炎性腸疾病患者微量營養(yǎng)素缺乏的研究進(jìn)展

[摘要]"微量營養(yǎng)素缺乏在炎性腸疾?。╥nflammatory"bowel"diseases，IBD）患者中很常見，主要包括維生素D、維生素B12、葉酸、鐵、鋅及鎂。研究表明，微量營養(yǎng)素在維持腸道穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮重要作用，其缺乏可能通過破壞黏膜屏障、影響免疫調(diào)節(jié)等機(jī)制增加IBD患者疾病活動和不良預(yù)后風(fēng)險。反之，IBD患者因吸收障礙、藥物干擾等因素導(dǎo)致體內(nèi)微量營養(yǎng)素水平下降，形成惡性循環(huán)。然而，在實(shí)際臨床工作中，醫(yī)生常忽視監(jiān)測IBD患者微量營養(yǎng)素水平及早期干預(yù)的重要性。因此，本文對微量營養(yǎng)素與IBD關(guān)系及微量營養(yǎng)素缺乏補(bǔ)充治療的進(jìn)展作一綜述，以期為臨床預(yù)防和診治微量營養(yǎng)素缺乏提供參考。

[關(guān)鍵詞]"炎性腸疾??；微量營養(yǎng)素；維生素；礦物質(zhì)；缺乏

[中圖分類號]"R574""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.24.028

炎性腸疾?。╥nflammatory"bowel"diseases，IBD）是一種慢性復(fù)發(fā)性疾病，主要包括潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative"colitis，UC）及克羅恩病（Crohn’s"disease，CD）兩種亞型。截至2017年，歐洲和北美許多國家IBD的患病率已超過0.3%，而在新興工業(yè)化國家，IBD的發(fā)病率也在逐漸上升[1]?；谌蚣膊∝?fù)擔(dān)研究數(shù)據(jù)，過去近30年中國IBD發(fā)病率從1.47/10萬增加至3.01/10萬，是國民醫(yī)療不可忽視的問題[2]。

營養(yǎng)不良在IBD患者中較普遍，一項(xiàng)大樣本量、多中心的研究報道中國IBD患者營養(yǎng)不良的患病率為49.5%[3]。營養(yǎng)素分為宏量營養(yǎng)素（能量和蛋白質(zhì)）和微量營養(yǎng)素（維生素和礦物質(zhì)）。Gold等[4]研究發(fā)現(xiàn)，約3/4的IBD患者在病程早期就出現(xiàn)微量營養(yǎng)素缺乏，進(jìn)而可能增加疾病活動和不良預(yù)后風(fēng)險。因此，需要重視微量營養(yǎng)素在IBD中的作用并及時干預(yù)。本文就微量營養(yǎng)素與IBD關(guān)系及微量營養(yǎng)素缺乏補(bǔ)充治療進(jìn)展作一綜述，旨在為臨床醫(yī)生診治微量營養(yǎng)素缺乏提供依據(jù)。

1""維生素D

維生素D（vitamin"D，VitD）是一種脂溶性物質(zhì)，人體主要通過太陽暴露及飲食兩種途徑獲取。VitD經(jīng)過兩次羥基化成為具有生物活性的1，"25-二羥基維生素D[1，"25-dihydroxyvitamin"D，1，"25（OH）2D]。除在骨礦化和全身鈣穩(wěn)態(tài)方面的經(jīng)典功能外，VitD還有免疫調(diào)節(jié)、抗炎抗菌等作用。在環(huán)境因素中，VitD缺乏可能增加罹患IBD的風(fēng)險。

VitD的生物學(xué)功能主要由VitD受體（vitamin"D"receptor，VDR）介導(dǎo)，"VDR與1，"25（OH）2D結(jié)合后發(fā)生構(gòu)象改變，從而處于活化狀態(tài)，并與類視黃醇X受體（retinod"X"receptor，RXR）結(jié)合形成異二聚體，VDR-RXR異二聚體與靶基因啟動子區(qū)的VitD反應(yīng)元件結(jié)合發(fā)揮轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用[5]。受腸道中病原體刺激，VitD/VDR信號通路誘導(dǎo)抗菌肽、核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域2（nucleotide-binding"oligomerization"domain2，NOD2）、β防御素-2、自噬相關(guān)16樣基因1的表達(dá)增加，參與先天性免疫應(yīng)答和自噬調(diào)節(jié)[6]。VitD缺乏與IBD相關(guān)的一種可能機(jī)制是miR-142-3p對自噬的失調(diào)，具有抑制自噬作用的miR-142-3p在VitD缺乏的小鼠和IBD患者回腸中表達(dá)增加[7]。VitD還可直接抑制Th1/Th17細(xì)胞，間接誘導(dǎo)Treg細(xì)胞表達(dá)白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-10來介導(dǎo)適應(yīng)性免疫反應(yīng)，以減輕炎癥和誘導(dǎo)耐受[6]。此外，研究人員發(fā)現(xiàn)VitD與UC之間新的潛在聯(lián)系。已知鐵死亡參與許多疾病的病理過程，研究發(fā)現(xiàn)VitD可通過負(fù)調(diào)控酰基輔酶A合成酶長鏈家族成員4抑制小鼠和細(xì)胞的鐵死亡，從而緩解UC[8]。另外，VitD在UC中的保護(hù)作用也可能是通過調(diào)節(jié)NOD樣受體蛋白6（NOD-like"receptor"protein"6，NLRP6）的表達(dá)，介導(dǎo)VDR-"NLRP6信號通路抑制NLRP6炎癥小體的激活，以減輕腸道炎癥[9]。

歐洲臨床營養(yǎng)與代謝學(xué)會指南推薦健康成人每日口服VitD的攝入量為600～800IU，存在VitD缺乏風(fēng)險的患者推薦攝入量為1500～4000IU[10]。雖然對于IBD群體無明確的共識，但建議活動期、接受皮質(zhì)類固醇治療或疑似VitD缺乏的IBD患者，應(yīng)進(jìn)行VitD水平監(jiān)測和管理[11]。VitD缺乏（lt;20ng/ml）常見的治療方案是口服50"000IU"VitD，1次/周，或口服5000IU/d，持續(xù)8周；維持劑量為2次/月，50"000IU/次或2000IU/d。一項(xiàng)Meta分析顯示補(bǔ)充VitD可降低IBD患者Harvey-Bradshaw指數(shù)評分和超敏C反應(yīng)蛋白水平，提示VitD具有調(diào)節(jié)疾病活動的作用[12]。但Wallace等[13]的系統(tǒng)評價僅發(fā)現(xiàn)接受VitD治療的IBD患者臨床復(fù)發(fā)的可能性更低，但由于證據(jù)質(zhì)量低，無法就補(bǔ)充劑量差異對IBD治療應(yīng)答或復(fù)發(fā)的影響得出結(jié)論。因此，IBD患者VitD輔助治療的有效性仍有待證實(shí)，需要大樣本量研究尋找最佳補(bǔ)充方案。

2""鐵

貧血是IBD最常見的腸外表現(xiàn)之一。歐洲克羅恩病和結(jié)腸炎組織將IBD相關(guān)貧血分為缺鐵性貧血（iron"deficiency"anemia，IDA）、慢性病貧血及維生素B12或葉酸缺乏相關(guān)性貧血，其中以IDA最多見。一項(xiàng)真實(shí)世界的研究發(fā)現(xiàn)，IDA可能會加重IBD患者手術(shù)干預(yù)和住院率的風(fēng)險[14]。

鐵調(diào)素是一種由肝臟合成的肽激素，在鐵穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，易受體內(nèi)總鐵儲量及炎癥反應(yīng)影響。IBD患者常伴有外周循環(huán)促炎細(xì)胞因子釋放增加，特別是IL-6，通過Janus蛋白酪氨酸激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子與激活子（Janus"protein"tyrosine"kinase/signal"transducer"and"activator"of"transcription，JAK/STAT）信號通路誘導(dǎo)鐵調(diào)素表達(dá)。鐵調(diào)素可抑制鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白從而阻礙鐵的吸收和釋放，最終導(dǎo)致血清中鐵含量下降[15]。但當(dāng)鐵需求量增加時，如IDA或缺氧等，鐵調(diào)素的合成會受到抑制，從而增加鐵的可利用性。

IBD患者IDA的糾正和其他癥狀的控制與治療同等重要，根據(jù)歐洲克羅恩病和結(jié)腸炎組織指南，緩解期且輕度貧血[血紅蛋白（haemoglobin，Hb）gt;100g/L]的IBD患者應(yīng)進(jìn)行口服治療[16]。相較于傳統(tǒng)的亞鐵鹽制劑，麥芽酚鐵（一種新型Fe3+制劑）在其他口服制劑治療無效的患者中顯示出療效和耐受性的改善。在一項(xiàng)開放標(biāo)簽的III期臨床試驗(yàn)中，主要研究結(jié)局是Hb應(yīng)答率，即Hb增加≥2g/L或Hb正?；幕颊弑壤?；結(jié)果表明口服麥芽酚鐵治療IDA的IBD患者中意向治療組和按方案治療組應(yīng)答率分別為67%和68%，且與靜脈注射羧基麥芽糖鐵一樣，在52周內(nèi)對鐵蛋白的長期有效性相當(dāng)[17]。盡管該藥還未在中國獲批，但其在IBD群體的治療管理中有很好的前景。

雖然口服鐵簡單便捷，但對于嚴(yán)重貧血（Hblt;100g/L）且處于活動期的IBD患者，靜脈（intravenous，IV）鐵是一線用藥[16]。IV鐵主要包括右旋糖酐鐵、葡萄糖酸鐵、蔗糖鐵、羧基麥芽糖鐵（ferric"caboxymaltose，F(xiàn)CM）等，尤其是FCM，其安全性及療效在許多臨床試驗(yàn)中得到驗(yàn)證。但目前胃腸病專家對哪種鐵劑更優(yōu)無共識，因此需要臨床醫(yī)生根據(jù)患者情況靈活選擇。為優(yōu)化治療策略，Grova等[18]開展一項(xiàng)按需輸注FCM的研究，結(jié)果顯示12個月后單次或多次注射FCM治療IBD患者IDA的有效率達(dá)75.1%[CR=48.6%，PR=26.4%，平均輸注（1.7±1.1）次]。該結(jié)果表明這種限制性輸注方式是實(shí)用有效的，為患者提高生活質(zhì)量、降低經(jīng)濟(jì)成本提供了新思路。

值得注意的是，IV鐵治療反應(yīng)不佳且Hb≤120g/L的患者也可考慮使用促紅細(xì)胞生成素[16]。此外，鐵調(diào)素可能是一種潛在標(biāo)志物，可與其他鐵狀態(tài)參數(shù)聯(lián)合使用以提高IBD患者IDA的診出率及強(qiáng)化貧血管理；但由于證據(jù)有限，該生化指標(biāo)現(xiàn)僅用于臨床研究。另有文獻(xiàn)表明，鐵劑可影響氧化還原狀態(tài)和腸道微生物群，這可能是未來優(yōu)化治療方案時需要考慮的因素之一[19]。

3""維生素B12和葉酸

維生素B12和葉酸是人體兩種重要的水溶性維生素，主要分別在回腸末端和十二指腸被吸收，作為輔酶參與DNA合成與甲基化。這些維生素缺乏在IBD尤其是CD患者中更為常見，因CD可累及消化道任何部位特別是回腸末端，而UC一般局限于結(jié)腸。一項(xiàng)回顧性研究表明，CD患者的維生素B12和葉酸水平明顯低于健康對照人群（Plt;0.001），且組內(nèi)分析顯示，疾病活動（CD活動指數(shù)≥150分）和回腸末端受累與維生素B12水平進(jìn)一步降低有關(guān)[20]。Battat等[21]發(fā)現(xiàn)不切除回腸的CD患者無論疾病在回腸位置如何，都不會增加維生素B12缺乏的風(fēng)險，只有g(shù)t;20cm的回腸切除才會導(dǎo)致缺乏癥，但這一結(jié)果仍需進(jìn)一步的臨床研究驗(yàn)證。除吸收不良外，維生素B12缺乏的其他不常見原因包括瘺管、小腸細(xì)菌過度生長、蛋白質(zhì)喪失性腸病等；而葉酸缺乏的危險因素還包括柳氮磺胺嘧啶或甲氨蝶呤藥物治療。甲氨蝶呤是抗代謝組中的一種化合物，與葉酸結(jié)構(gòu)相似，可抑制二氫葉酸還原酶的活性從而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)和抗炎的作用，而柳氮磺胺嘧啶可影響葉酸的吸收[22]。

Chen等[23]開展的一項(xiàng)孟德爾研究觀察到，葉酸與UC風(fēng)險呈負(fù)相關(guān)（OR=0.71，95%CI為0.56～0.92）。葉酸是同型半胱氨酸-蛋氨酸代謝的重要輔助因子，缺乏可能會導(dǎo)致高同型半胱氨酸血癥，這是IBD患者血栓栓塞的危險因素[24]。在動物模型中，同型半胱氨酸也以劑量依賴方式與IL-23協(xié)同誘導(dǎo)CD4+T細(xì)胞分化為Th17細(xì)胞，加重腸道炎癥，但補(bǔ)充葉酸可抑制這種作用[25]。此外，維持這些維生素在正常水平可能是巨幼細(xì)胞性貧血、精神系統(tǒng)功能障礙、周圍神經(jīng)病變、IBD相關(guān)結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展的一種保護(hù)因素[26]。

IBD患者特別是有小腸CD、腸切除手術(shù)史或出現(xiàn)巨噬細(xì)胞增多癥者，應(yīng)每年至少篩查1次血清維生素B12和葉酸水平[16]。肌注維生素B12是維生素B12缺乏的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，無神經(jīng)系統(tǒng)受累患者的初始方案為3次/周，1000μg/次，持續(xù)1周；如有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，應(yīng)隔天注射1000μg，持續(xù)3周，如無明顯改善，應(yīng)進(jìn)行長期維持治療。另外，存在維生素B12亞臨床缺乏的UC患者可考慮口服維生素B12"50μg/d，持續(xù)4周[16]。目前在IBD人群中尚無明確指南指導(dǎo)補(bǔ)充劑量，治療的主要終點(diǎn)通常是巨幼細(xì)胞性貧血糾正和維生素水平正?；?。有文獻(xiàn)指出，回腸切除gt;20cm的CD患者，必須終生接受維生素B12替代治療；回腸切除lt;20cm或UC合并修復(fù)性直結(jié)腸切除術(shù)可能需要大劑量口服補(bǔ)充治療[21]。根據(jù)歐洲臨床營養(yǎng)與代謝學(xué)會指南，接受柳氮磺胺吡啶或甲氨蝶呤治療的IBD患者應(yīng)預(yù)防性口服葉酸[11]。甲氨蝶呤有肝毒性和胃腸道不良反應(yīng)，歐洲克羅恩病和結(jié)腸炎組織與歐洲兒科胃腸病學(xué)、肝病學(xué)和營養(yǎng)學(xué)學(xué)會的共同指南建議CD患兒在服用甲氨蝶呤24～72h后口服葉酸，1次/周，5mg/次，或5d/周，1mg/d以減弱這些不良反應(yīng)；該工作小組建議成年人也如此[26]。柳氮磺胺吡啶因不良反應(yīng)的高發(fā)率，在臨床實(shí)踐中已逐漸被新型5-氨基水楊酸美沙拉嗪所取代，因而現(xiàn)在很少有研究報道其治療IBD患者時葉酸的最佳補(bǔ)充劑量。

4""鋅

鋅在十二指腸和空腸被吸收，作為多種酶的輔助因子參與細(xì)胞生長、細(xì)胞信號通路、細(xì)胞活動、免疫功能和組織修復(fù)。缺鋅會引起皮炎、生長遲緩、食欲不振、傷口愈合延遲、性腺功能減退等。鋅缺乏癥似乎在IBD患者中很常見，一項(xiàng)Meta分析發(fā)現(xiàn)平均每2名患者中有1名存在缺鋅的情況[27]。鋅與慢性吸收不良疾病之間可能存在雙向關(guān)系，腸道炎癥影響鋅的吸收，反過來低血清鋅濃度可能通過多種病理生理機(jī)制加重炎癥（如破壞黏膜屏障功能、影響巨噬細(xì)胞自噬、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答反應(yīng)等）。鋅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是維持細(xì)胞內(nèi)鋅穩(wěn)態(tài)的重要成員，該家族中的ZIP4、ZIP7參與腸上皮細(xì)胞的持續(xù)自我更新和隱窩-絨毛軸整體結(jié)構(gòu)的維持。此外，鋅缺乏可破壞上皮細(xì)胞間的緊密連接蛋白，導(dǎo)致腸道通透性增加，這可能是通過影響磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/雷帕霉素靶蛋白（phosphoinositide"3-kinase/protein"kinase"B/mammalian"target"of"rapamycin，PI3K/AKT/mTOR）信號通路發(fā)揮作用[28]。金屬硫蛋白（metallothionein，MT）是最重要的鋅結(jié)合蛋白，調(diào)控胞質(zhì)游離Zn2+的結(jié)合和釋放，MT可介導(dǎo)巨噬細(xì)胞的鋅積累來增強(qiáng)自噬和胞內(nèi)細(xì)菌清除能力[28]。在小鼠結(jié)腸炎模型中，鋅缺乏誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞中IL-23p19表達(dá)增加，激活I(lǐng)L-23/Th17軸加重結(jié)腸炎癥，而IL-23p19的誘導(dǎo)受干擾素調(diào)節(jié)因子5及其亞細(xì)胞分布的控制[29]。

作為人體鋅的重要來源，膳食鋅可能與IBD的發(fā)生有密切關(guān)系，但膳食鋅與UC或CD風(fēng)險相關(guān)性仍存在爭議。一項(xiàng)大型前瞻性隊(duì)列研究表明膳食鋅與CD風(fēng)險呈負(fù)相關(guān)，而與UC風(fēng)險無關(guān)[30]。但Kobayashi等[31]針對新發(fā)UC患者飲食習(xí)慣的多中心研究顯示，發(fā)病前鋅攝入量高的人群UC發(fā)病率明顯低于鋅攝入量低的人群，提示鋅攝入增加對UC的發(fā)展有保護(hù)作用。在疾病預(yù)后方面，最近一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)對照研究顯示，增加膳食鋅攝入量和富含n-3脂肪酸的日本飲食相結(jié)合可誘導(dǎo)輕度活動期UC患者臨床緩解[32]。由于這些研究的觀察對象分別來自東西方，可能種族或地域差異性與膳食鋅對IBD的影響相互作用，并導(dǎo)致不同結(jié)果。

歐洲臨床營養(yǎng)與代謝學(xué)會微量營養(yǎng)素指南指出，成人鋅的膳食參考攝入量為8～15mg；在特殊情況下，如腸內(nèi)營養(yǎng)患者建議每天每1500kcal食物中至少補(bǔ)充10mg鋅，無額外損失的腸外營養(yǎng)患者應(yīng)靜脈注射鋅3～5mg/d[10]。硫酸鋅和葡萄糖酸鋅是補(bǔ)鋅的兩種常見方式，應(yīng)注意口服鋅的使用療程和劑量，警惕長時間或大劑量補(bǔ)鋅出現(xiàn)的不良反應(yīng)（因鋅可干擾銅和鐵的吸收從而導(dǎo)致低銅血癥、貧血、中性粒細(xì)胞減少等）。盡管停止補(bǔ)鋅后上述現(xiàn)象可全部消失，臨床醫(yī)生應(yīng)密切監(jiān)測患者血清鋅濃度，避免過量攝入鋅產(chǎn)生不良反應(yīng)。

5""鎂

鎂在蛋白質(zhì)、核酸合成及ATP酶促反應(yīng)等多種生化過程中發(fā)揮重要作用。與其他形式的電解質(zhì)紊亂相比，低鎂血癥受到的關(guān)注較少，容易被忽略導(dǎo)致延誤治療。鎂的吸收部位主要在遠(yuǎn)端小腸和結(jié)腸，IBD是阻礙鎂吸收的因素之一。Trapani等[33]研究表明血清鎂濃度與疾病活動呈顯著負(fù)相關(guān)。在葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)的結(jié)腸炎小鼠模型中，鎂攝入量減少可加重腸道炎癥，瞬時受體電位通道6受炎癥反應(yīng)影響表達(dá)下降從而阻礙Mg2+吸收；反之，補(bǔ)充鎂對腸道黏膜炎癥和疾病整體活動具有保護(hù)作用，可能是通過調(diào)節(jié)緊密連接增強(qiáng)黏膜屏障的形成或修復(fù)[33]。毛發(fā)作為鎂濃度測定的新興對象，與血清標(biāo)本相比在評估IBD患者鎂狀態(tài)方面可能更有價值。Gilca-blanariu等[34]研究發(fā)現(xiàn)IBD患者的毛發(fā)鎂濃度顯著低于正常對照組（95%CI為0.006～0.062，P=0.017），其中CD患者濃度低于UC患者（95%CI為–0.061～0.002，P=0.038）。此外，該研究還關(guān)注IBD患者鎂水平與睡眠質(zhì)量之間的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)睡眠潛伏期增加和睡眠持續(xù)時間減少的患者毛發(fā)鎂濃度顯著降低。

鎂缺乏可引起機(jī)體許多不良反應(yīng)，應(yīng)及時干預(yù)?？诜V補(bǔ)充劑是慢性低鎂血癥的首選治療方法，但大多數(shù)鎂鹽會引起腹瀉，其中葡萄糖酸鎂和焦谷氨酸鎂可能耐受性更好；還有人建議將鎂補(bǔ)充劑混合在口服補(bǔ)液鹽中全天服用以減輕腹瀉癥狀[35]。在急性復(fù)雜情況下，可通過靜脈注射補(bǔ)充鎂，如硫酸鎂制劑。目前有關(guān)IBD患者鎂缺乏的研究較少，未來需要更多的基礎(chǔ)研究和臨床研究確定兩者之間可能潛在的作用機(jī)制、合適的鎂濃度監(jiān)測及補(bǔ)充方案。

6""小結(jié)

微量營養(yǎng)素缺乏在IBD患者中較為普遍，特別是活動期或合并腸切除的CD患者。目前，開展研究最多的微量營養(yǎng)素是VitD和鐵。許多動物試驗(yàn)表明，VitD可激活VitD/VDR信號通路調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，維持腸道穩(wěn)態(tài)。關(guān)于缺鐵，主要由鐵調(diào)素介導(dǎo)，有口服和靜脈兩種補(bǔ)充方式，根據(jù)患者的疾病活動度、貧血嚴(yán)重程度、耐受性等情況而定。除缺鐵性貧血，維生素B12和葉酸缺乏也可造成IBD相關(guān)性貧血。有關(guān)鋅和鎂的研究較少，但現(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示低鋅血癥或低鎂血癥加劇結(jié)腸炎風(fēng)險。因此，定期篩查和評估IBD患者的營養(yǎng)狀況是必要的，發(fā)生微量營養(yǎng)素缺乏時應(yīng)及時補(bǔ)充，并預(yù)防晚期和不可逆轉(zhuǎn)的后遺癥。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–01–02）

（修回日期：2024–08–06）