糖尿病患者發(fā)生帶狀皰疹的相關(guān)研究進(jìn)展

[摘要]"帶狀皰疹（herpes"zoster，HZ）是患者特定免疫受損時，潛伏的水痘-帶狀皰疹病毒重新激活引起的一種感染性疾病。糖尿?。╠iabetes"mellitus，DM）患者容易受到各種感染，且感染通常較重。近年來，越來越多的證據(jù)表明DM是HZ的重要危險因素，而DM患者發(fā)生HZ的風(fēng)險是否受其他因素的影響無統(tǒng)一結(jié)論。本文探討DM患者發(fā)生HZ的其他危險因素，包括年齡、性別、DM類型、血糖控制、并發(fā)癥等，并闡述DM患者發(fā)生HZ的可能機(jī)制，為DM患者接種HZ疫苗的政策更新提供更多證據(jù)。

[關(guān)鍵詞]"糖尿?。粠畎捳?；機(jī)制；疫苗；胰島素降解酶

[中圖分類號]"R587.1""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.24.031

帶狀皰疹（herpes"zoster，HZ）是一個全球性的健康問題，隨著世界人口老齡化進(jìn)展，預(yù)計其患病率將逐漸增加[1]。機(jī)體感染水痘-帶狀皰疹病毒（varicella-"zoster"virus，VZV）后可產(chǎn)生特異性抗體和T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫，隨年齡增長或VZV細(xì)胞介導(dǎo)免疫（VZV"cell-mediated"immunity，VZV-CMI）下降，潛伏性感染可被重新激活引起HZ；臨床表現(xiàn)為疼痛的單側(cè)囊性皮疹，多累及胸背部，老年人、有基礎(chǔ)疾病、免疫力低下的人群常見。全球普通人群HZ的發(fā)病率為3～5/1000人年，HZ死亡率為（0.017～0.465）/10萬人年[2]。HZ疫苗接種可有效預(yù)防HZ和皰疹后神經(jīng)痛、減輕HZ癥狀，中國目前推薦≥50歲的人群接種HZ疫苗[3]。糖尿?。╠iabetes"mellitus，DM）患者的VZV-CMI水平低于健康人群，易受到感染。研究表明DM是HZ的重要危險因素，流行病學(xué)調(diào)查顯示DM患者的HZ發(fā)病率為0.722%，較無DM人群HZ的發(fā)病率高[4]。目前針對DM患者發(fā)生HZ的其他風(fēng)險研究較少，年齡、性別、免疫力、DM類型、血糖控制、并發(fā)癥等因素是否會影響感染HZ的風(fēng)險目前尚無結(jié)論。本文就DM患者發(fā)生HZ的其他危險因素及可能機(jī)制作一綜述，為DM患者接種HZ疫苗的政策更新提供更多證據(jù)。

1""糖尿病患者發(fā)生HZ的危險因素

1.1""年齡

年齡是HZ公認(rèn)的危險因素。老年人患HZ的風(fēng)險增加可能因原發(fā)性感染后特異性免疫力隨著時間的推移而減弱，也可能隨著年齡的增長而出現(xiàn)的細(xì)胞介導(dǎo)的免疫力普遍衰退[5]。以往研究多基于一般人群，缺少對DM人群的針對性研究。Huang等[6]以DM患者為研究對象，對近年各地區(qū)HZ與DM相關(guān)的大型研究進(jìn)行Meta分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)DM患者患HZ的風(fēng)險增加，與年齡無關(guān)；18～65歲糖尿病患者的HZ發(fā)病率與65歲及以上非糖尿病患者相似。

1.2""性別

國內(nèi)外大部分研究認(rèn)為女性HZ發(fā)病率更高，而有些研究認(rèn)為HZ的發(fā)病率無顯著性別差異，這可能受種族、地區(qū)或研究對象選擇等影響[7-8]。為避免以上影響，有部分針對亞洲、歐洲同一地區(qū)同一種族人群HZ發(fā)病率的研究，結(jié)果支持女性發(fā)病率更高這一結(jié)論[6，9]。HZ發(fā)病率的性別差異可能與免疫或激素機(jī)制有關(guān)[10]。雌激素、孕激素在免疫應(yīng)答中承擔(dān)重要作用，其中雌激素不僅參與細(xì)胞的生長、分化，還參與免疫應(yīng)答、炎癥反應(yīng)等，而孕激素對某些細(xì)胞因子及分泌抗體有調(diào)節(jié)作用[11]。

1.3""DM類型

關(guān)于DM類型是否是DM患者發(fā)生HZ的危險因素的結(jié)論是矛盾的，可能與疾病發(fā)病機(jī)制相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿?。╠iabetes"mellitus"type"2，T2DM）與HZ的風(fēng)險增加相關(guān)，而1型糖尿?。╠iabetes"mellitus"type"1，T1DM）與HZ風(fēng)險增加無關(guān)[12]。為明確T1DM與HZ的相關(guān)性，Chen等[13]以T1DM患者為研究對象進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)T1DM組患者的HZ風(fēng)險比非T1DM組患者高2.38倍；也有研究認(rèn)為T1DM與T2DM患者患HZ的風(fēng)險均增加，且兩者風(fēng)險差異較小[7]。大多數(shù)研究將DM作為一個整體對HZ的發(fā)生風(fēng)險進(jìn)行討論分析，僅有少數(shù)研究對T1DM、T2DM進(jìn)行分型分析，但缺乏大數(shù)據(jù)支撐，且T1DM與T2DM發(fā)病機(jī)制、臨床治療方案不同，易受各種因素的影響；所以需更加嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯吭O(shè)計來論證DM類型是否是DM患者發(fā)生HZ的危險因素[7，12-13]。

1.4""血糖控制情況

高血糖為病毒創(chuàng)造生長、繁殖的有利環(huán)境，可破壞宿主免疫系統(tǒng)的完整性[14]。研究發(fā)現(xiàn)高水平糖化血紅蛋白（≥10.5%）的DM患者感染HZ風(fēng)險增加5.50%[15]。DM病程越長或血糖控制越差，VZV-CMI受損越嚴(yán)重[16]。血糖較早得到最佳控制的DM患者可能具有較低的HZ感染風(fēng)險[17]。一項隊列研究發(fā)現(xiàn)糖化血紅蛋白最低組人群患HZ的風(fēng)險反而較高，這可能受降糖藥物選擇的影響[18]。總之，由于數(shù)據(jù)不足，無法確定DM患者血糖控制情況與HZ風(fēng)險之間的關(guān)聯(lián)。

1.5""并發(fā)癥

DM并發(fā)癥多發(fā)生在長期血糖控制不佳的患者中，而這些患者正是HZ發(fā)生風(fēng)險較高的群體[16]。研究表明心血管疾病（cardiovascular"disease，CVD）和慢性腎臟病（chronic"kidney"disease，CKD）均是DM患者常見的血管并發(fā)癥，CVD和CKD是HZ的獨立風(fēng)險因素[19-20]。另有研究發(fā)現(xiàn)伴有CVD的DM患者患HZ的風(fēng)險比不伴有CVD的DM患者更高[6]。研究亞組分析顯示，相較于無并發(fā)CKD的DM患者，患有CKD的DM患者更容易發(fā)生HZ[4，21]。DM并發(fā)癥常發(fā)生于血糖控制不佳的患者中，該類患者更易發(fā)生HZ，因此認(rèn)為≤50歲但伴有并發(fā)癥的DM患者應(yīng)納入HZ疫苗接種范圍。

2""糖尿病患者發(fā)生HZ的機(jī)制

2.1""先天免疫系統(tǒng)缺陷

DM患者非特異性宿主防御受損機(jī)制已被詳盡研究，特別是固有免疫系統(tǒng)和多形核白細(xì)胞（polymorphonuclear"leukocyte，PMN）。DM患者與非DM患者相比，其PMN具有較低的噬菌體能力，且吞噬作用、黏附性和趨化性均可受損[22]。當(dāng)發(fā)生感染或損傷時，PMN定位并清除入侵的微生物，后自發(fā)性細(xì)胞凋亡；PMN的有效清除是炎癥消退和體內(nèi)平衡恢復(fù)的基礎(chǔ)，而自發(fā)性PMN細(xì)胞凋亡在DM患者中延遲[23]。高糖狀態(tài)或在晚期糖基化終末產(chǎn)物存在的情況下，靜息的PMN可被激活，導(dǎo)致氧化爆發(fā)的自發(fā)激活；而長時間的激活狀態(tài)導(dǎo)致PMN的趨化性、吞噬作用、細(xì)胞內(nèi)殺傷作用、氧爆作用降低，即當(dāng)機(jī)體受到感染性病原體刺激時，PMN的反應(yīng)變?nèi)?，不能有效殺死微生物病原體[24]。

2.2""適應(yīng)性免疫缺陷

細(xì)胞介導(dǎo)免疫（cell-mediated"immune"response，CMI）對防治VZV相關(guān)疾病至關(guān)重要。有研究比較DM患者與健康者的VZV特異性免疫反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)DM患者的VZV-CMI明顯低于健康者[25]。關(guān)于體液免疫，糖基化可能會損害抗體的生物學(xué)功能，DM患者的免疫球蛋白G（immunoglobulin"G，IgG）糖基化與糖化血紅蛋白呈正比，糖化越高、糖基化越多抗體損害越嚴(yán)重。

2.3""胰島素降解酶高表達(dá)

胰島素降解酶（insulin-degrading"enzyme，IDE）是一種中性Zn2+金屬內(nèi)肽酶，在各類型細(xì)胞中對胰島素的降解發(fā)揮至關(guān)重要的作用。IDE在人體組織中廣泛分布，大部分在細(xì)胞質(zhì)中表達(dá)，小部分在細(xì)胞膜中表達(dá)。VZV是皰疹病毒家族的成員之一，VZV進(jìn)入人體依賴VZV病毒糖蛋白E（glycoprotein"E，gE）。研究表明IDE是一種介導(dǎo)VZV感染和細(xì)胞間傳播的細(xì)胞受體，是VZV病毒gE的特異性細(xì)胞受體[26]；VZV通過gE與人體細(xì)胞膜上的IDE受體特異性結(jié)合，引發(fā)構(gòu)象變化，增強(qiáng)感染性和融合性，完成病毒進(jìn)入細(xì)胞及在細(xì)胞間傳播的過程。研究發(fā)現(xiàn)T2DM患者IDE的表達(dá)較正常人多（此時的IDE表達(dá)增多往往是代償性的），表現(xiàn)為胰島素降解過多，導(dǎo)致人體內(nèi)胰島素相對不足、胰島素效應(yīng)減弱；進(jìn)而促使胰島素代償性增多，易產(chǎn)生胰島素抵抗和高胰島素血癥[26-27]。過多的IDE表達(dá)可加重胰島素抵抗，胰島素抵抗又是高胰島素血癥的主要原因，進(jìn)而產(chǎn)生更多IDE并形成惡性循環(huán)。

2.4""高糖環(huán)境

隨著血糖水平升高，人體內(nèi)多元醇通路激活非酶促糖基化反應(yīng)，使皮膚含糖量增加，為VZV感染創(chuàng)造條件。

2.5""糖尿病類型

T1DM患者胰島B細(xì)胞被免疫系統(tǒng)破壞，導(dǎo)致胰島素分泌絕對不足，從而導(dǎo)致血糖升高；這一過程由主要組織相容性復(fù)合體（major"histocompatibility"complex，MHC）的活動性決定。對亞洲人來說，人體的MHC基因座（HLA區(qū)）是主要的易感區(qū)間，某些HLA抗原被報道與有癥狀性皰疹疾病呈正相關(guān)[13]。T2DM主要是胰島B細(xì)胞功能缺陷或出現(xiàn)胰島素抵抗導(dǎo)致高血糖，胰島素抵抗與VZV病毒的特異性細(xì)胞受體IDE相關(guān)。

3""HZ的治療與預(yù)防

3.1""HZ的常規(guī)治療

HZ前期及出疹期的西醫(yī)治療以抗病毒治療為主，帶狀皰疹后神經(jīng)痛（postherpetic"neuralgia，PHN）期的藥物治療有鈣離子通道調(diào)節(jié)劑、三環(huán)類抗抑郁藥、利多卡因貼劑、阿片類藥物等，神經(jīng)組織、脈沖射頻等技術(shù)也被證明有效[28]。西藥治療早期有效，但不良反應(yīng)較大。HZ前期的中醫(yī)治療以肝經(jīng)郁熱為主，此期是治療的最佳時期；出疹期可加用火針、鋪棉灸、艾灸、叩刺拔罐等方式引熱外發(fā)；PHN期治療上可內(nèi)服外治相結(jié)合，此期中醫(yī)治療效果優(yōu)于西醫(yī)，但整體效果不佳。早發(fā)現(xiàn)、早治療可更好地降低PHN的發(fā)生率。

3.2""HZ疫苗

目前HZ疫苗包含減毒活疫苗和重組疫苗[29]。減毒活疫苗是由與水痘疫苗相同的減毒活VZV病毒株（Oka"Merck株）配制而成，其療效是通過一項為期5年以上的雙盲、安慰劑對照試驗確定。該試驗共38"500名納入者，年輕納入者的療效較高（60～69歲群體的療效為64%），老年群體的療效較低（70～79歲群體的療效為41%，≥80歲群體的療效lt;20%）[30]。需要注意的是，具有導(dǎo)致免疫抑制的醫(yī)學(xué)或醫(yī)源性因素的人群禁用減毒活疫苗。重組疫苗是迄今為止最有效的HZ疫苗，其療效是在兩項相同的安慰劑對照試驗中確定的；研究組的HZ預(yù)防成功率為97%，70～79歲和≥80歲人群的預(yù)防成功率為91%[31-32]。目前重組疫苗欣安立適（Shingrix）已于2020年6月在中國批準(zhǔn)上市[33]。HZ疫苗通過增強(qiáng)免疫應(yīng)答達(dá)到有效預(yù)防HZ和減輕HZ癥狀的效果[21，34]。針對接種疫苗人群的評估表明，接種疫苗可使HZ的發(fā)病率降低48%，尤其對老年人（≥65歲）有效[35]。HZ疫苗已在不同國家獲得許可，在美國和澳大利亞≥60歲人群建議接種HZ疫苗；在英國HZ疫苗主要面向70歲以上的患者。中國《預(yù)防接種知情告知專家共識》[36]指出，除≥50歲的一般人群外，具有HZ病史的個體、免疫功能低下的人群也可通過接種HZ疫苗預(yù)防HZ。

4""小結(jié)

DM患者發(fā)生HZ的風(fēng)險較大，且易發(fā)展為PHN，這與DM患者的年齡、性別、DM類型、血糖控制情況、是否有DM并發(fā)癥息息相關(guān)。DM患者的先天免疫系統(tǒng)缺陷、適應(yīng)性免疫缺陷及高糖環(huán)境為病毒入侵提供有利條件。另外IDE作為VZV病毒gE的特異性細(xì)胞受體，IDE的高表達(dá)為VZV感染提供了媒介，增加HZ發(fā)生風(fēng)險。HZ嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，早發(fā)現(xiàn)、早治療是改善癥狀及預(yù)后的較好方法。HZ疫苗作為研究熱點，對于非HZ患者接種疫苗可有效預(yù)防HZ；對于HZ患者則可有效減輕HZ癥狀、預(yù)防PHN的發(fā)生。目前，中國HZ疫苗政策建議≥50歲人群接種，而研究發(fā)現(xiàn)lt;50歲的DM患者與同年齡的非DM患者相比，發(fā)生HZ的風(fēng)險更高，約1.5倍[37]。DM患者年齡跨度大，建議考慮lt;50歲的DM患者也接種疫苗，特別是合并CVD的患者。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–12–06）

（修回日期：2024–08–07）