間充質(zhì)干細(xì)胞在慢性阻塞性肺疾病中的研究進(jìn)展

[摘要]"慢性阻塞性肺疾?。╟hronic"obstructive"pulmonary"disease，COPD）是由顆粒物或有害氣體吸入導(dǎo)致的慢性肺部炎癥，肺部氣流受限是COPD的主要特點(diǎn)。間充質(zhì)干細(xì)胞具有很強(qiáng)的分化能力，在完成自我復(fù)制的基礎(chǔ)上，可向多種組織和細(xì)胞類型分化。目前，間充質(zhì)干細(xì)胞已被用于COPD等肺部疾病的臨床前研究。本文對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞在COPD中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在為臨床防治COPD提供新策略。

[關(guān)鍵詞]"間充質(zhì)干細(xì)胞；慢性阻塞性肺疾??；炎癥；作用機(jī)制

[中圖分類號(hào)]"R563""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.23.028

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic"obstructive"pulmonary"disease，COPD）常稱為慢阻肺，肺部氣流受限是COPD的主要特點(diǎn)，其與香煙煙霧或顆粒物長期吸入引起的慢性支氣管炎和肺氣腫密切相關(guān)。當(dāng)前，支氣管擴(kuò)張藥和抗炎藥是COPD治療的主要手段，但上述藥物只能短暫緩解病癥并延緩病程，無法修復(fù)已受損的氣道和肺部組織，難以逆轉(zhuǎn)已發(fā)生的組織病理改變[1]。2004—2015年，中國COPD的患病率增長65.9%，這給中國公共衛(wèi)生帶來較重負(fù)擔(dān)[2]。尋求預(yù)防和治療COPD的方法已迫在眉睫。

干細(xì)胞是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的一顆璀璨明珠，其強(qiáng)大的自我復(fù)制與分化能力賦予其無限潛力[3]。根據(jù)分化潛能的不同，可將干細(xì)胞分為全能干細(xì)胞、多能干細(xì)胞和單能干細(xì)胞。與多能干細(xì)胞相比，全能干細(xì)胞除具有自我更新并向多種類型組織和細(xì)胞分化的能力外，還能夠發(fā)育成完整的生命個(gè)體。而屬于多能干細(xì)胞的間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal"stem"cell，MSC）具有分化為骨細(xì)胞、肌腱細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)元等細(xì)胞的潛力。單能干細(xì)胞則功能較為單一，只能分化成一種類型的細(xì)胞，如上皮組織的基底層細(xì)胞。近20年來，MSC已被用于COPD等肺部疾病的臨床前研究。本文對(duì)MSC在COPD中的研究進(jìn)展進(jìn)行闡述。

1""MSC的特點(diǎn)和分類

1.1""MSC的特點(diǎn)

MSC的特點(diǎn)主要有：①擁有自我復(fù)制及分化為骨、肌肉等各種類型組織和細(xì)胞的能力[4]；②較低的免疫原性使其具有控制炎癥進(jìn)展的免疫調(diào)節(jié)能力[5]；③通過促進(jìn)血管再生修復(fù)受損的組織和細(xì)胞[6]。具體而言，MSC分泌的生長因子對(duì)肺部細(xì)胞微環(huán)境有較好的改善作用，可促進(jìn)新生血管的生成，進(jìn)而達(dá)成修復(fù)肺損傷的目的[7-8]。更值得關(guān)注的是，MSC還有分化為肺實(shí)質(zhì)細(xì)胞的能力，這意味著其可直接參與肺損傷的修復(fù)，為利用MSC移植治療肺部組織疾病提供可能性[9]。

1.2""MSC的分類

MSC來源于多種組織，包括骨髓、脂肪、胎盤、臍帶、血液和牙髓等。①骨髓MSC來源于中胚層，是主要存在于動(dòng)物脊椎椎體、脛骨、股骨等骨髓腔中的非造血干細(xì)胞，提取方法較為精細(xì)。特殊條件下，骨髓MSC具有分化為成骨細(xì)胞、成軟骨細(xì)胞和脂肪細(xì)胞等細(xì)胞的潛能[10]。②脂肪MSC相較于骨髓MSC，其來源具有廣泛性和便捷性，可向各系細(xì)胞分化，包括骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、心肌細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞等。從鼠和兔等哺乳動(dòng)物的腹股溝、背部皮下和肌間隙等部位的白色脂肪中均能分離出脂肪MSC。③胎盤MSC從胎盤中分離，具有增殖快、分化強(qiáng)、易獲得的特點(diǎn)。與骨髓MSC和脂肪MSC相比，胎盤MSC在臨床上的應(yīng)用表現(xiàn)出更大優(yōu)勢，包括可從組織和細(xì)胞中大量獲取、獲取程序簡單且無痛、倫理局限性不多等[11-12]。④臍帶MSC屬于多功能干細(xì)胞，來源于新生兒臍帶組織，其不僅具有MSC的優(yōu)點(diǎn)，其還具有增殖能力強(qiáng)、受感染程度低、取材方便、無倫理學(xué)爭議等獨(dú)特優(yōu)勢。⑤牙髓MSC來源于牙體軟組織，即牙髓組織，具有強(qiáng)大的克隆能力。

2""MSC在COPD中的作用機(jī)制

2.1""抗氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激是指機(jī)體以氧化作用為主，由此造成的氧化與抗氧化失衡，進(jìn)而引發(fā)一系列連鎖反應(yīng)的發(fā)生，如中性粒細(xì)胞導(dǎo)致的炎性浸潤、蛋白酶的分泌增加、活性氧（reactive"oxygen"species，ROS）和活性氮（reactive"nitrogen"species，RNS）等氧化中間產(chǎn)物的產(chǎn)生，從而引起組織損傷。丙二醛是一種具有破壞性的物質(zhì)，可干擾生物大分子的正常功能，大多數(shù)丙二醛在自由基引起的脂質(zhì)過氧化過程中產(chǎn)生。超氧化物歧化酶（superoxide"dismutase，SOD）作為機(jī)體抵御超氧離子引起損傷的重要角色，能清除超氧離子等潛在細(xì)胞毒素，防止細(xì)胞受到自由基的損害。因此，當(dāng)體內(nèi)具有破壞性的丙二醛水平增多時(shí)，具有保護(hù)性的SOD活性降低，便會(huì)導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生，造成細(xì)胞損傷甚至死亡。在COPD患者中，機(jī)體整體和局部的氧化劑與抗氧化劑比例失調(diào)，具體表現(xiàn)為氧化應(yīng)激水平異常升高，ROS與RNS水平激增，而原本應(yīng)起到保護(hù)作用的SOD水平卻出現(xiàn)顯著下降。MSC具有抵抗氧化損傷的能力，這為COPD的治療帶來新的希望。MSC具有清除體內(nèi)自由基、激活體內(nèi)抗氧化防御機(jī)制、抑制ROS生成、發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)等作用，可促進(jìn)SOD水平上升，降低丙二醛水平，進(jìn)而抑制氧化損傷途徑中的抗氧化應(yīng)激反應(yīng)[13-14]。

2.2""抗炎作用

COPD是一種持續(xù)性炎癥反應(yīng)疾病。隨著疾病進(jìn)展，腫瘤壞死因子-α（tumor"necrosis"factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1、IL-6和IL-8等炎癥因子的水平升高。在上述過程中，來源于巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞等的TNF-α是最重要的炎癥因子，其可誘導(dǎo)IL-1、IL-6、IL-3、IL-8、γ-干擾素等其他炎癥因子的產(chǎn)生，加速炎癥反應(yīng)進(jìn)展，導(dǎo)致病情惡化[15]。MSC可降低COPD小鼠血清及支氣管肺泡灌洗液中TNF-α、IL-1水平，提高IL-10水平，減輕炎癥反應(yīng)，明顯改善炎癥浸潤及肺泡結(jié)構(gòu)的破壞[16-18]。

2.3""抗免疫反應(yīng)

固有免疫和獲得性免疫均參與COPD的發(fā)病機(jī)制。COPD的發(fā)生與香煙關(guān)系密切。在香煙煙霧刺激下，機(jī)體能夠激活獲得性免疫以調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。MSC是一類具有免疫豁免特性的細(xì)胞，具有抑制固有免疫和獲得性免疫的能力。研究表明，MSC能有效調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，緩解局部炎癥反應(yīng)，減輕組織受損程度，這一特點(diǎn)使得MSC在免疫調(diào)節(jié)中扮演重要角色[19-21]。因此，MSC可通過調(diào)節(jié)COPD患者的免疫反應(yīng)到達(dá)有效治療COPD的目的。

2.4""糾正蛋白酶-抗蛋白酶失衡

中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶（neutrophil"elastase，NE）以溶解彈性蛋白為主。在人體內(nèi)部復(fù)雜的炎癥反應(yīng)中，一方面，NE可幫助機(jī)體抵御外來病原體，另一方面，NE會(huì)引發(fā)黏液高分泌，破壞黏液纖毛清除功能，導(dǎo)致細(xì)菌感染不受控制，氣體交換功能出現(xiàn)障礙。α1-抗胰蛋白酶是機(jī)體中可抑制NE的物質(zhì)，其能夠直接進(jìn)入毛細(xì)血管，有效制約急性炎癥進(jìn)展[22]。因此，如果肺部有炎癥存在，血清α1-抗胰蛋白酶的水平同時(shí)又處于下降狀態(tài)，巨噬細(xì)胞和白細(xì)胞等免疫細(xì)胞會(huì)釋放大量蛋白分解酶，可能會(huì)引發(fā)肺氣腫等嚴(yán)重后果[23]。在COPD發(fā)病過程中，NE、基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix"metalloproteinase，MMP）等蛋白酶的大量激活和釋放對(duì)疾病進(jìn)程起推動(dòng)作用[24]。這些蛋白酶通過激活和增加炎癥因子加劇炎癥反應(yīng)，同時(shí)還可使氣道黏液高分泌，導(dǎo)致氣道炎癥難以治愈，反復(fù)受到細(xì)菌的感染。因此，蛋白酶的激活和釋放、炎癥因子的增多與炎癥反應(yīng)之間進(jìn)入正向循環(huán)過程，促進(jìn)COPD進(jìn)展。此外，吸煙可影響蛋白酶抑制劑的活性，導(dǎo)致其抵抗蛋白酶的能力降低。綜上所述，蛋白酶與抗蛋白酶之間的失衡可能是蛋白酶釋放與香煙煙霧刺激共同作用的結(jié)果，細(xì)胞外基質(zhì)降解速度加快，肺結(jié)構(gòu)細(xì)胞凋亡，肺泡壁被破壞，肺泡腔擴(kuò)大，炎癥反應(yīng)放大，最終導(dǎo)致肺實(shí)質(zhì)持續(xù)性破壞。研究表明，肺內(nèi)輸注MSC后可降低血清MMP-9、MMP-12水平，糾正蛋白酶/抗蛋白酶失衡，改善持續(xù)性炎癥導(dǎo)致的肺氣腫，還能夠改善被破壞的肺功能[25]。

2.5""抗細(xì)胞凋亡-增殖失衡

肺泡上皮細(xì)胞是組成肺泡的主要細(xì)胞，其能夠合成多種具有修復(fù)和免疫作用的表面活性物質(zhì)。但由于細(xì)胞特性比較脆弱，易受到各種有害因子的破壞，導(dǎo)致細(xì)胞功能失調(diào)，甚至引起肺泡上皮細(xì)胞凋亡。肺泡上皮細(xì)胞凋亡在肺氣腫與COPD的潛在致病機(jī)制中扮演重要角色。在香煙煙霧刺激導(dǎo)致的肺氣腫患者中，能夠觀察到患者肺泡上皮細(xì)胞出現(xiàn)大量凋亡，肺實(shí)質(zhì)減少[26-27]。研究發(fā)現(xiàn)，MSC可分泌多種生長因子，如基質(zhì)細(xì)胞衍生因子及血管內(nèi)皮生長因子等，其可使被破壞部位的內(nèi)皮細(xì)胞和肺泡上皮細(xì)胞恢復(fù)生長活力，還可減少肺成纖維細(xì)胞的凋亡[28-29]。

2.6""緩解衰老和線粒體功能障礙

COPD的發(fā)病機(jī)理與衰老存在密切聯(lián)系。若受到香煙煙霧等外部刺激，老化的肺部更易產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而加重COPD患者的臨床癥狀[30]。年齡的增長會(huì)降低肺部彈性，導(dǎo)致肺功能下降速度變快，結(jié)構(gòu)完整性也遭受損害，炎癥反應(yīng)增多，這些都是COPD的典型特征[31]。研究發(fā)現(xiàn)，缺乏生長因子可引起細(xì)胞衰老的發(fā)生，由于MSC可提高生長因子的分泌，因此當(dāng)人為補(bǔ)充MSC時(shí)，其體內(nèi)的肝細(xì)胞生長因子、表皮生長因子和血管內(nèi)皮生長因子等水平升高，協(xié)助改善肺組織細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞等再生，有助于肺部組織結(jié)構(gòu)的恢復(fù)[32]。

COPD患者常伴隨線粒體功能障礙，表現(xiàn)為線粒體內(nèi)ROS的產(chǎn)生增加、抗氧化劑減少和線粒體數(shù)量下降。研究發(fā)現(xiàn)，抗增殖蛋白主要位于線粒體內(nèi)膜中，其在吸煙者上皮細(xì)胞中的水平下降。在COPD患者中，抗增殖蛋白的表達(dá)水平更低，從而揭示COPD患者線粒體功能受損的可能機(jī)制[30]。MSC能夠?qū)⒆陨砭€粒體貢獻(xiàn)給損傷細(xì)胞，促進(jìn)細(xì)胞的氧化磷酸化，同時(shí)增加ROS的生成，進(jìn)而使線粒體生物能量流動(dòng)的方向發(fā)生改變，并向受損細(xì)胞提供功能性線粒體[33]。

3""小結(jié)與展望

COPD的致病機(jī)制復(fù)雜，不僅涉及多個(gè)基因變異，還受環(huán)境因素的影響[34]。氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)等因素一直備受關(guān)注，蛋白酶與抗蛋白酶的微妙平衡、細(xì)胞凋亡與細(xì)胞增殖的相互作用、機(jī)體衰老過程及線粒體功能障礙等因素也在COPD的病理過程中起重要作用。這些因素相互交織，共同構(gòu)成COPD這一復(fù)雜病癥的發(fā)病基礎(chǔ)[35-36]。

COPD可使氣道中央和外周、肺實(shí)質(zhì)及肺血管各級(jí)部位發(fā)生病理改變，且損傷無法逆轉(zhuǎn)。修復(fù)受損傷的肺部組織需要足夠的干細(xì)胞，但機(jī)體內(nèi)的干細(xì)胞數(shù)量無法滿足需要。將外源性干細(xì)胞輸注移植到機(jī)體內(nèi)能夠很好地解決這一難題，外源輸注進(jìn)入機(jī)體內(nèi)的干細(xì)胞能夠最大程度地幫助機(jī)體修復(fù)受損組織?？偠灾?，外源性干細(xì)胞輸注移植為COPD患者提供了一種潛在的治療途徑，有望幫助患者改善并修復(fù)受損傷的肺部組織，改善患者預(yù)后，提高生活質(zhì)量。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–04–29）

（修回日期：2024–05–31）