維生素D與嬰幼兒下呼吸道感染相關(guān)性的研究進(jìn)展

[摘要]"下呼吸道感染是嬰幼兒感染性疾病死亡的最主要病因之一，嚴(yán)重危害嬰幼兒身心健康。研究表明血清維生素D與嬰幼兒下呼吸道感染明顯相關(guān)。維生素D在免疫調(diào)節(jié)、抑制炎癥風(fēng)暴、限制病毒復(fù)制及體內(nèi)傳播、促進(jìn)肺發(fā)育成熟等方面發(fā)揮重要作用。本文就維生素D和嬰幼兒下呼吸道感染及其最新研究作一綜述。

[關(guān)鍵詞]"維生素D；嬰幼兒；下呼吸道感染

[中圖分類號(hào)]"R174""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.24.027

下呼吸道感染（lower"respiratory"tract"infection，LRTI）是嬰幼兒較為多見(jiàn)的一種感染性呼吸系統(tǒng)疾病，主要癥狀為咳嗽、咳痰、發(fā)熱等，主要分為氣管炎、支氣管炎、肺炎、支氣管擴(kuò)張癥等，是常見(jiàn)的感染性疾病[1]。LRTI的發(fā)病原因較多，維生素D與其發(fā)病密切相關(guān)。為進(jìn)一步了解維生素D與嬰幼兒LRTI相關(guān)性的研究進(jìn)展，筆者對(duì)其進(jìn)行綜述。

1""維生素D

人體內(nèi)的維生素D大部分來(lái)源于皮膚的光照合成，約30%的維生素D通過(guò)飲食獲得。兩種途徑的維生素D在體內(nèi)經(jīng)肝臟完成維生素D的第1步羥化，生成25-羥維生素D3[25（OH）D3]；在腎臟1α-羥化酶的作用下再次羥化，生成具有生物活性的1α，"25-二羥基維生素D3[1α，"25（OH）2D3]；之后1α，"25（OH）2D3與細(xì)胞核維生素D受體（vitamin"d"receptor，VDR）或質(zhì)膜VDR結(jié)合發(fā)揮其生物效應(yīng)。VDR轉(zhuǎn)載進(jìn)入細(xì)胞核，結(jié)合類視黃醇X受體（retinoid"X"receptor，RXR）轉(zhuǎn)化為異二聚體，異二聚體再與維生素D調(diào)控基因啟動(dòng)子區(qū)的維生素D反應(yīng)元件相作用，啟動(dòng)多種基因的表達(dá)[2]。目前VDR已在大多數(shù)組織和細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)。

維生素D除經(jīng)典的鈣穩(wěn)態(tài)作用外，其免疫調(diào)節(jié)功能越來(lái)越受到重視。25（OH）D3作為維生素D的主要循環(huán)代謝物，因其半衰期較長(zhǎng)（2～3周）是目前公認(rèn)的維生素D狀態(tài)指標(biāo)[3]。維生素D在調(diào)節(jié)骨代謝和鈣穩(wěn)態(tài)方面具有既定的作用，但有研究表明維生素D可應(yīng)用于調(diào)節(jié)先天免疫和獲得性免疫[4]。

2""維生素D影響嬰幼兒LRTI的機(jī)制

目前已有研究表明維生素D與嬰幼兒LRTI有關(guān)[5]。相關(guān)作用機(jī)制如下。

2.1""免疫調(diào)節(jié)

維生素D促進(jìn)免疫反應(yīng)相持衡，可增強(qiáng)機(jī)體對(duì)病原體的感應(yīng)和清除[6]。輔助性T淋巴細(xì)胞（T"helper"cell，Th）作為T細(xì)胞的重要輔助細(xì)胞，可分泌相關(guān)細(xì)胞因子導(dǎo)致免疫傾斜，Th1介導(dǎo)細(xì)胞免疫，Th2則作用于體液免疫。Th1和Th2在體內(nèi)保持動(dòng)態(tài)平衡，使人體的免疫系統(tǒng)相對(duì)穩(wěn)定。而維生素D的缺乏可使這一平衡偏向Th2主導(dǎo)的體液免疫，導(dǎo)致Th1因子合成減少；而Th2因子合成增加，刺激免疫球蛋白E（immunoglobulin"E，IgE）生成[7]。血清中IgE水平升高表明體液免疫的建立。李琳霞等[8]發(fā)現(xiàn)肺炎患兒血清中IgE顯著高于健康對(duì)照組，且IgE水平與血清維生素D含量呈負(fù)相關(guān)。馬雷等[9]、朱云芳等[10]發(fā)現(xiàn)肺炎患兒可伴血清25（OH）D3水平下降、總IgE升高。

2.2""抑制炎癥風(fēng)暴

炎癥反應(yīng)是由炎癥細(xì)胞及相關(guān)炎癥因子介導(dǎo)的一種保護(hù)性應(yīng)答反應(yīng)[11]。維生素D差異調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞上的病原體識(shí)別受體，改變其病原體感知能力[4]。維生素D可增加中性粒細(xì)胞中抗炎因子白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-4，的產(chǎn)生，減少細(xì)胞凋亡；同時(shí)降低腫瘤壞死因子（tumor"necrosis"factor，TNF）受體相關(guān)因子、核因子及IL-6，IL-8等促炎因子的水平。維生素D對(duì)單核細(xì)胞的調(diào)節(jié)則是有差異的，可降低TNF-α的生成，促進(jìn)生成抗炎細(xì)胞因子IL-10；防止單核細(xì)胞過(guò)度激活Toll樣受體（Toll-like"receptor，TLR），從而在感染過(guò)程中減少炎癥。

維生素D可加速抗菌蛋白的形成，如刺激TLR的形成。TLR是負(fù)責(zé)識(shí)別上皮細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的生物體，在抵御感染的防御機(jī)制中發(fā)揮重要作用[12]。維生素D水平達(dá)到50～125nmol/L時(shí)可發(fā)揮調(diào)節(jié)抗微生物肽LL-37的作用。LL-37是迄今為止發(fā)現(xiàn)的唯一一種存在于人體的組織蛋白酶抑制素類抗菌肽，是由其前體肽人陽(yáng)離子抗菌蛋白18（human"cationic"antimicrobialprotein"18，hCAP18）經(jīng)絲氨酸蛋白酶3和其他蛋白水解酶酶解后釋放出的有活性的C端片段。LL-37具有人體內(nèi)唯一有兩親性的抗菌肽α螺旋結(jié)構(gòu)，在中性環(huán)境下電荷為＋6；LL-37不僅通過(guò)帶正電的結(jié)構(gòu)直接與病原體結(jié)合，并破壞細(xì)菌膜導(dǎo)致直接滅菌，還能促進(jìn)機(jī)體抵抗病原微生物的入侵[13]。維生素D促進(jìn)中性粒細(xì)胞分泌抗菌肽LL-37殺死肺炎鏈球菌[14]；同時(shí)誘導(dǎo)細(xì)胞因子抑制物抑制TNF"α、IL-1"β、IL-6、IL-8等炎癥因子，以免炎癥在體內(nèi)擴(kuò)散[15]。氣道上皮細(xì)胞通過(guò)LL-37的作用在局部或全身刺激下誘發(fā)肺部炎癥。

補(bǔ)充維生素D可增強(qiáng)中性粒細(xì)胞對(duì)肺炎鏈球菌的殺滅作用，同時(shí)可抑制炎癥風(fēng)暴[16]。研究表明維生素D可通過(guò)減少線粒體分裂和自噬降解從而減少TNF-α誘導(dǎo)的肺上皮細(xì)胞損傷[17]。

2.3""限制病毒

呼吸道合胞病毒（respiratory"syncytial"virus，RSV）感染是嬰幼兒呼吸道疾病最常見(jiàn)的病因，感染后可發(fā)生輕微的上呼吸道疾病甚至發(fā)生危及生命的毛細(xì)支氣管炎和肺炎等LRTI[18]。近70%的嬰兒在出生后第1年感染RSV，幾乎所有兒童（90%）在出生后的前兩年內(nèi)感染RSV，其中40%的兒童可發(fā)展為L(zhǎng)RTI[19]。RSV表面F蛋白和G蛋白對(duì)病毒的感染性和發(fā)病機(jī)制至關(guān)重要。G蛋白以氣道的纖毛細(xì)胞為靶點(diǎn)，介導(dǎo)病毒對(duì)宿主細(xì)胞的黏附。F蛋白通過(guò)融合病毒與細(xì)胞膜啟動(dòng)病毒的進(jìn)入，并在感染后期導(dǎo)致被感染細(xì)胞出現(xiàn)細(xì)胞融合現(xiàn)象，造成特征合胞體的產(chǎn)生。RSV進(jìn)入呼吸道后，位于RSV表面涂層的跨膜蛋白、融合蛋白及疏水蛋白將RSV附著在支氣管上皮細(xì)胞常駐受體蛋白上，繼而與宿主細(xì)胞結(jié)合，觸發(fā)完整RSV內(nèi)吞和內(nèi)化到宿主細(xì)胞。RSV進(jìn)入宿主細(xì)胞后進(jìn)行積極復(fù)制和轉(zhuǎn)錄。生成的RSV"mRNA剪切體隨后與宿主核糖體復(fù)合物翻譯成多種病毒蛋白，其中部分病毒蛋白促進(jìn)RSV的進(jìn)一步增殖和傳染（如RSV非結(jié)構(gòu)蛋白2從上呼吸道脫落到下呼吸道），從而促進(jìn)RSV向下呼吸道傳播[20]；而維生素D可限制RSV向下呼吸道的進(jìn)一步傳播。

甲型流感病毒（influenza"A"virus，IAV）是兒童肺炎中常見(jiàn)的病原體。研究表明維生素Dgt;20ng/ml時(shí)IAV的感染機(jī)會(huì)降低[21]。IAV主要感染呼吸道上皮細(xì)胞，其作用機(jī)制為誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[22]。IAV可抑制自噬小體的生物發(fā)生，阻止與溶酶體融合，使其在細(xì)胞內(nèi)存活[23]。這種自噬功能的阻斷導(dǎo)致細(xì)胞應(yīng)激和凋亡增加，加重肺炎程度。研究顯示維生素D可使流感M蛋白mRNA水平顯著下降，使病毒復(fù)制減少[24]。維生素D的親自噬作用可被視作維生素D的抗IAV活性作用，但有待進(jìn)一步研究證實(shí)。綜上，IAV可破壞呼吸道上皮細(xì)胞的自噬過(guò)程，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和組織損傷；而維生素D可調(diào)節(jié)促炎細(xì)胞因子和抗病毒介質(zhì)的產(chǎn)生，恢復(fù)IAV抑制的自噬作用，從而限制細(xì)胞凋亡及組織損傷。

2.4""細(xì)胞信號(hào)通路

維生素D可抑制刺激核因子κB（nuclear"factor"κB，NF-κB）信號(hào)通路和TNF-α的基因表達(dá)[25]。NF-κB是促進(jìn)多種促炎介質(zhì)表達(dá)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，包括晚期糖基化終產(chǎn)物、IL-1和IL-6、TNF-α和單核細(xì)胞趨化蛋白1，這些因子均與血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙有關(guān)。其中TNF-α激活c-Jun氨基端激酶（c-Jun"N-terminal"kinase，JNK）通路"[26]；還可通過(guò)JNK通路上調(diào)黃嘌呤氧化酶活性，誘導(dǎo)氧氣形成超氧陰離子，誘導(dǎo)細(xì)胞氧化應(yīng)激進(jìn)一步損害血管內(nèi)皮功能。內(nèi)皮細(xì)胞在受刺激時(shí)可釋放如一氧化氮（nitric"oxide，NO）等，其是機(jī)體內(nèi)一種主要的血管活性物。NO以旁分泌方式作用于鄰近血管平滑肌細(xì)胞，并通過(guò)激活鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶誘導(dǎo)血管肌肉松弛，從而使環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷的產(chǎn)生增加和細(xì)胞內(nèi)鈣濃度的降低，進(jìn)而調(diào)節(jié)血管通透性[27]。維生素D通過(guò)抑制NF-κB信號(hào)通路、抑制TNF-α的基因表達(dá)等，防止血管炎癥通過(guò)血流擴(kuò)散，從而控制肺部感染。

2.5""影響肺發(fā)育

維生素D可調(diào)節(jié)肺的發(fā)育和成熟，減少各種因素引起的肺損傷。維生素D可參與肺表面活性物質(zhì)的合成，并通過(guò)維持肺泡上皮屏障的完整性改善脂多糖誘導(dǎo)的急性肺損傷[28]。肺上皮間充質(zhì)干細(xì)胞具有強(qiáng)大的旁分泌和免疫調(diào)節(jié)作用，可有效保護(hù)肺內(nèi)皮和肺泡上皮細(xì)胞，增強(qiáng)肺泡液清除，抑制肺纖維化。維生素D可刺激肺上皮-間充質(zhì)細(xì)胞發(fā)揮作用，在肺成熟過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用[29]。維生素D可減少轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming"growth"factor-β，TGF-β）、基質(zhì)金屬蛋白、TNF-α的合成，從而抑制氣道重塑[30]。嬰幼兒呼吸系統(tǒng)的發(fā)育處于相對(duì)薄弱的環(huán)節(jié)、軟骨發(fā)育不全、纖毛運(yùn)動(dòng)能力弱、相關(guān)彈力纖維組織塑造欠完善。當(dāng)嬰幼兒缺乏維生素D時(shí)，發(fā)生呼吸道感染的概率增加且感染后喘憋癥狀較嚴(yán)重[31]。嬰幼兒較學(xué)齡期兒童戶外活動(dòng)少，光照時(shí)間短，體內(nèi)合成的維生素D普遍不足；因此適當(dāng)補(bǔ)充維生素D有助于嬰幼兒的肺發(fā)育。

3""臨床研究

補(bǔ)充維生素D被認(rèn)為是預(yù)防和治療肺炎的潛在策略。研究顯示每5名因肺炎住院的兒童中就有1名兒童缺乏維生素D[32]。Liyanage等[33]研究2～60月齡住院兒童的血清維生素D狀態(tài)與肺炎的關(guān)系，結(jié)果顯示2/3的肺炎患兒存在維生素D缺乏或不足。Chowdhury等[34]隨機(jī)對(duì)照研究表明，在入院時(shí)血清維生素Dgt;20ng/ml的5歲以下嚴(yán)重肺炎患兒，康復(fù)時(shí)間和住院總時(shí)間有縮短的趨勢(shì)。另一項(xiàng)研究顯示，在抗生素治療的同時(shí)，10萬(wàn)IU的高劑量維生素D對(duì)改善重癥肺炎患兒的臨床預(yù)后是有益的[35]。

4""小結(jié)與展望

LRTI目前仍是是臨床上一種發(fā)病率較高的感染性呼吸系統(tǒng)疾病，也是全球嬰幼兒死亡的主要病因之一。維生素D可通過(guò)多種途徑影響嬰幼兒的LRTI疾病進(jìn)程，但關(guān)于維生素D與LRTI的具體作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–11–21）

（修回日期：2024–08–07）