/3的患者患有NP，甚至幾乎全部患者都有放射學(xué)或內(nèi)鏡證據(jù)提示鼻腔及鼻竇炎癥[18]。無NP的患者主要表現(xiàn)為頭痛，而伴有NP的患者主要癥狀是鼻腔阻塞。CF-CRS患兒可能因鼻塞、阻塞性睡眠呼吸暫停及生長(zhǎng)發(fā)育問題而嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。

在鼻竇CT檢查中，CF-CRS患者常見的表現(xiàn)包括鼻竇渾濁、鼻竇發(fā)育不良、骨炎、骨質(zhì)增生性變化或骨質(zhì)吸收、鼻腔鼻竇解剖異常及黏液囊腫等。但其他類型鼻竇炎中常見的鼻竇氣化異常，如眶下Haller氣房和泡狀鼻甲，在CF患者中卻很少見。CF患者的鼻內(nèi)鏡檢查結(jié)果通常也異常，表現(xiàn)為鼻腔膿性分泌物、NP和鼻腔外側(cè)壁內(nèi)側(cè)隆起，鼻腔膿性分泌物往往局限于中鼻道。在鼻竇MRI檢查中可觀察到鼻竇黏膜增厚、息肉、膿液或潴留液、半月裂等結(jié)構(gòu)變形等。研究發(fā)現(xiàn)CF-CRS患者的鼻竇CT掃描Lund-Mackay評(píng)分與鼻腔鼻竇結(jié)局測(cè)試-20量表無明顯相關(guān)性[19]。這表明黏膜炎癥的客觀檢查與癥狀嚴(yán)重程度無關(guān)，所以臨床治療方法的選擇應(yīng)更加關(guān)注患者主觀癥狀的嚴(yán)重程度而非客觀檢查的嚴(yán)重程度。

4""CF-CRS的診斷

目前臨床尚無CF-CRS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，多數(shù)患者是在確診CF后通過輔助檢查再確診為CF-CRS（CF的診斷標(biāo)準(zhǔn)為特征性臨床表現(xiàn)或家族史、汗液Cl–濃度異常、CFTR雙等位基因存在2個(gè)CF致病變異等[2]）。CF-CRS的診斷并不能依靠其他類型鼻竇炎的標(biāo)準(zhǔn)來診斷，應(yīng)用歐洲鼻竇炎和鼻息肉意見書（European"position"paper"on"rhinosinusitis"and"nasal"polyps，EPOS）2012的標(biāo)準(zhǔn)[20]時(shí)，只有62.5%的CF-CRS患者符合其診斷標(biāo)準(zhǔn)，所以CF-CRS應(yīng)結(jié)合癥狀和客觀結(jié)果進(jìn)行診斷[21]。另外，EPOS"2020特別提出CRS患兒需要檢測(cè)CFTR基因突變以排除CF-CRS[22]。

研究發(fā)現(xiàn)CF患者的口呼出氣一氧化氮（exhaled"nitric"oxide，eNO）和鼻呼出氣一氧化氮（Nasal"nitric"oxide，nNO）明顯低于正常人[23]。eNO在下呼吸道產(chǎn)生，是嗜酸性粒細(xì)胞的重要生物標(biāo)志物；nNO主要在鼻竇黏膜內(nèi)產(chǎn)生，反映上呼吸道炎癥狀態(tài)。目前，nNO已被歐洲呼吸協(xié)會(huì)和美國(guó)胸科協(xié)會(huì)推薦用于原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙（primary"ciliary"dyskinesia，PCD）的診斷[24]。PCD相關(guān)的CRS與CF-CRS表現(xiàn)一致，均為難治性鼻竇炎。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)大多數(shù)CF患者的nNO值高于PCD患者，表明nNO檢測(cè)對(duì)CF和PCD具有一定的鑒別作用，不過仍需行汗液Cl-檢測(cè)、基因檢測(cè)加以輔助鑒別[25]。eNO和nNO檢測(cè)的應(yīng)用前景很大，未來可能成為篩查和評(píng)估CF-CRS的一種無創(chuàng)、便捷檢查手段。

5""CF-CRS的治療

CF患者的鼻竇可能是細(xì)菌儲(chǔ)存庫，常檢測(cè)出與肺部相同的細(xì)菌菌落[26]。積極治療CRS可對(duì)CF肺病病情的惡化有所控制，臨床上CF-CRS的常用治療方式包括藥物及手術(shù)治療。值得注意的是，雖然幾乎所有CF患者均表現(xiàn)出一些鼻腔炎癥的表現(xiàn)，但并非所有患者都需要干預(yù)。一些患者需要治療的主要是鼻腔癥狀，而另一些患者則需要在肺移植后接受手術(shù)以根除細(xì)菌定植。CF-CRS的綜合管理對(duì)于控制鼻腔癥狀、優(yōu)化呼吸健康和提高生活質(zhì)量至關(guān)重要。

5.1""生理鹽水沖洗

CF-CRS患者可長(zhǎng)期使用鼻腔生理鹽水沖洗治療，特別是在鼻竇手術(shù)之后。生理鹽水分為等滲鹽水和高滲鹽水兩種。等滲鹽水可清除鼻腔中的痂皮和滲出液，增強(qiáng)纖毛運(yùn)動(dòng)；高滲鹽水可產(chǎn)生滲透梯度，將水吸入黏液中，從而起到減充血?jiǎng)┑淖饔?。但目前?duì)高滲鹽水的療效仍存在爭(zhēng)議，如研究發(fā)現(xiàn)高滲鹽水（6.0%）療效與等滲鹽水相比并無明顯差異[27-28]。考慮高滲鹽水刺激鼻腔黏膜，可能影響患者的依從性，故更加建議用等滲鹽水沖洗鼻腔。

5.2""糖皮質(zhì)激素

局部和（或）全身糖皮質(zhì)激素是治療其他類型鼻竇炎的首選治療藥物。然而不同于其他類型鼻竇炎，CF-CRS表現(xiàn)出中性粒細(xì)胞為主的炎癥反應(yīng)，而中性粒細(xì)胞對(duì)糖皮質(zhì)激素的反應(yīng)通常不如嗜酸性粒細(xì)胞；因此，糖皮質(zhì)激素用于治療CF-CRS的療效通常不如其他類型鼻竇炎。目前研究已證實(shí)局部鼻內(nèi)糖皮質(zhì)激素可減小CF患者的NP、改善鼻內(nèi)鏡結(jié)果和改善鼻腔癥狀[29]。研究顯示全身糖皮質(zhì)激素治療可能會(huì)導(dǎo)致CF肺惡化[30]?？紤]到使用全身糖皮質(zhì)激素治療不良反應(yīng)較大，特別是對(duì)胰腺功能受損且存在糖尿病的CF患者，在治療CF-CRS時(shí)更推薦使用局部鼻用糖皮質(zhì)激素。

5.3""抗菌藥物

CF患者上下氣道感染常見的細(xì)菌為銅綠假單胞菌和金黃色葡萄球菌，因此抗菌藥物也常被用于治療CF-CRS?？诜咕幬锾貏e是大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（阿奇霉素、克拉霉素和紅霉素），已被用于CRS的治療管理，其可刺激中性粒細(xì)胞趨化性、減少黏液產(chǎn)生和抑制細(xì)胞因子釋放，預(yù)防肺部衰退和減少氣道炎癥[31]；但需進(jìn)一步準(zhǔn)確評(píng)估大環(huán)內(nèi)酯類藥物在CF上呼吸道的抗炎特性，并且警惕耳毒性及肝損害等不良反應(yīng)。局部抗生素（妥布霉素、黏菌素和氨曲南）是傳統(tǒng)口服療法的有利替代品，因其可降低全身不良反應(yīng)的發(fā)生率，并在鼻竇內(nèi)達(dá)到更高的濃度。已有研究確定局部使用抗生素對(duì)CF-CRS患者有效[32]；但該類研究經(jīng)常將局部抗生素與其他治療相結(jié)合，很難分離其影響；并且目前可應(yīng)用于臨床的局部抗生素種類較少，因此未來還需要更深入的研究。

5.4""CFTR調(diào)節(jié)劑

CFTR調(diào)節(jié)劑作用于分子水平，通過糾正CFTR蛋白錯(cuò)誤、改善離子通道的門控功能等發(fā)揮作用。目前臨床應(yīng)用的CFTR調(diào)節(jié)劑包括依伐卡托、蘆馬卡托-依伐卡托（VX-809與VX-770復(fù)方制劑）、替扎卡托-依法卡托（VX661與VX-770"復(fù)方制劑）和依來卡托-替扎卡托-依伐卡托復(fù)方三聯(lián)制劑（VX-445，VX-661和VX770復(fù)方制劑，ETI）。依伐卡托是CF治療史上第1個(gè)CFTR調(diào)節(jié)劑，通過增加細(xì)胞表面激活的CFTR通道保持開放的時(shí)間從而起“增效劑”的作用，對(duì)G551D"CFTR突變的患者效果明顯，已被證實(shí)可有效改善CF-CRS患者的鼻腔癥狀、鼻竇影像學(xué)檢查和鼻內(nèi)鏡檢查結(jié)果[33-35]。目前對(duì)蘆馬卡托-依伐卡托及替扎卡托-依伐卡托的研究較少。ETI對(duì)CRS癥狀影響的研究結(jié)果與依伐卡托相似，對(duì)鼻腔癥狀和影像學(xué)同樣有益[36-38]；并且可提升nNO值至正常值范圍[39]?；蛑委熢趪?guó)外研究較多，然而中國(guó)人CFTR基因與歐美人有所不同，這意味著針對(duì)中國(guó)人群的基因治療可能需要定制化和個(gè)性化。另外，CFTR基因療法仍處于臨床前試驗(yàn)階段，我們對(duì)其在實(shí)際應(yīng)用中的安全性和有效性還無足夠的了解，需要后續(xù)進(jìn)行更多的研究和試驗(yàn)以確保該療法在未來能夠安全、有效地應(yīng)用于患者。

5.5""內(nèi)鏡鼻竇手術(shù)

20%～60%的CF患者在進(jìn)行適當(dāng)?shù)乃幬镏委熀蟊乔话Y狀仍無法獲得有效緩解，需要進(jìn)一步手術(shù)治療來改善鼻腔癥狀和提高患者的生活質(zhì)量[40]。進(jìn)行內(nèi)鏡鼻竇手術(shù)（endoscopic"sinus"surgery，ESS）的主要目的是通過清除病變組織（包括增生骨質(zhì)）和擴(kuò)大鼻竇竇口為藥物的輸送和術(shù)后清理創(chuàng)造空間，以改善鼻腔癥狀并減少肺部細(xì)菌定植[41]。

目前ESS的適應(yīng)證及具體手術(shù)方式缺乏共識(shí)。由于上頜竇的竇口較高導(dǎo)致引流逆重力，多數(shù)患者以上頜竇感染最為常見且嚴(yán)重，所以目前對(duì)上頜竇的手術(shù)方式研究最多，常用的兩種術(shù)式是內(nèi)鏡下上頜竇造口術(shù)和改良內(nèi)鏡下上頜骨內(nèi)側(cè)切除術(shù)。目前對(duì)篩竇、額竇、蝶竇的研究較少，若患者蝶竇病變嚴(yán)重，可考慮采用經(jīng)鼻中隔后端蝶竇開放術(shù)、移除蝶竇內(nèi)中隔等方法，以實(shí)現(xiàn)最大程度的蝶竇開放；對(duì)于額竇引流通道狹窄的情況，可考慮采用改良的內(nèi)鏡Lothrop（Draf"Ⅲ）手術(shù)[42]。對(duì)CF-CRS患者而言，徹底的ESS尤其重要，因?yàn)闈B出的分泌物很有可能被殘留在未被去除的骨質(zhì)中，造成進(jìn)一步的復(fù)發(fā)感染。

6""小結(jié)與展望

隨著醫(yī)學(xué)科技技術(shù)的不斷進(jìn)步及精準(zhǔn)醫(yī)療理念的推廣，CF-CRS的診治也有了顯著的發(fā)展。由于CF在中國(guó)的發(fā)病率相對(duì)較低，臨床醫(yī)生對(duì)CF的診治經(jīng)驗(yàn)相對(duì)有限，導(dǎo)致很多難治性鼻竇炎無法及時(shí)被確診為CF-CRS并得到有效的治療。目前推薦CFTR基因檢測(cè)、影像學(xué)檢查及汗液Cl-測(cè)定共同對(duì)CF-CRS進(jìn)行確診，同時(shí)eNO在篩查、診斷及評(píng)估病情變化上也表現(xiàn)出廣闊的前景。此外，CF-CRS的治療方式推薦等滲生理鹽水作為保守治療措施，可同時(shí)使用鼻用糖皮質(zhì)激素及抗生素等輔助治療。針對(duì)G551D"CFTR突變的患者首選治療為CFTR調(diào)節(jié)劑，而手術(shù)治療更適用于藥物治療無效的患者。CF-CRS治療經(jīng)驗(yàn)多來自國(guó)外資料，這些治療方法是否完全適用于中國(guó)患者，還需更多的臨床實(shí)踐和研究來驗(yàn)證。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–05–09）

（修回日期：2024–08–05）

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