腫瘤壞死因子超家族與心房顫動(dòng)的研究進(jìn)展

[摘要]"心房顫動(dòng)是一種常見(jiàn)的心律失常疾病，其常見(jiàn)病因有甲亢、風(fēng)濕性心臟病等。心房顫動(dòng)與多種不良結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，包括心力衰竭、腦卒中、心肌梗死等?？剐穆墒СＫ幬?、射頻消融術(shù)是治療心房顫動(dòng)、維持患者竇性心律的主要手段。炎癥是心房顫動(dòng)的重要發(fā)病機(jī)制之一，腫瘤壞死因子超家族（tumor"necrosis"factor"superfamily，TNFSF）成員是常見(jiàn)的炎癥因子之一，其中腫瘤壞死因子-α、TNFSF13、TNFSF14被證實(shí)與心房顫動(dòng)相關(guān)。本文對(duì)TNFSF與心房顫動(dòng)相關(guān)性的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞]"心房顫動(dòng)；炎癥反應(yīng)；腫瘤壞死因子超家族

[中圖分類號(hào)]"R541""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.30.024

心房顫動(dòng)是常見(jiàn)的心律失常疾病之一。2020年，全球心房顫動(dòng)患病人數(shù)約為5000萬(wàn)例[1]。炎癥是促進(jìn)心房顫動(dòng)發(fā)生發(fā)展的重要因素之一，炎癥反應(yīng)可引起心房電生理發(fā)生改變，心房結(jié)構(gòu)出現(xiàn)重塑，增加心房顫動(dòng)的易感性[2-3]。腫瘤壞死因子超家族（tumor"necrosis"factor"superfamily，TNFSF）是一類C末端含有腫瘤壞死因子（tumor"necrosis"factor，TNF）同源結(jié)構(gòu)域并形成三聚體的蛋白超家族，其可與腫瘤壞死因子受體超家族（tumor"necrosis"factor"receptor"superfamily，TNFRSF）結(jié)合，參與調(diào)節(jié)多種細(xì)胞功能，包括免疫反應(yīng)、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞增殖、細(xì)胞分化和細(xì)胞凋亡等。TNF已被發(fā)現(xiàn)與腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、糖尿病、免疫系統(tǒng)疾病等存在相關(guān)性[4]。本文主要綜述TNFSF作為心房顫動(dòng)疾病的生物標(biāo)志物的最新研究進(jìn)展。

1""心房顫動(dòng)與炎癥

炎癥對(duì)心房顫動(dòng)的影響與心肌纖維化和心外膜脂肪組織有關(guān)。成纖維細(xì)胞可促進(jìn)心肌纖維化，導(dǎo)致心房顫動(dòng)的發(fā)生和持續(xù)。此外，心肌纖維化可加速心肌細(xì)胞之間的電傳導(dǎo)，通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)預(yù)防心肌纖維化可能是治療心房顫動(dòng)的潛在方法之一[5]。心房顫動(dòng)患者的心外膜脂肪組織明顯增加，其大量分泌的炎癥因子和細(xì)胞因子可影響心房心肌結(jié)構(gòu)重塑[6-7]。心外膜脂肪組織位于心外膜內(nèi)臟層和心肌之間，其包含交感和副交感神經(jīng)纖維，這些交感和副交感神經(jīng)纖維的激活可導(dǎo)致心臟動(dòng)作電位持續(xù)時(shí)間縮短、心房心肌中鈣瞬時(shí)振幅增加，最終影響心房顫動(dòng)的發(fā)生和維持[8]。

2""TNF-α與心房顫動(dòng)

TNF-α是一種多肽激素，其主要由巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞產(chǎn)生。TNF-α在多種生理病理過(guò)程中起重要作用，不僅可促進(jìn)炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生，還可增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞的黏附性和通透性，促進(jìn)中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等免疫細(xì)胞募集至炎癥部位[9-11]。

2.1""TNF-α與心房顫動(dòng)發(fā)病機(jī)制的相關(guān)性

心房顫動(dòng)患者炎癥細(xì)胞中的TNF-α表達(dá)顯著增加，與陣發(fā)性心房顫動(dòng)患者相比，持續(xù)性心房顫動(dòng)患者CD4"T細(xì)胞中的TNF-α水平更高，表明TNF-α和炎癥細(xì)胞對(duì)心房顫動(dòng)的發(fā)生和發(fā)展起重要作用[12-13]。TNF-α主要通過(guò)與兩種不同的細(xì)胞表面受體，即腫瘤壞死因子受體（tumor"necrosis"factor"receptor，TNFR）-1和TNFR-2啟動(dòng)其生物學(xué)效應(yīng)。TNFR-1和TNFR-2在心肌細(xì)胞中均有表達(dá)，其中TNF-α與TNFR-1結(jié)合產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)可能與細(xì)胞損傷相關(guān)[14-15]。TNF-α影響心房顫動(dòng)的發(fā)病機(jī)制尚無(wú)定論，其可能通過(guò)激活蛋白激酶Cα（protein"kinase"C"α，PKCα）信號(hào)通路調(diào)節(jié)超速激活延遲整流鉀電流，超速激活的延遲整流鉀電流主要與快速激活電壓門(mén)控鉀通道相關(guān)，快速激活電壓門(mén)控鉀通道主要表達(dá)于心房細(xì)胞。研究表明，快速激活電壓門(mén)控鉀通道表達(dá)的增加或減少均可導(dǎo)致心房顫動(dòng)的發(fā)生[16-17]。另有研究認(rèn)為，TNF-α通過(guò)改變心肌細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)促進(jìn)心房顫動(dòng)的發(fā)生，心肌細(xì)胞中TNF-α水平提高后，心肌細(xì)胞中的鈣火花事件顯著增加，心肌細(xì)胞肌漿網(wǎng)中的鈣離子水平顯著降低，且心肌細(xì)胞的收縮力顯著下降，舒張期產(chǎn)生的鈣離子釋放事件可引起鈉離子與鈣離子發(fā)生交換，從而產(chǎn)生凈內(nèi)向電流，瞬時(shí)內(nèi)向電流在舒張間期誘發(fā)延遲去極化，隨后達(dá)到閾值并引發(fā)期前收縮，最終引起心律失常的發(fā)生[18-19]。心外膜脂肪組織也可分泌大量的TNF-α。在肥胖心血管疾病患者中，其TNF-α水平與非肥胖心血管疾病患者相比顯著升高[20]。在動(dòng)物研究中，TNF-α被發(fā)現(xiàn)可通過(guò)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β信號(hào)通路調(diào)節(jié)連接蛋白-40的表達(dá)，激活肌成纖維細(xì)胞，導(dǎo)致小鼠心肌纖維化。心肌纖維化不僅可產(chǎn)生脆弱組織基質(zhì)，還可誘發(fā)異常的細(xì)胞電流傳導(dǎo)影響心內(nèi)電生理的改變，導(dǎo)致心房顫動(dòng)[21-22]。微RNA（microRNA，miRNA）-17在心房顫動(dòng)患者中高表達(dá)，miRNA-145在心房顫動(dòng)患者中低表達(dá)，二者在血清中的表達(dá)水平與血清TNF-α水平具有相關(guān)性[23]。miRNA-17具有抑制血管炎癥、抗動(dòng)脈粥樣硬化等作用，miRNA-145的低表達(dá)與心肌梗死后心肌細(xì)胞凋亡、心室重塑、心肌纖維化和心功能受損存在密切關(guān)系[24]。因此，TNF-α可能被miRNA-17和miRNA-145調(diào)控進(jìn)而影響心房顫動(dòng)的發(fā)生。

2.2""TNF-α與心房顫動(dòng)的治療

射頻消融術(shù)是目前治療心房顫動(dòng)、維持患者竇性心律的主要方法之一。但即使接受肺靜脈隔離射頻消融術(shù)，心房顫動(dòng)患者長(zhǎng)期心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)率仍非常高，其中持續(xù)性心房顫動(dòng)患者5年隨訪期中，單次射頻消融手術(shù)的成功率僅為20%[25]。術(shù)前檢測(cè)TNF-α水平可為患者是否選擇射頻消融手術(shù)提供一定參考。研究表明，對(duì)接受肺靜脈隔離治療的心房顫動(dòng)患者進(jìn)行1年期隨訪，其中維持竇性心律患者消融前TNF-α水平明顯較低，術(shù)前TNF-α水平可作為心房顫動(dòng)射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)因子[26-28]。中藥參松養(yǎng)心膠囊可降低心房顫動(dòng)射頻消融術(shù)后的復(fù)發(fā)率，并降低血清TNF-α水平[29]。研究發(fā)現(xiàn)吡格列酮具有心血管保護(hù)作用，可降低心肌梗死的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，降低心血管疾病相關(guān)死亡率[30]。吡格列酮可減少全身炎癥反應(yīng)，防止細(xì)胞因子介導(dǎo)的氧化應(yīng)激增加，減少TNF-α等炎癥因子的釋放[31]。研究表明心房顫動(dòng)患者電復(fù)律后口服吡格列酮，并在3個(gè)月后復(fù)測(cè)TNF-α，發(fā)現(xiàn)對(duì)照組與實(shí)驗(yàn)組患者基線TNF-α水平相當(dāng)，而口服吡格列酮患者的TNF-α水平在3個(gè)月后顯著降低，口服吡格列酮對(duì)電復(fù)律后3個(gè)月內(nèi)的心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)無(wú)顯著影響[32]。喬松素是一種從蜂膠中分離出的黃酮類物質(zhì)，具有抗炎、抗氧化和抗菌活性等多種生物學(xué)作用。研究表明喬松素可通過(guò)抑制核因子-κB/TNF-α信號(hào)通路抑制心肌梗死大鼠的炎癥反應(yīng)，減少自主神經(jīng)重塑，降低心房纖維化，改善心房電重塑，從而降低心房顫動(dòng)的易感性[33]。

3""TNFSF與心房顫動(dòng)

3.1""TNFSF14

TNFSF14也稱為L(zhǎng)IGHT，是TNF配體超家族中的細(xì)胞因子之一，主要表達(dá)于活化T細(xì)胞、單核細(xì)胞、粒細(xì)胞及未成熟的樹(shù)突狀細(xì)胞中[34]。TNFSF14的受體包括淋巴毒素β受體、皰疹病毒進(jìn)入介質(zhì)和誘餌受體3[35]。

研究發(fā)現(xiàn)TNFSF14與心房顫動(dòng)具有相關(guān)性。TNFSF14在心房顫動(dòng)患者外周血中的水平明顯升高，與對(duì)照組小鼠相比，注射TNFSF14小鼠的心臟及左心房體積明顯增大，表明TNFSF14可能與心臟結(jié)構(gòu)重構(gòu)相關(guān)，而左心房體積是發(fā)生心房顫動(dòng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[36]。TNFSF14還可引起小鼠出現(xiàn)心力衰竭，注射TNFSF14小鼠的左心室射血分?jǐn)?shù)下降，且血液中的N末端B型利尿鈉肽前體水平顯著升高，表明TNFSF14與小鼠和人左心房重構(gòu)和心房顫動(dòng)發(fā)展有關(guān)[37]。Wu等[38]在實(shí)驗(yàn)組小鼠心房中觀察到巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，巨噬細(xì)胞向M2型極化，LIGHT誘導(dǎo)的M2型巨噬細(xì)胞極化通過(guò)磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide"3-kinase，PI3K）γ或血清和糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的蛋白激酶1（serum"and"glucocorticoid-"induced"protein"kinase"1，SGK1）抑制劑改善，表明TNFSF14通過(guò)激活PI3Kγ/SGK1信號(hào)通路，使巨噬細(xì)胞向M2型極化，導(dǎo)致心肌纖維化和心房顫動(dòng)脆弱性。也有學(xué)者認(rèn)為，TNFSF14可與皰疹病毒進(jìn)入介質(zhì)和誘餌受體3結(jié)合，促使更多的T淋巴細(xì)胞激活，這些激活的T淋巴細(xì)胞所釋放的炎癥細(xì)胞因子可引起炎癥細(xì)胞在心肌細(xì)胞間浸潤(rùn)，最終使心肌細(xì)胞出現(xiàn)纖維化的趨勢(shì)。雖然心肌纖維化是引起心房顫動(dòng)的重要因素，但目前TNFSF14與皰疹病毒進(jìn)入介質(zhì)和誘餌受體3結(jié)合所啟動(dòng)的炎癥反應(yīng)還未被證實(shí)與心房顫動(dòng)有關(guān)，其與心房顫動(dòng)的相關(guān)性仍有較大研究空間[39]。

3.2""TNFSF13

TNFSF13也稱為APRIL，是TNFSF的增殖誘導(dǎo)配體，主要由髓樣細(xì)胞產(chǎn)生，其次由自然殺傷細(xì)胞及活化的B細(xì)胞產(chǎn)生[40]。TNFSF13的主要生理功能包括誘導(dǎo)免疫球蛋白轉(zhuǎn)換及漿細(xì)胞的存活，其發(fā)揮功能的受體主要有TNFRSF13和TNFRSF17[41]。

TNFSF13可介導(dǎo)M2型巨噬細(xì)胞促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞增殖，從而增強(qiáng)心肌纖維化[40]。TNFSF13也與心肌炎癥和心肌損傷相關(guān)。心肌組織中的TNFSF13可能由浸潤(rùn)于炎癥心肌細(xì)胞中的單核細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞表達(dá)，然后通過(guò)淋巴回流或血液運(yùn)輸?shù)搅馨徒Y(jié)、脾臟或骨髓中發(fā)揮其異常調(diào)節(jié)作用[42]。在一項(xiàng)心房顫動(dòng)患者和健康人群的基因測(cè)定研究中發(fā)現(xiàn)，TNFSF13的rs11552708基因與心房顫動(dòng)相關(guān)，TNFSF13高表達(dá)是心房顫動(dòng)的危險(xiǎn)因素[43]。但TNFSF13引起心房顫動(dòng)的具體發(fā)病機(jī)制尚未明確，可能與其引起的心血管內(nèi)皮功能障礙有關(guān)。也有研究認(rèn)為，其可降低體內(nèi)微量元素鎂水平，鎂水平較低會(huì)增加心房顫動(dòng)的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，這可能是TNFSF13引起心房顫動(dòng)的機(jī)制之一[44-45]。

4""小結(jié)與展望

心房顫動(dòng)可導(dǎo)致腦卒中、心力衰竭等并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量。對(duì)心房顫動(dòng)患者應(yīng)用何種治療方法是臨床研究的關(guān)鍵問(wèn)題之一。無(wú)論是口服抗心律失常藥物還是行心房顫動(dòng)射頻消融術(shù)，使心房顫動(dòng)患者維持竇性心律都較為困難。從炎癥反應(yīng)角度治療心房顫動(dòng)為其臨床治療提供新思路。吡格列酮、喬松素等藥物具有抗炎并降低心房顫動(dòng)易感性的作用，中藥參松養(yǎng)心膠囊具有降低炎癥因子水平并降低射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)率的作用。TNFSF與心房顫動(dòng)具有緊密聯(lián)系，尤其是TNFSF14和TNFSF13，其作為最新發(fā)現(xiàn)的心房顫動(dòng)的生物標(biāo)志物未來(lái)研究前景廣闊。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Writing"Committee"Members，"JOGLAR"J"A，"CHUNG"M"K，"et"al."2023"ACC/AHA/ACCP/HRS"guideline"for"the"diagnosis"and"management"of"atrial"fibrillation："A"report"of"the"American"College"of"Cardiology/American"Heart"Association"Joint"Committee"on"clinical"practice"guidelines[J]."J"Am"Coll"Cardiol，"2024，"83（1）："109–279.

[2] HU"Y"F，"CHEN"Y"J，"LIN"Y"J，"et"al."Inflammation"and"the"pathogenesis"of"atrial"fibrillation[J]."Nat"Rev"Cardiol，"2015，"12（4）："230–243.

[3] 邵寶興，"衣少雷."腎素-血管緊張素系統(tǒng)在心房顫動(dòng)中的作用研究進(jìn)展[J]."山東第一醫(yī)科大學(xué)（山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院）學(xué)報(bào)，"2024，"45（1）："38–44.

[4] AGGARWAL"B"B，"GUPTA"S"C，"KIM"J"H."Historical"perspectives"on"tumor"necrosis"factor"and"its"superfamily："25"years"later，"a"golden"journey[J]."Blood，"2012，"119（3）："651–665.

[5] NATTEL"S."Molecular"and"cellular"mechanisms"of"atrial"fibrosis"in"atrial"fibrillation[J]."JACC"Clin"Electrophysiol，"2017，"3（5）："425–435.

[6] HATEM"S"N，"SANDERS"P."Epicardial"adipose"tissue"and"atrial"fibrillation[J]."Cardiovasc"Res，"2014，"102（2）："205–213.

[7] CHEN"B"X，"XIE"B，"ZHOU"Y，"et"al."Association"of"serum"biomarkers"and"cardiac"inflammation"in"patients"with"atrial"fibrillation："Identification"by"positron"emission"tomography[J]."Front"Cardiovasc"Med，"2021，"8："735082.

[8] IACOBELLIS"G."Epicardial"adipose"tissue"in"contemporary"cardiology[J]."Nat"Rev"Cardiol，"2022，"19（9）："593–606.

[9] CAMUSSI"G，"ALBANO"E，"TETTA"C，"et"al."The"molecular"action"of"tumor"necrosis"factor-alpha[J]."Eur"J"Biochem，"1991，"202（1）："3–14.

[10] YANG"S，"WANG"J，"BRAND"D"D，"et"al."Role"of"TNF-TNF"receptor"2"signal"in"regulatory"T"cells"and"its"therapeutic"implications[J]."Front"Immunol，"2018，"9："784.

[11] 符宇宇，"熊春明，"曾嫚嫚，"等."炎癥因子IL-6、hsCRP和TNF-α與心房顫動(dòng)相關(guān)性研究[J]."哈爾濱醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，"2022，"56（3）："217–220.

[12] QU"Y"C，"DU"Y"M，"WU"S"L，"et"al."Activated"nuclear"factor-kappaB"and"increased"tumor"necrosis"factor-alpha"in"atrial"tissue"of"atrial"fibrillation[J]."Scand"Cardiovasc"J，"2009，"43（5）："292–297.

[13] BAI"W，"LIU"Z"Q，"HE"P"Y，"et"al."The"role"of"IL-6，"IL-10，"TNF-α"and"PD-1"expression"on"CD4"T"cells"in"atrial"fibrillation[J]."Heliyon，"2023，"9（8）："e18818.

[14] TORRE-AMIONE"G，"KAPADIA"S，"LEE"J，"et"al."Expression"and"functional"significance"of"tumor"necrosis"factor"receptors"in"human"myocardium[J]."Circulation，"1995，"92（6）："1487–1493.

[15] CHIOSI"E，"SPINA"A，"SORRENTINO"A，"et"al."Change"in"TNF-alpha"receptor"expression"is"a"relevant"event"in"doxorubicin-induced"H9c2"cardiomyocyte"cell"death[J]."J"Interferon"Cytokine"Res，"2007，"27（7）："589–597.

[16] ZHOU"H"S，"PENG"D"W，"LAI"Y"Y，"et"al."Activation"of"PKCα"participates"in"the"reduction"of"Ikur"in"atrial"myocytes"induced"by"tumour"necrosisnbsp;factor-α[J]."Clin"Exp"Pharmacol"Physiol，"2021，"48（3）："435–442.

[17] AL-OWAIS"M"M，"HETTIARACHCHI"N"T，"DALLAS"M"L，"et"al."Inhibition"of"the"voltage-gated"potassium"channel"Kv1."5"by"hydrogen"sulfide"attenuates"remodeling"through"S-nitrosylation-mediated"signaling[J]."Commun"Biol，"2023，"6（1）："651.

[18] ZUO"S，"LI"L"L，"RUAN"Y"F，"et"al."Acute"administration"of"tumour"necrosis"factor-α"induces"spontaneous"calcium"release"via"the"reactive"oxygen"species"pathway"in"atrial"myocytes[J]."Europace，"2018，"20（8）："1367–1374.

[19] 左嵩，"李林凌，"蔣樂(lè)，"等."腫瘤壞死因子α對(duì)小鼠心房細(xì)胞內(nèi)鈣釋放的急性調(diào)節(jié)作用[J]."中國(guó)心臟起搏與心電生理雜志，"2019，"33（3）："236–239.

[20] BILGIC"GAZIOGLU"S，"AKAN"G，"ATALAR"F，"et"al."PAI-1"and"TNF-α"profiles"of"adipose"tissue"in"obese"cardiovascular"disease"patients[J]."Int"J"Clin"Exp"Pathol，"2015，"8（12）："15919–15925.

[21] LIEW"R，"KHAIRUNNISA"K，"GU"Y，"et"al."Role"of"tumor"necrosis"factor-α"in"the"pathogenesis"of"atrial"fibrosis"and"development"of"an"arrhythmogenic"substrate[J]."Circ"J，"2013，"77（5）："1171–1179.

[22] NGUYEN"T"P，"QU"Z，"WEISS"J"N."Cardiac"fibrosis"and"arrhythmogenesis："The"road"to"repair"is"paved"with"perils[J]."J"Mol"Cell"Cardiol，"2014，"70："83–91.

[23] 范燕賓，"陳豐毅，"李雪博，"等."血清miR-17和miR-145的表達(dá)與心房顫動(dòng)患者IL-6、TNF-α、TGF-β1、hs-CRP、VEGF水平的關(guān)系[J]."河南醫(yī)學(xué)研究，"2023，"32（7）："1195–1199.

[24] MELLING"G"E，"FLANNERY"S"E，"ABIDIN"S"A，"et"al.""A"miRNA-145/TGF-beta1"negative"feedback"loop"regulates"the"cancer-associated"fibroblast"phenotype[J]."Carcinogenesis，"2018，"39（6）："798–807.

[25] ERHARD"N，"METZNER"A，"FINK"T."Late"arrhythmia"recurrence"after"atrial"fibrillation"ablation："Incidence，"mechanisms"and"clinical"implications[J]."Herzschritt-"macherther"Elektrophysiol，"2022，"33（1）："71-76.

[26] ALKASSAS"A，"FOUDA"M，"FASSINI"G，"et"al."Pre-procedural"high"serum"visfatin"and"tumor"necrosis"factor-alpha"might"predict"recurrent"atrial"fibrillation"after"catheter"ablation[J]."Egypt"Heart"J，"2023，"75（1）："63.

[27] KIMURA"T，"TAKATSUKI"S，"INAGAWA"K，"et"al."Serum"inflammation"markers"predicting"successful"initial"catheter"ablation"for"atrial"fibrillation[J]."Heart"Lung"Circ，"2014，"23（7）："636–643.

[28] 孟慶紅，"杜雪蓮，"宋坤青，"等."炎性因子與心房顫動(dòng)患者射頻消融術(shù)后早期復(fù)發(fā)的相關(guān)性[J]."解放軍醫(yī)藥雜志，"2020，"32（12）："46–49.

[29] 劉影，"邢鳳晶."參松養(yǎng)心膠囊聯(lián)合胺碘酮對(duì)心房顫動(dòng)射頻消融術(shù)后患者血清炎癥因子、心肌損傷標(biāo)志物水平的影響[J]."保健醫(yī)學(xué)研究與實(shí)踐，"2022，"19（10）："46–49.

[30] DEFRONZO"R"A，"INZUCCHI"S，"ABDUL-GHANI"M，"et"al."Pioglitazone："The"forgotten，"cost-effective"cardioprotective"drug"for"type"2"diabetes[J]."Diab"Vasc"Dis"Res，"2019，"16（2）："133–143.

[31] LIU"C，"LIU"R，"FU"H，"et"al."Pioglitazone"attenuates"atrial"remodeling"and"vulnerability"to"atrial"fibrillation"in"alloxan-induced"diabetic"rabbits[J/OL]."Cardiovasc"Ther，"2017."（2017–06–30）[2024–10–06]."https："http://onlinelibrary."wiley."com/doi/10."1111/1755–5922."12284.

[32] GU"J，"HU"W，"SONG"Z"P，"et"al."PPARgamma"agonist"use"and"recurrence"of"atrial"fibrillation"after"successful"electrical"cardioversion[J]."Hellenic"J"Cardiol，"2017，"58（5）："387–390.

[33] YE"T，"ZHANG"C，"WU"G，"et"al."Pinocembrin"""attenuates"autonomic"dysfunction"and"atrial"fibrill-"ation"susceptibility"via"inhibition"of"the"NF-κB/TNF-α"pathway"in"a"rat"model"of"myocardial"infarction[J]."Int"Immunopharmacol，"2019，"77："105926.

[34] BASSOLS"J，"MORENO-NAVARRETE"J"M，"ORTEGA"F，"et"al."LIGHT"is"associated"with"hypertriglyceridemia"in"obese"subjects"and"increased"cytokine"secretion"from"cultured"human"adipocytes[J]."Int"J"Obes"（Lond），"2010，"34（1）："146–156.

[35] MAURI"D"N，"EBNER"R，"MONTGOMERY"R"I，"et"al."LIGHT，"a"new"member"of"the"TNF"superfamily，"and"lymphotoxin"alpha"are"ligands"for"herpesvirus"entry"mediator[J]."Immunity，"1998，"8（1）："21–30.

[36] HIGASHIYAMA"A，"KOKUBO"Y，"WATANABE"M，"""et"al."Echocardiographic"parameters"andnbsp;the"risk"of"incident"atrial"fibrillation："The"suita"study[J]."J"Epidemiol，"2020，"30（4）："183–187.

[37] GERGELY"T"G，"DROBNI"Z"D，"KALLIKOURDIS"M，""et"al."Immune"checkpoints"in"cardiac"physiology"and"pathology："Therapeutic"targets"for"heart"failure[J]."Nat"Rev"Cardiol，"2024，"21（7）："443–462.

[38] WU"Y，"ZHAN"S，"CHEN"L，"et"al."TNFSF14/LIGHT"promotes"cardiac"fibrosis"and"atrial"fibrillation"vulnerability"via"PI3Kgamma/SGK1"pathway-dependent"M2"macrophage"polarisation[J]."J"Transl"Med，"2023，"21（1）："544.

[39] 彭晟，"唐其柱，"鄭茜，"等."TNFSF14及HVEM在自身免疫性心肌炎中的表達(dá)及意義[J]."武漢大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），"2008（4）："458–462，"插2.

[40] ULLAH"M"A，"MACKAY"F."The"BAFF-APRIL"system"in"cancer[J]."Cancers"（Basel），"2023，"15（6）："1791.

[41] BAERT"L，"AHMED"M"C，"MANFROI"B，"et"al."The"number"13"of"the"family："A"proliferation"inducing"ligand[J]."Curr"Opin"Immunol，"2021，"71："132–137.