circRNA在系統(tǒng)性紅斑狼瘡中的研究進(jìn)展

[摘要]"系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種慢性、多系統(tǒng)受累的自身免疫性疾病，可累及全身多個臟器。環(huán)狀RNA（circular"RNA，circRNA）是一種非編碼RNA，是普遍存在且高度穩(wěn)定的一類分子，具有組織表達(dá)特異性。近些年研究發(fā)現(xiàn)，circRNA在人體的生理病理過程中起重要作用。越來越多的證據(jù)表明，circRNA的異常表達(dá)與自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，其可作為疾病診斷和監(jiān)測的生物標(biāo)志物。本文綜述circRNA的形成機(jī)制、分布和功能等，并闡述circRNA在系統(tǒng)性紅斑狼瘡中的研究進(jìn)展。

[關(guān)鍵詞]"環(huán)狀RNA；系統(tǒng)性紅斑狼瘡；免疫細(xì)胞；生物標(biāo)志物

[中圖分類號]"R593.24""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.23.033

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic"lupus"erythematosus，SLE）是一種慢性、多系統(tǒng)受累的自身免疫性疾病，可累及全身多個臟器。SLE的主要特點是B細(xì)胞和T細(xì)胞過度反應(yīng)，喪失其自身耐受性，形成免疫復(fù)合物和核自身抗原，引發(fā)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致多器官炎癥。環(huán)狀RNA（circular"RNA，circRNA）是長鏈非編碼RNA（long"noncoding"RNA，lncRNA）中的新亞類，其廣泛表達(dá)于從病毒到哺乳動物的多個物種中。1979年，circRNA首次在人宮頸癌HeLa細(xì)胞中檢測到[1]。circRNA含有的共價閉環(huán)反剪接結(jié)構(gòu)十分罕見，此前其被認(rèn)為是錯誤的剪接產(chǎn)物[2]。隨著高通量測序技術(shù)和生物信息學(xué)工具的不斷發(fā)展，研究認(rèn)為circRNA是人類轉(zhuǎn)錄組的普遍特征之一。本文綜述circRNA的形成機(jī)制、分布和功能及其與SLE的相關(guān)性，并對circRNA未來的研究方向進(jìn)行展望。

1""circRNA概述

circRNA是一種新型的內(nèi)源性非編碼RNA，由前體信使RNA（messenger"RNA，mRNA）的特殊剪接方式，即通過反剪接方式產(chǎn)生。反剪接是外顯子的3'端通過3'，5'-磷酸二酯鍵連接到其自身或上游外顯子的5'端，形成具有反剪接連接位點的封閉結(jié)構(gòu)[3]。circRNA的形成機(jī)制尚未完全清楚。目前，關(guān)于circRNA的形成機(jī)制有3種說法：內(nèi)含子配對驅(qū)動的環(huán)狀化、RNA結(jié)合蛋白介導(dǎo)的環(huán)狀化及套索驅(qū)動的環(huán)狀化[4]。根據(jù)組成，circRNA可分為外顯子circRNA、內(nèi)含子circRNA及外顯子-內(nèi)含子circRNA[5]。自然界以外顯子circRNA居多。

1.1""circRNA的形成機(jī)制

外顯子circRNA兩側(cè)有異常長的內(nèi)含子，兩側(cè)堿基序列互補(bǔ)配對，5’剪接位點可直接與3’剪接位點結(jié)合形成circRNA。Liang等[6]研究發(fā)現(xiàn)，某些內(nèi)含子同時包含剪接位點和側(cè)翼的反向互補(bǔ)重復(fù)序列。在此過程中，內(nèi)含子重復(fù)序列通過彼此堿基配對使剪接位點靠近在一起，從而促進(jìn)反向剪接。Capel等[7]研究發(fā)現(xiàn)，Y染色體性別決定區(qū)（sex-determing"region"of"Y"chromosome，Sry）中有多達(dá)15"000nt的內(nèi)含子序列近乎完整的互補(bǔ)對，這些反向互補(bǔ)匹配可促進(jìn)轉(zhuǎn)錄本中發(fā)卡結(jié)構(gòu)的形成，從而促進(jìn)Sry的環(huán)化。秀麗隱桿線蟲相關(guān)研究也證實，反向互補(bǔ)匹配在RNA的環(huán)化中起重要作用[2，8]。另一種circRNA的生成方式與外顯子跳躍有關(guān)，外顯子跳過的轉(zhuǎn)錄會產(chǎn)生能夠形成環(huán)狀含有外顯子的變體，分支與下游剪接供體形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)。另有研究發(fā)現(xiàn)，含有外顯子變體的產(chǎn)生并不足以實現(xiàn)環(huán)狀化，環(huán)狀化的發(fā)生還受其他因素影響，如內(nèi)含子序列引起的拓?fù)湫?yīng)及RNA結(jié)合蛋白的組合效應(yīng)[9]。

1.2""circRNA的分布

circRNA在細(xì)胞核中產(chǎn)生，可出現(xiàn)于細(xì)胞核和（或）細(xì)胞質(zhì)中。外顯子形成的circRNA通常定位于細(xì)胞質(zhì)中，也有一些外顯子circRNA分布在細(xì)胞核中，增加蛋白質(zhì)的核保留或?qū)⒌鞍踪|(zhì)招募到染色質(zhì)中[10]。此外科學(xué)家鑒定發(fā)現(xiàn)，某些含有內(nèi)含子的circRNA保留在細(xì)胞核中，調(diào)節(jié)其親本基因的表達(dá)[5，11]。外泌體中circRNA富集，其在體液中含量豐富；體液中的外泌體circRNA也可整合到靶細(xì)胞中并發(fā)揮相應(yīng)的生物學(xué)作用[12]。

1.3""circRNA與免疫細(xì)胞

1.3.1""固有免疫細(xì)胞""巨噬細(xì)胞是一種多功能細(xì)胞，可根據(jù)不同條件改變其表型和功能。Zhang等[13]研究證實，189種circRNA在M1型巨噬細(xì)胞中的表達(dá)與其在M2型巨噬細(xì)胞中的表達(dá)存在顯著差異，表明circRNA在巨噬細(xì)胞激活的不同模式中起重要作用。降鈣素基因相關(guān)肽可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞中白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6的表達(dá)，在這一過程中，mmu_circRNA_007893作為內(nèi)源性mmu-微RNA（microRNA，miRNA）-485-5p海綿介導(dǎo)IL-6的表達(dá)[14]。Nicolet等[15]研究發(fā)現(xiàn)，circ-FNDC3B在自然殺傷細(xì)胞（natural"killer"cell，NK細(xì)胞）中的表達(dá)水平最高。

1.3.2""適應(yīng)性免疫細(xì)胞""研究發(fā)現(xiàn)，淋巴樣細(xì)胞特異性circRNA有很多簇，包括RAB3IP、CEPT、WA、CCDC7和CCSER等；其中，CEPT1、ZCCHC11、RERE、PRKD3、CSNK1G3、ZCCHC7等circRNA在B細(xì)胞中表達(dá)水平較高；CCDC7、CBL、SLC38A1、SLAIN1、CHD2等circRNA在CD4+細(xì)胞中表達(dá)水平較高；而新發(fā)現(xiàn)的circ-ELK4、circ-MYBL1和circ-SLFN12L在T細(xì)胞和NK細(xì)胞中表達(dá)水平最高[15]。

1.3.3""circRNA與T細(xì)胞""T細(xì)胞及其亞群是免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵類型細(xì)胞。多項研究表明，circRNA可通過與miRNA結(jié)合影響T細(xì)胞功能。研究發(fā)現(xiàn)，circHIPK3和lncGAS5通過調(diào)節(jié)其共同靶點miRNA-495誘導(dǎo)輔助性T細(xì)胞2特異性轉(zhuǎn)錄因子GATA-3的表達(dá)，而GATA-3是過敏性炎癥的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，進(jìn)而加重變應(yīng)性鼻炎小鼠鼻腔癥狀[16-17]。Zhang等[18]研究發(fā)現(xiàn)，circ-000-1806在T細(xì)胞中的相對水平顯著高于B細(xì)胞和單核細(xì)胞，進(jìn)一步表明circRNA-"1806在T細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)中顯著富集。

1.3.4""circRNA與B細(xì)胞""B細(xì)胞被定義為一組表達(dá)克隆多樣的細(xì)胞表面免疫球蛋白受體淋巴細(xì)胞[19]。Zurawska等[20]通過比對復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥（relapsing-remitting"multiple"sclerosis，RRMS）患者和健康對照患者的circRNA譜研究發(fā)現(xiàn)，hsa_"circRNA_101348、hsa_circrna_102611和hsa_circRNA_"104361在RRMS患者中的水平顯著上調(diào)，該研究團(tuán)隊還通過miRNA回路在RRMS患者中鑒定出5個被hsa_circRNA_101348和hsa_"circRNA_104361調(diào)控的編碼基因。Gaffo等[21]通過對來自5個獨立健康供體的B細(xì)胞、T細(xì)胞和單核細(xì)胞進(jìn)行定量研究發(fā)現(xiàn)，5種circRNA在B細(xì)胞中的表達(dá)水平顯著上調(diào)，其中circPAX5和circZCCHC7也被證實是B細(xì)胞特異性的circRNA。

1.4""circRNA與免疫調(diào)節(jié)

Ma等[22]研究發(fā)現(xiàn)，circRNA"ssc_circ_009380被鑒定為miR-22的海綿，并在傳染性胃腸炎病毒感染期間通過結(jié)合miR-22激活核因子κB（nuclear"factor-κB，NF-κB）信號通路。Liu等[23]研究發(fā)現(xiàn)，circRNA傾向于與雙鏈RNA激活蛋白激酶結(jié)合，并在體外將其激活。

2""circRNA與SLE

研究發(fā)現(xiàn)，circRNA參與先天性免疫反應(yīng)和適應(yīng)性免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)，提示circRNA與SLE的發(fā)生發(fā)展相關(guān)[24]。

2.1""外周血單核細(xì)胞circRNA

Guo等[25]應(yīng)用來自SLE患者和健康人群外周血單核細(xì)胞的circRNA和mRNA表達(dá)譜進(jìn)行多層次綜合分析，鑒定114個異常表達(dá)的circRNA，其中hsa_circ_0000479被認(rèn)為是突出的潛在診斷生物標(biāo)志物。Wang等[26]研究發(fā)現(xiàn)，SLE患者外周血單核細(xì)胞中表達(dá)的circRNA與健康對照組不同，hsa_circ_"0092285等12種circRNA在SLE患者中表達(dá)水平上升，hsa_circ_0044234等13種circRNA在SLE患者中表達(dá)水平降低。此研究發(fā)現(xiàn)，hsa_circ_0077179來源于布魯頓酪氨酸激酶抑制劑（inhibitor"of"Bruton’s"tyrosine"kinase，IBTK）基因位點，稱為circIBTK，其在SLE中的表達(dá)水平顯著降低。對治療后的SLE患者進(jìn)行進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)這些患者獲得顯著臨床改善時，circIBTK的表達(dá)水平顯著升高。研究還發(fā)現(xiàn)，miR-29b可誘導(dǎo)DNA去甲基化并直接靶向第10號染色體上缺失與張力蛋白同源的磷酸酶（phosphatase"and"tensin"homologue"deleted"on"chromosome"ten，PTEN），抑制PTEN的表達(dá)，從而激活蛋白激酶B（protein"kinase"B，PKB，又稱Akt）信號通路。在SLE中，circIBTK可作為miR-29b的miRNA海綿，通過調(diào)節(jié)miR-29b的表達(dá)，抑制DNA去甲基化和Akt信號通路的激活。由于二者在SLE進(jìn)展中發(fā)揮重要作用，circIBTK和miR-29可作為SLE的生物標(biāo)志物和治療靶點。

此外Jiang等[27]研究發(fā)現(xiàn)，circPTPN22在SLE患者外周血單核細(xì)胞中表達(dá)水平下調(diào)，通過競爭性內(nèi)源性RNA海綿吸附miR-4689，影響Jurkat"T細(xì)胞的增殖和凋亡，抑制1-酸神經(jīng)鞘氨醇受體1的表達(dá)，進(jìn)而影響相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)，提示SIPR1或可成為SLE的治療靶點。Zhao等[28]對circGARS進(jìn)行分析研究發(fā)現(xiàn)，circGARS的表達(dá)水平在SLE中顯著升高，circGARS可下調(diào)腫瘤壞死因子-α誘導(dǎo)蛋白3的表達(dá)，以負(fù)反饋機(jī)制介導(dǎo)NF-κB信號通路，進(jìn)而調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的激活。

2.2""T細(xì)胞circRNA

Li等[29]對SLE患者和健康人群T細(xì)胞RNA進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，SLE患者和健康人群有127個circRNA差異表達(dá)，其中SLE患者T細(xì)胞中有55個circRNA表達(dá)水平上調(diào)，72個circRNA表達(dá)水平下調(diào)，hsa_circ_0045272在SLE患者T細(xì)胞中的表達(dá)水平顯著降低，敲低該基因可導(dǎo)致Jurkat細(xì)胞早期凋亡數(shù)量增加。hsa_circ_0045272在SLE"T細(xì)胞中表達(dá)水平的下調(diào)可能有助于在SLE中觀察細(xì)胞凋亡增強(qiáng)現(xiàn)象。研究還發(fā)現(xiàn)7個與TNFRSF4（也稱為CD134和OX40）mRNA呈正相關(guān)或負(fù)相關(guān)的circRNA，而CD134與疾病的活動性和腎炎存在相關(guān)性[30]。

He等[31]研究發(fā)現(xiàn)，hsa_circ_0010957在SLE患者CD4+T細(xì)胞中的表達(dá)水平升高，該circRNA可充當(dāng)miR-125b海綿，通過miR-125b調(diào)控信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子（signal"transducer"and"activator"of"transcription，STAT）3信號通路的激活。miR-125b在SLE中表達(dá)水平下調(diào)，其在T細(xì)胞中的低水平表達(dá)與狼瘡腎炎呈負(fù)相關(guān)，并參與SLE的發(fā)病機(jī)制[32]。hsa_circ_0010957與炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)水平呈正相關(guān)，而與miR-125b的表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，miR-125b的過表達(dá)可導(dǎo)致STAT3蛋白的表達(dá)水平降低，而沉默miR-125b則出現(xiàn)相反的結(jié)果。hsa_circ_0010957和miR-125b可作為SLE的潛在生物標(biāo)志物和治療靶點。

2.3""血漿circRNA

Li等[33]利用微陣列技術(shù)分析SLE患者血漿標(biāo)本中circRNA的表達(dá)譜，發(fā)現(xiàn)207個SLE患者與健康個體之間表達(dá)存在差異的circRNA，其中113個circRNA表達(dá)水平上調(diào)，94個circRNA表達(dá)水平下調(diào)；進(jìn)一步驗證發(fā)現(xiàn)，有4個明顯失調(diào)的circRNA（circRNA_400011、circRNA_102584、circRNA_101471和circRNA_100226），推測其可作為SLE診斷的生物標(biāo)志物。Zheng等[34]研究發(fā)現(xiàn)，從10例SLE患者和10名健康個體血漿樣本中提取總RNA進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在SLE患者血漿中有131個表達(dá)水平上調(diào)和314個表達(dá)水平下調(diào)的circRNA；SLE患者血漿中has-"circRNA-102531、has-circRNA-103984和has-circRNA-"104262的表達(dá)水平升高，而has-circRNA-102972、has-circRNA-"102006、has-circRNA-104313的表達(dá)水平降低。

3""circRNA是SLE潛在的生物標(biāo)志物

circRNA在自身免疫性疾病中差異表達(dá)，同時受circRNA穩(wěn)定性、豐度和進(jìn)化保守性等因素影響，circRNA有潛力成為相關(guān)疾病的潛在生物標(biāo)志物。如前所述，Jiang等[27]研究發(fā)現(xiàn)circPTPN22與系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動指數(shù)（systemic"lupus"erythematosus"disease"activity"index，SLEDAI）評分呈負(fù)相關(guān)，推測其可作為SLE診斷和疾病嚴(yán)重程度評估的生物標(biāo)志物。He等[31]研究發(fā)現(xiàn)的hsa_circ_0010957對STAT3信號通路的調(diào)控作用及其對T細(xì)胞和炎癥因子的調(diào)節(jié)作用提示，hsa_circ_0010957可作為SLE的潛在生物標(biāo)志物和治療靶點。研究發(fā)現(xiàn)，hsa_circ_0057762和hsa_circ_0003090水平可區(qū)分SLE患者和健康人群，有診斷生物標(biāo)志物的潛在應(yīng)用價值[33]。另有研究發(fā)現(xiàn)，has_circRNA_100236、has_circRNA_102489和has_circRNA_101413分別與抗雙鏈DNA陽性、血小板減少癥陽性和免疫球蛋白G陽性相關(guān)，且這3種circRNA與SLEDAI評分呈正相關(guān)，提示這些circRNA可發(fā)展為SLE的診斷標(biāo)志物[35]。hsa_circ_0000479在區(qū)分SLE與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者和健康人群方面具有重要價值，其在與抗雙鏈DNA聯(lián)合模型中顯示出高靈敏度和特異性，可作為SLE診斷和治療效果評估的潛在生物標(biāo)志物[25]。hsa_circ_0082688與抗雙鏈DNA水平相關(guān)，hsa_circ_0082689與抗雙鏈DNA水平、抗核素體頻率和治療相關(guān)[36]。Zhao等[28]研究證實，circGARS是SLE患者中與N6-甲基腺嘌呤修飾相關(guān)的關(guān)鍵circRNA，其可能是SLE的診斷和預(yù)后評估的生物標(biāo)志物。血漿和外周血單核細(xì)胞中的hsa_circRNA_"407176和hsa_circRNA_001308也可能是SLE的潛在生物標(biāo)志物[37]。

4""小結(jié)與展望

SLE是一種慢性全身性自身免疫性疾病，臨床表現(xiàn)多樣，疾病進(jìn)展復(fù)雜，其發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚。本文闡述circRNA在免疫細(xì)胞、血漿、外周單核細(xì)胞中的差異性表達(dá)及circRNA作為SLE診斷和預(yù)后生物標(biāo)志物的潛在價值。目前，circRNA相關(guān)研究主要集中于miRNA海綿吸附功能，其他生物學(xué)作用仍需繼續(xù)探索。未來，circRNA在SLE中相關(guān)研究的不斷深入將有助于新的作用機(jī)制及治療靶點的發(fā)現(xiàn)，亦有助于發(fā)現(xiàn)新的生物標(biāo)志物。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–02–07）

（修回日期：2024–06–03）