缺氧誘導(dǎo)因子-1α在脊髓損傷中作用機(jī)制的研究進(jìn)展

[摘要]"脊髓損傷（spinal"cord"injury，SCI）是一種嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。缺氧誘導(dǎo)因子（hypoxia-inducible"factor，HIF）-1α作為HIF家族主要成員之一，其在缺氧條件下可調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、代謝和存活。研究表明，HIF-1α在SCI中發(fā)揮重要作用。HIF-1α可減輕損傷部位的炎癥反應(yīng)，促進(jìn)損傷部位的修復(fù)和再生。HIF-1α還可調(diào)節(jié)神經(jīng)元的存活和軸突再生，有助于神經(jīng)功能的恢復(fù)。此外，HIF-1α的表達(dá)水平及活性的調(diào)節(jié)可有效改善SCI的治療效果。因此，HIF-1α作為重要的調(diào)控因子，可為SCI的治療提供新的治療靶點(diǎn)和研究思路。本文對(duì)HIF-1α在SCI中的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，總結(jié)HIF-1α介導(dǎo)SCI的作用機(jī)制，并展望其發(fā)展趨勢(shì)。

[關(guān)鍵詞]"脊髓損傷；缺氧誘導(dǎo)因子-1α；炎癥反應(yīng)；缺血缺氧；血管生成；細(xì)胞凋亡

[中圖分類號(hào)]"R744""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.23.029

脊髓損傷（spinal"cord"injury，SCI）是一種嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，每年有多達(dá)50萬人患SCI，無論損傷發(fā)生在脊髓的哪個(gè)部位，SCI都可能導(dǎo)致?lián)p傷節(jié)段以下機(jī)體功能的永久性喪失或衰退[1]。SCI分為創(chuàng)傷性損傷和非創(chuàng)傷性損傷2種類型。創(chuàng)傷性SCI通常是由急性脊柱骨折或脫位等因素引起的，患者通常會(huì)出現(xiàn)各種難以恢復(fù)的運(yùn)動(dòng)、感覺和括約肌功能障礙；最常見的非創(chuàng)傷性SCI是一種進(jìn)行性退行性疾病，如椎間盤突出和黃韌帶增生等引起的脊髓慢性機(jī)械壓迫[2]。

1""概述

SCI的初始階段主要涉及軸突和細(xì)胞膜的破裂、髓鞘碎片、水腫和炎癥反應(yīng)；隨后，增殖和激活的小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞開始分泌一系列因子，以應(yīng)對(duì)急性損傷引發(fā)的反應(yīng)，促進(jìn)傷口愈合，形成瘢痕和空洞[3]。創(chuàng)傷性SCI會(huì)破壞脊髓的結(jié)構(gòu)和功能，導(dǎo)致神經(jīng)元和軸突喪失及髓鞘破裂，此外還會(huì)引起炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡；非創(chuàng)傷性SCI所引起的慢性機(jī)械壓迫會(huì)導(dǎo)致脊髓的血液供應(yīng)不足和缺氧，進(jìn)而引發(fā)炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡[4]。

SCI發(fā)生后，損傷區(qū)域內(nèi)的微環(huán)境會(huì)發(fā)生顯著改變，缺血缺氧便是顯著變化之一。在這種狀態(tài)下，脊髓微環(huán)境的穩(wěn)態(tài)平衡受到破壞，這對(duì)于維持脊髓的正常功能構(gòu)成巨大挑戰(zhàn)[5]。缺氧誘導(dǎo)因子（hypoxia-inducible"factor，HIF）-1α在應(yīng)對(duì)缺氧環(huán)境、維持細(xì)胞生存方面起重要作用，其在炎癥、氧化、細(xì)胞死亡和腫瘤發(fā)生等過程中廣泛表達(dá)[6-10]。在SCI過程中，HIF-1α的激活如何影響炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡、血管生成和神經(jīng)保護(hù)等過程，進(jìn)而影響SCI的修復(fù)和再生是當(dāng)前研究的關(guān)鍵問題之一。

2""HIF-1α在SCI中的作用

2.1""炎癥因素

炎癥反應(yīng)在SCI的病理過程中起至關(guān)重要的作用。炎癥反應(yīng)的失控可導(dǎo)致細(xì)胞損傷的加劇，使SCI患者的病情進(jìn)一步惡化。Ni等[11]揭示zeste同源物2增強(qiáng)子（enhancer"of"zeste"homology"2，EZH2）、微RNA（microRNA，miRNA）-146a-5p和HIF-1α在炎癥和糖酵解過程中的作用，使用脂多糖誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，并構(gòu)建SCI動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)，EZH2可通過介導(dǎo)miR-146a-5p/HIF-1α緩解急性SCI大鼠的炎癥和糖酵解過程。Li等[12]降低SCI大鼠模型體內(nèi)HIF-1α水平，發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子-α（tumor"necrosis"factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-6和IL-18的水平降低；同時(shí)體外模型中發(fā)現(xiàn)，HIF-1α的滅活可降低circ"0001723的促炎作用，且沉默NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3（NOD-like"receptor"thermal"protein"domain"associated"protein"3，NLRP3）可促進(jìn)自噬而抑制circ"0001723的促炎作用，表明HIF-1α通過circ"0001723介導(dǎo)miR-380-3p/"NLRP3降低SCI中的炎癥反應(yīng)。Xu等[13]研究發(fā)現(xiàn)，CD73可抑制NLRP3炎癥小體復(fù)合物的激活，并降低孔形成蛋白GSDMD的成熟，這可在一定程度上降低小膠質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞焦亡；而SCI發(fā)生后，HIF-1α的累積可促使CD73過表達(dá)，CD73表達(dá)的增加又會(huì)促進(jìn)HIF-1α的表達(dá)，從而形成正反饋調(diào)節(jié)。Ma等[14]將光生物調(diào)節(jié)連續(xù)4周作用于脊髓鉗夾雄性小鼠，并構(gòu)建巨噬細(xì)胞炎癥和光生物調(diào)節(jié)干預(yù)體外模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)光生物調(diào)節(jié)可作用于Notch1-HIF-1α/核因子κB信號(hào)通路，抑制巨噬細(xì)胞神經(jīng)毒性因子和炎癥因子的釋放，從而使小鼠發(fā)生SCI后運(yùn)動(dòng)功能得以更好地恢復(fù)。SCI發(fā)生后過度的炎癥反應(yīng)可能會(huì)加劇細(xì)胞損傷，從而加劇SCI。因此，抑制過度炎癥反應(yīng)是當(dāng)前SCI治療的必經(jīng)之路。HIF-1α可能成為SCI發(fā)生后抑制炎癥反應(yīng)的潛在靶點(diǎn)之一。

2.2""氧化/缺氧因素

HIF-1α在氧化反應(yīng)和缺氧環(huán)境中發(fā)揮重要作用。研究表明，抑制脯氨酰4-羥化酶可減少HIF-1α的表達(dá)，增加組織對(duì)缺氧環(huán)境的耐受性并改善疾病預(yù)后[15]。Wu等[16]研究一種新型脯氨酰羥化酶抑制劑FG-4592，其可提高神經(jīng)元PC-12細(xì)胞的存活率，激活HIF-1α阻斷劑YC-1，下調(diào)HIF-1α的表達(dá)，從而促進(jìn)SCI小鼠模型神經(jīng)功能的恢復(fù)。David等[17]激活HIF-1α的轉(zhuǎn)錄途徑，施萬細(xì)胞中VP16-HIF-1α逆轉(zhuǎn)錄病毒的表達(dá)使得HIF-1α的表達(dá)增加5.9倍，施萬細(xì)胞的生存率提高34.3%。Fan等[18]探討經(jīng)缺氧預(yù)處理的神經(jīng)干細(xì)胞移植對(duì)SCI的影響，研究認(rèn)為HIF-1α的下游基因趨化因子受體4及其配體基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1被認(rèn)為是干細(xì)胞移植的關(guān)鍵因素。Chen等[19]研究證實(shí)，HIF-11血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular"endothelial"growth"factor，VEGF）激活劑ML228可增強(qiáng)HIF-1α/VEGF信號(hào)通路的活性，進(jìn)而改善局部缺氧缺血環(huán)境，促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)。Zhou等[20]研究認(rèn)為，高壓氧可促進(jìn)VEGF的表達(dá)，抑制HIF-1α的表達(dá)，這可能與SCI修復(fù)保護(hù)呈負(fù)相關(guān)。SCI發(fā)生后，微環(huán)境缺氧加劇，勢(shì)必會(huì)影響到氧化反應(yīng)，促進(jìn)HIF-1α的表達(dá)，降低缺氧及氧化反應(yīng)所引起的負(fù)面結(jié)果，從而促進(jìn)SCI患者神經(jīng)功能的恢復(fù)，改善其預(yù)后。

2.3""血管生成因素

血管在支持神經(jīng)系統(tǒng)的微環(huán)境中具有重要作用，內(nèi)源性血管生成是SCI修復(fù)的基礎(chǔ)條件。Huang等[21]研究M2型巨噬細(xì)胞來源的外泌體在SCI中的促進(jìn)血管生成作用，發(fā)現(xiàn)促血管生成因子HIF-1α和VEGF的表達(dá)隨著M2型巨噬細(xì)胞外泌體的增加而上調(diào)，表明M2型巨噬細(xì)胞外泌體通過激活HIF-1α/VEGF信號(hào)通路促進(jìn)SCI發(fā)生后神經(jīng)功能恢復(fù)和血管生成。Tao等[22]通過大鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，SCI發(fā)生后大鼠miR-195的水平顯著降低，但B細(xì)胞淋巴瘤2（B-cell"lymphoma"2，Bcl2）、VEGF和HIF-1α的表達(dá)增加。Tang等[23]在SCI大鼠腹腔內(nèi)注射去鐵胺1～2周后，發(fā)現(xiàn)去鐵胺可促進(jìn)HIF-1α、VEGF的表達(dá)，從而促進(jìn)血管新生。Shen等[24]研究認(rèn)為，瞬時(shí)受體電位通道5可抑制HIF-1α的表達(dá)，并促進(jìn)血管生成相關(guān)蛋白的表達(dá)，從而減少炎癥反應(yīng)的發(fā)生。因?yàn)镠IF-1α特殊的靶點(diǎn)作用，通常在調(diào)節(jié)HIF-1α表達(dá)的同時(shí)，也會(huì)影響VGEF及其血管生成蛋白的表達(dá)。

2.4""細(xì)胞凋亡因素

神經(jīng)元細(xì)胞凋亡是造成脊髓不可逆損傷的主要原因之一。SCI患者血脊髓屏障的完整性和微循環(huán)機(jī)制尚不清楚。Wu等[25]研究褪黑素對(duì)SCI小鼠模型血脊髓屏障的影響，結(jié)果表明褪黑素可抑制SCI小鼠基質(zhì)金屬蛋白酶-3/水通道蛋白4/HIF-1α/"VEGF/"VEGF受體2的表達(dá)，保護(hù)緊密連接蛋白、內(nèi)皮細(xì)胞和周細(xì)胞，減少細(xì)胞凋亡數(shù)量，從而促進(jìn)血脊髓屏障的修復(fù)。Luo等[26]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在氧化應(yīng)激條件下，HIF-1α在缺氧預(yù)處理骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的存活中起關(guān)鍵作用，沉默HIF-1α可促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的凋亡，而HIF-1α誘導(dǎo)劑FG-4592可減少骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的凋亡。HIF-1α是參與線粒體細(xì)胞死亡的靶點(diǎn)。Li等[27]研究發(fā)現(xiàn)，脯氨酰羥化酶抑制劑DMOG可促進(jìn)HIF-1α的表達(dá)，介導(dǎo)HIF-1α/Bcl2相互作用蛋白3信號(hào)通路，抑制凋亡蛋白的表達(dá)，促進(jìn)神經(jīng)存活，還可通過調(diào)節(jié)微管的穩(wěn)定性促進(jìn)軸突再生。Wang等[28]研究證實(shí)，HIF-1α/miR-204/"Bcl-2信號(hào)通路誘導(dǎo)缺氧神經(jīng)元細(xì)胞死亡。SCI后抑制細(xì)胞凋亡可減輕繼發(fā)性SCI，從而促進(jìn)SCI后神經(jīng)功能的恢復(fù)和重建。

2.5""其他因素

Han等[29]研究成年大鼠SCI后即刻注射攜帶HIF-1α的重組腺病毒并觀察其治療機(jī)制，認(rèn)為攜帶HIF-1α的重組腺病毒可將骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞動(dòng)員到損傷區(qū)域，并提高神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子-3和腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的表達(dá)水平，從而改善SCI大鼠神經(jīng)功能的恢復(fù)。Wang等[30]研究發(fā)現(xiàn)，缺氧預(yù)處理的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞可上調(diào)脊髓組織中HIF-1α的表達(dá)水平，從而對(duì)SCI細(xì)胞起保護(hù)作用。

Xiong等[31]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，丙酮酸直接通過腹膜復(fù)蘇作用于脯氨酰羥化酶2及其下游HIF-1α/Bcl2相互作用蛋白3信號(hào)通路，激活自噬，對(duì)脊髓缺血再灌注損傷具有一定的保護(hù)作用。而Wei等[32]認(rèn)為，HIF對(duì)SCI后脯氨酰羥化酶的抑制并不能促進(jìn)運(yùn)動(dòng)恢復(fù)。α-觸核蛋白是一種突觸前蛋白，其可從損傷神經(jīng)元中釋放并激活小膠質(zhì)細(xì)胞。Qiao等[33]在大鼠中分離原代小膠質(zhì)細(xì)胞，檢測(cè)HIF-1α"mRNA和蛋白的表達(dá)水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)α-突觸核蛋白以劑量大小刺激HIF-1α在小膠質(zhì)細(xì)胞中積累，此外過表達(dá)的HIF-1α與c-Src可共同促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞中小窩蛋白-1的表達(dá)和磷酸化，從而引起小膠質(zhì)細(xì)胞遷移。

Fan等[34]認(rèn)為，增強(qiáng)大鼠SCI后神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的分泌可促進(jìn)大鼠神經(jīng)功能的恢復(fù)，這是SCI治療的可行之策。Yuan等[35]將周細(xì)胞外泌體移植到SCI小鼠體內(nèi)，外泌體可提高內(nèi)皮細(xì)胞調(diào)節(jié)血流的能力，保護(hù)血脊髓屏障，減輕水腫，降低HIF-1α等的表達(dá)水平，從而發(fā)揮治療作用。Wang等[36]使用成年大鼠SCI模型調(diào)查引起水通道蛋白1和水通道蛋白4表達(dá)上調(diào)的機(jī)制，發(fā)現(xiàn)2-甲氧基雌二醇可抑制SCI后HIF-1α、VEGF、水通道蛋白41和水通道蛋白4表達(dá)的上調(diào)，故而推斷HIF-1α抑制劑是治療SCI水腫的潛在藥物。

3""未來與展望

目前，SCI的治療主要依靠癥狀和影像學(xué)檢查結(jié)果評(píng)估SCI的嚴(yán)重程度和脊髓形態(tài)，但這些方法僅能反映損傷已經(jīng)發(fā)生的情況。未來，臨床診治SCI的方法將更加多元化和精確化，將更加注重早期干預(yù)和預(yù)測(cè)。脊髓內(nèi)微環(huán)境紊亂將成為未來研究的重點(diǎn)之一。HIF-1α在SCI中發(fā)揮重要作用，其參與調(diào)控炎癥反應(yīng)、氧化代謝、血管生成、細(xì)胞凋亡和組織再生等修復(fù)過程。因此，HIF-1α可能成為未來SCI早期診斷和治療評(píng)估的重要指標(biāo)。在國(guó)內(nèi)外學(xué)者的共同努力下，HIF-1α在治療SCI方面的研究已取得重要進(jìn)展。這些研究不僅闡明了SCI的相關(guān)機(jī)制，還指出了新的治療路徑。然而，仍需對(duì)HIF-1α進(jìn)行更深入、更全面的研究，以進(jìn)一步探索其在SCI中的作用機(jī)制和潛在治療效果。這將為SCI的治療提供新的思路和方法，為解決這一全球性難題做出重要貢獻(xiàn)。

未來SCI的相關(guān)研究應(yīng)集中于以下幾個(gè)方面：①進(jìn)一步研究HIF-1α在SCI中的調(diào)控機(jī)制，包括其與其他分子的相互作用和信號(hào)通路的調(diào)節(jié)。②探索HIF-1α在早期診斷和治療評(píng)估中的應(yīng)用潛力，開發(fā)新的檢測(cè)方法和指標(biāo)，以提高SCI的診斷準(zhǔn)確性和治療效果。③研究HIF-1α作為治療靶點(diǎn)的可行性和安全性，研發(fā)新的藥物和治療策略，以實(shí)現(xiàn)對(duì)SCI的精準(zhǔn)治療。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻(xiàn)]

[1] HOLMES"D."Spinal-cord"injury："Spurring"regrowth[J]."Nature，"2017，"552（7684）："S49.

[2] DAVID"G，"MOHAMMADI"S，"MARTIN"A"R，"et"al."Traumatic"and"nontraumatic"spinal"cord"injury："Pathological"insights"from"neuroimaging[J]."Nat"Rev"Neurol，"2019，"15（12）："718–731.

[3] HUTSON"T"H，"DI"GIOVANNI"S."The"translational"landscape"in"spinal"cord"injury："Focus"on"neuroplasticity"and"regeneration[J]."Nat"Rev"Neurol，"2019，"15（12）："732–745.

[4] FOUAD"K，"POPOVICH"P"G，"KOPP"M"A，"et"al."The"neuroanatomical-functional"paradox"in"spinal"cord"injury[J]."Nat"Rev"Neurol，"2021，"17（1）："53–62.

[5] XU"Y，"ZHU"Z"H，"XU"X，"et"al."Neuron-derived"exosomes"promote"the"recovery"of"spinal"cord"injury"by"modulating"nerve"cells"in"the"cellular"microenvironment"of"the"lesion"area[J]."Mol"Neurobiol，"2023，"60（8）："4502–4516.

[6] KIM"J"W，"JEON"N，"SHIN"D"E，"et"al."Regeneration"in"spinal"disease："Therapeutic"role"of"hypoxia-inducible"factor-1"alpha"in"regeneration"of"degenerative"intervertebral"disc[J]."Int"J"Mol"Sci，"2021，"22（10）："5281.

[7] TESSEMA"B，"SACK"U，"SEREBROVSKA"Z，"et"al."Effects"of"hyperoxia"on"aging"biomarkers："A"systematic"review[J]."Front"Aging，"2021，"2："783144.

[8] TANG"Y"Y，"WANG"D"C，"WANG"Y"Q，"et"al."Emerging"role"of"hypoxia-inducible"factor-1α"in"inflammatory"autoimmune"diseases："A"comprehensive"review[J]."Front"Immunol，"2022，"13："1073971.

[9] CHEN"W，"WU"P，"YU"F，"et"al."HIF-1α"regulates"bone"homeostasis"and"angiogenesis，"participating"in"the"occurrence"of"bone"metabolic"diseases[J]."Cells，"2022，"11（22）："3552.

[10] TANAKA"N，"SAKAMOTO"T."Mint3"as"a"potential"target"for"cooling"down"HIF-1α-mediated"inflammation"and"cancer"aggressiveness[J]."Biomedicines，"2023，"11（2）："549.

[11] NI"S，"YANG"B，"XIA"L，"et"al."EZH2"mediates"miR-146a-5p/HIF-1α"to"alleviate"inflammation"and"glycolysis"after"acute"spinal"cord"injury[J]."Mediators"Inflamm，"2021，"2021："5591582.

[12] LI"X，"LOU"X，"XU"S，"et"al."Hypoxia"inducible"factor-1"（HIF-1α）"reduced"inflammation"in"spinal"cord"injury"via"miR-380-3p/"NLRP3"by"circ"0001723[J]."Biol"Res，"2020，"53（1）："35.

[13] XU"S，"WANG"J，"ZHONG"J，"et"al."CD73"alleviates"GSDMD-mediated"microglia"pyroptosis"in"spinal"cord"injury"through"PI3K/AKT/Foxo1"signaling[J].nbsp;Clin"Transl"Med，"2021，"11（1）："e269.

[14] MA"Y，"LI"P，"JU"C，"et"al."Photobiomodulation"attenuates"neurotoxic"polarization"of"macrophages"by"inhibiting"the"Notch1-HIF-1α/NF-κB"signalling"pathway"in"mice"with"spinal"cord"injury[J]."Front"Immunol，"2022，"13："816952.

[15] BAO"W，"QIN"P，"NEEDLE"S，"et"al."Chronic"inhibition"of"hypoxia-inducible"factor"prolyl"4-hydroxylase"improves"ventricular"performance，"remodeling，"and"vascularity"after"myocardial"infarction"in"the"rat[J]."J"Cardiovasc"Pharmacol，"2010，"56（2）："147–155.

[16] WU"K，"ZHOU"K，"WANG"Y，"et"al."Stabilization"of"HIF-1α"by"FG-4592"promotes"functional"recovery"and"neural"protection"in"experimental"spinal"cord"injury[J]."Brain"Res，"2016，"1632："19–26.

[17] DAVID"B"T，"CURTIN"J"J，"GOLDBERG"D"C，"et"al."Hypoxia-inducible"factor"1α"（HIF-1α）"counteracts"the"acute"death"of"cells"transplanted"into"the"injured"spinal"cord[J]."eNeuro，"2020，"7（3）："ENEURO.0092–19.2019.

[18] FAN"X，"WEI"H，"DU"J，"et"al."Hypoxic"preconditioning"neural"stem"cell"transplantation"promotes"spinal"cord"injury"in"rats"by"affecting"transmembrane"immunoglobulin"domain-containing[J]."Hum"Exp"Toxicol，"2022，"41："9603271211066587.

[19] CHEN"H，"LI"J，"LIANG"S，"et"al."Effect"of"hypoxia-inducible"factor-1/vascular"endothelial"growth"factor"signaling"pathway"on"spinal"cord"injury"in"rats[J]."Exp"Ther"Med，"2017，"13（3）："861–866.

[20] ZHOU"Y，"LIU"X"H，"QU"S"D，"et"al."Hyperbaric"oxygen"intervention"on"expression"of"hypoxia-inducible"factor-1α"and"vascular"endothelial"growth"factor"in"spinal"cord"injury"models"in"rats[J]."Chin"Med"J"（Engl），"2013，"126（20）："3897–3903.

[21] HUANG"J"H，"HE"H，"CHEN"Y"N，"et"al."Exosomes"derived"from"M2"macrophages"improve"angiogenesis"and"functional"recovery"after"spinal"cord"injury"through"HIF-1α/VEGF"axis[J]."Brain"Sci，"2022，"12（10）："1322.

[22] TAO"B，"SHI"K."Decreased"miR-195"expression"protects"rats"from"spinal"cord"injury"primarily"by"targeting"HIF-1α[J]."Ann"Clin"Lab"Sci，"2016，"46（1）："49–53.

[23] TANG"G，"CHEN"Y，"CHEN"J，"et"al."Deferoxamine"ameliorates"compressed"spinal"cord"injury"by"promoting"neovascularization"in"rats[J]."J"Mol"Neurosci，"2020，"70（9）："1437–1444.

[24] SHEN"N，"WANG"L，"WU"Y，"et"al."Adeno-associated"virus"packaged"TRPC5"gene"therapy"alleviated"spinal"cord"ischemic"reperfusion"injury"in"rats[J]."Neuroreport，"2020，"31（1）："29–36.

[25] WU"Q，"JING"Y，"YUAN"X，"et"al."Melatonin"treatment"protects"against"acute"spinal"cord"injury-induced"disruption"of"blood"spinal"cord"barrier"in"mice[J]."J"Mol"Neurosci，"2014，"54（4）："714–722.

[26] LUO"Z，"WU"F，"XUEnbsp;E，"et"al."Hypoxia"preconditioning"promotes"bone"marrow"mesenchymal"stem"cells"survival"by"inducing"HIF-1α"in"injured"neuronal"cells"derived"exosomes"culture"system[J]."Cell"Death"Dis，"2019，"10（2）："134.

[27] LI"Y，"HAN"W，"WU"Y，"et"al."Stabilization"of"hypoxia"inducible"factor-1α"by"dimethyloxalylglycine"promotes"recovery"from"acute"spinal"cord"injury"by"inhibiting"neural"apoptosis"and"enhancing"axon"regeneration[J]."J"Neurotrauma，"2019，"36（24）："3394–3409.

[28] WANG"X，"LI"J，"WU"D，"et"al."Hypoxia"promotes"apoptosis"of"neuronal"cells"through"hypoxia-inducible"factor-1α-microRNA-204-B-cell"lymphoma-2"pathway[J]."Exp"Biol"Med"（Maywood），"2016，"241（2）："177–183.

[29] HAN"X，"CHEN"Y，"LIU"Y，"et"al."HIF-1α"promotes"bone"marrow"stromal"cell"migration"to"the"injury"site"and"enhances"functional"recovery"after"spinal"cord"injury"in"rats[J]."J"Gene"Med，"2018，"20（12）："e3062.

[30] WANG"Z，"FANG"B，"TAN"Z，"et"al."Hypoxic"preconditioning"increases"the"protective"effect"of"bone"marrow"mesenchymal"stem"cells"on"spinal"cord"ischemia/reperfusion"injury[J]."Mol"Med"Rep，"2016，"13（3）："1953–1960.

[31] XIONG"Y，"XIA"Y，"DENG"J，"et"al."Direct"peritoneal"resuscitation"with"pyruvate"protects"the"spinal"cord"and"induces"autophagy"via"regulating"PHD2"in"a"rat"model"of"spinal"cord"ischemia-reperfusion"injury[J]."Oxid"Med"Cell"Longev，"2020，"2020："4909103.

[32] WEI"G"Z，"SARASWAT"OHRI"S，"KHATTAR"N"K，"et"al."Hypoxia-inducible"factornbsp;prolyl"hydroxylase"domain"（PHD）"inhibition"after"contusive"spinal"cord"injury"does"not"improve"locomotor"recovery[J]."PLoS"One，"2021，"16（4）："e0249591.

[33] QIAO"H，"HE"X，"ZHANG"Q，"et"al."Α-synuclein"induces"microglial"cell"migration"through"stimulating"HIF-1α"accumulation[J]."J"Neurosci"Res，"2017，"95（9）："1809–1817.

[34] FAN"W"L，"LIU"P，"WANG"G，"et"al."Transplantation"of"hypoxic"preconditioned"neural"stem"cells"benefits"functional"recovery"via"enhancing"neurotrophic"secretion"after"spinal"cord"injury"in"rats[J]."J"Cell"Biochem，"2018，"119（6）："4339–4351.

[35] YUAN"X，"WU"Q，"WANG"P，"et"al."Exosomes"derived"from"pericytes"improve"microcirculation"and"protect"blood-spinal"cord"barrier"after"spinal"cord"injury"in"mice[J]."Front"Neurosci，"2019，"13："319.

[36] WANG"Y"F，"FAN"Z"K，"CAO"Y，"et"al."2-methoxyestradiol"inhibits"the"up-regulation"of"AQP4"and"AQP1"expression"after"spinal"cord"injury[J]."Brain"Res，"2011，"1370："220–226.

（收稿日期：2024–03–07）

（修回日期：2024–05–30）