聚乙二醇干擾素α治療慢性乙型肝炎誘發(fā)尿路感染致急性尿道梗阻1例

[摘要]"雖然干擾素相關(guān)的不良反應(yīng)較常見，但發(fā)生尿路感染導(dǎo)致急性尿道梗阻的病例并不多見。本文回顧性分析1例慢性乙型肝炎患者使用聚乙二醇干擾素α-2b抗病毒治療后發(fā)生尿路感染并導(dǎo)致急性尿道梗阻的診治過程，患者以高熱、尿路刺激征及下腹痛、會陰墜脹為主要表現(xiàn)，嚴(yán)重時有急性尿潴留的臨床表現(xiàn)，完善尿液與血液相關(guān)檢查及影像學(xué)檢查后診斷為尿路感染并急性尿道梗阻。經(jīng)停用干擾素及時給予抗感染及對癥治療后排尿功能恢復(fù)正常。

[關(guān)鍵詞]"慢性乙型肝炎；干擾素；尿路感染；尿道梗阻

[中圖分類號]"R512.6""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.30.030

乙型肝炎病毒（hepatitis"B"virus，HBV）感染呈全球性流行，是嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題之一[1]。中國是HBV感染的高流行區(qū)，HBV感染者基數(shù)大，大多數(shù)HBV慢性感染者需要進(jìn)行抗病毒治療以抑制病毒復(fù)制，延緩病情進(jìn)展，降低肝硬化、肝癌的發(fā)生風(fēng)險[2-5]。慢性乙型肝炎（chronic"hepatitis"B，CHB）治療的抗病毒藥物主要包括核苷（酸）類似物、干擾素（interferon，IFN），其中聚乙二醇干擾素因其在乙型肝炎e抗原（hepatitis"B"e"antigen，HBeAg）血清學(xué)轉(zhuǎn)換及臨床治愈方面較核苷（酸）類似物更具優(yōu)勢，在臨床中應(yīng)用越來越多[6]；但由于IFN的不良反應(yīng)發(fā)生率相對較高，需更加關(guān)注用藥安全性。本文回顧性分析1"例CHB患者在使用聚乙二醇干擾素α-2b治療后發(fā)生尿路感染并導(dǎo)致急性尿道梗阻的診治過程，并分析發(fā)生該不良反應(yīng)的原因及可能的機(jī)制，以期對臨床減少誤診、提高用藥安全提供幫助。

1""病例資料

患者，男，33歲，主因“發(fā)現(xiàn)乙型肝炎表面抗原（hepatitis"B"surface"antigen，HBsAg）陽性1個月余，乏力1周”于2023年9月23日入住威海市胸科醫(yī)院肝病二科。既往體健，無糖尿病、高血壓、冠心病、慢性腎病等慢性基礎(chǔ)疾病史。無乙肝家族史，否認(rèn)煙酒嗜好。患者1個多月前查體發(fā)現(xiàn)HBsAg陽性，當(dāng)時肝功能正常，HBV-DNA"3.61×107IU/ml，無不適癥狀，開始服用富馬酸替諾福韋二吡呋酯片（批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20173185，生產(chǎn)單位：齊魯制藥有限公司，規(guī)格：300mg）300mg，1次/d，抗病毒治療。體格檢查：生命體征平穩(wěn)，皮膚及鞏膜無黃染，無肝掌、蜘蛛痣，心肺腹查體未見異常，四肢活動正常、無水腫。

入院后完善檢查。血常規(guī)：血紅蛋白168g/L，中性粒細(xì)胞計數(shù)1.99×109/L，中性粒細(xì)胞百分比50.30%，淋巴細(xì)胞計數(shù)1.67×109/L，淋巴細(xì)胞百分比42.30%，血小板計數(shù)191×109/L，白細(xì)胞計數(shù)3.95×109/L。肝功能：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶61U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶46U/L，總膽紅素35.2μmol/L。乙肝五項：HBsAg"30"644.92IU/ml，HBeAg"988.01s/co，HBcAb4.20s/co。HBV-DNA"9.86×105IU/ml。EB病毒DNA、巨細(xì)胞病毒DNA均陰性，自身免疫性肝病相關(guān)抗體陰性，甲型肝炎抗體、丙型肝炎抗體、丁型肝炎抗體、戊型肝炎抗體、庚型肝炎抗體及抗-人類免疫缺陷病毒抗體均陰性。甲胎蛋白、癌胚抗原及異常凝血酶原水平正常。尿便常規(guī)、腎功能、凝血功能、甲狀腺功能、肝纖維化四項、血糖、血脂均正常。腹部CT示慢性肝病CT表現(xiàn)。腹部彩超示肝臟回聲略粗。綜上診斷為CHB。

在排除IFN治療的禁忌證并取得患者同意后，給予富馬酸替諾福韋二吡呋酯片聯(lián)合聚乙二醇干擾素治療，以發(fā)揮協(xié)同抗病毒作用。于2023年9月24日皮下注射聚乙二醇干擾素α-2b（批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字S20174006，生產(chǎn)單位：廈門特寶生物工程股份有限公司，規(guī)格：135μg）135μg，患者出現(xiàn)輕微發(fā)熱及頭痛不適，"2d后癥狀自行消失。2023年10月1日復(fù)查血常規(guī)：血紅蛋白162g/L，中性粒細(xì)胞計數(shù)1.61×109/L，中性粒細(xì)胞百分比44.90%，淋巴細(xì)胞計數(shù)1.75×109/L，淋巴細(xì)胞百分比48.90%，血小板計數(shù)135×109/L，白細(xì)胞計數(shù)3.58×109/L。肝功能：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶54U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶35U/L，總膽紅素19.8μmol/L。腎功能正常。乙肝五項定量：HBsAg"70"216.63IU/ml，HBeAg"914.18s/co，HBcAb"4.74s/co。HBV-DNA7.05×105IU/ml。于2023年10月1日開始給予聚乙二醇干擾素α-2b（批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字S20160001，生產(chǎn)單位：廈門特寶生物工程股份有限公司，規(guī)格：180μg）180μg，1次/周，皮下注射，患者出現(xiàn)畏寒、發(fā)熱，最高體溫39.5℃，伴頭痛、周身肌肉骨骼酸痛，服用布洛芬片后癥狀可短暫緩解，但仍反復(fù)出現(xiàn)發(fā)熱。2023年10月2日患者出現(xiàn)下腹痛，伴尿頻、尿急、尿痛，尿道灼熱感，會陰墜脹，并出現(xiàn)惡心、嘔吐胃內(nèi)容物1次，復(fù)查尿常規(guī)：紅細(xì)胞計數(shù)26×1012/L，白細(xì)胞計數(shù)111/μl，潛血1+，中段尿細(xì)菌培養(yǎng)為肺炎克雷伯菌肺炎亞種，常規(guī)藥敏試驗結(jié)果顯示該菌對所檢測的抗生素均敏感。2023年10月4日復(fù)查血常規(guī)：血紅蛋白137g/L，中性粒細(xì)胞計數(shù)4.93×109/L，中性粒細(xì)胞百分比86.90%，淋巴細(xì)胞計數(shù)0.55×109/L，淋巴細(xì)胞百分比9.70%，血小板計數(shù)83×109/L，白細(xì)胞計數(shù)5.67×109/L。超敏C-反應(yīng)蛋白（C-reactive"protein，CRP）91.71mg/L，降鈣素原1.62ng/ml。SARS-CoV-2核酸檢測陰性，甲型/乙型流感病毒抗原檢測陰性。泌尿系統(tǒng)彩超示前列腺增大，大小約41mm×61mm×"40mm；CT示前列腺增大，最大截面約40mm×60mm，雙側(cè)精囊腺改變，腎臟、輸尿管及膀胱的大小形態(tài)正常、未見異常密度影，見圖1。由于上述癥狀持續(xù)不緩解，嚴(yán)重時出現(xiàn)排尿困難，甚至無尿；查體可見小腹膨隆、膀胱區(qū)叩診濁音，考慮急性尿潴留，隨即予泌尿外科會診。專科查體：肛門指診前列腺增大并有觸痛，考慮尿路感染合并前列腺增大、急性尿道梗阻，立即停止IFN治療，給予靜脈滴注鹽酸左氧氟沙星（批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20051059，生產(chǎn)單位：山東齊都藥業(yè)公司，規(guī)格：100ml"："0.5g）0.5g，1次/d，抗感染治療，由于患者拒絕插尿管，給予口服鹽酸坦索羅辛緩釋膠囊（批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20050285，生產(chǎn)單位：杭州康恩貝制藥有限公司，規(guī)格：0.2mg）0.2mg，1次/d，以松弛尿道平滑肌、改善排尿困難。2d后患者癥狀無明顯改善，改為靜脈滴注頭孢曲松鈉（批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H44022819，生產(chǎn)單位：國藥集團(tuán)致君制藥有限公司，規(guī)格：1g）2g，1次/d，抗感染治療，3d后患者體溫恢復(fù)正常，下腹痛、尿路刺激征、排尿困難、會陰墜脹等癥狀明顯減輕。2023年10月10日復(fù)查尿常規(guī)：紅細(xì)胞計數(shù)4×1012/L，白細(xì)胞計數(shù)4/μl，潛血1+。血常規(guī)：血紅蛋白142g/L，中性粒細(xì)胞計數(shù)1.44×109/L，中性粒細(xì)胞百分比48.80%，淋巴細(xì)胞計數(shù)1.27×109/L，淋巴細(xì)胞百分比42.80%，血小板計數(shù)173×109/L，白細(xì)胞計數(shù)2.96×109/L。超敏CRP"1.98mg/L，降鈣素原lt;0.05ng/ml。肝功能：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶77U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶72U/L，總膽紅素24.3μmol/L。腎功能正常。2023年10月10日出院后繼續(xù)口服頭孢克肟分散片（批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20030048，生產(chǎn)單位：廣州白云山醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司白云山制藥總廠，規(guī)格：100mg）100mg，2次/d，治療1周，此后患者上述癥狀完全緩解，排尿功能恢復(fù)正常。

2""討論

普通IFNα或聚乙二醇干擾素α具有調(diào)節(jié)免疫和直接抑制病毒的雙重作用[6]；在CHB的治療中療程相對固定且應(yīng)答率高，具有更高的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率及HBsAg清除率，是實現(xiàn)持久免疫控制和臨床治愈的首選藥物[2，6-11]；也是長期以來各個指南推薦的CHB抗病毒治療的一線藥物[3-5]。IFN的常見不良反應(yīng)有流感樣癥候群、骨髓抑制、皮疹、脫發(fā)、疲乏、自身免疫病、甲狀腺功能異常、神經(jīng)精神癥狀等[3-4，"6，12]；然而IFN引起尿路感染并導(dǎo)致急性尿道梗阻的病例實屬罕見。本例患者為青年男性，既往無尿路結(jié)石、前列腺增大、腎盂畸形或積水等尿道梗阻病史，在使用聚乙二醇干擾素α-2b治療10d后出現(xiàn)高熱、下腹痛、尿路刺激征及會陰墜脹，嚴(yán)重時出現(xiàn)排尿困難，甚至無尿，查體可見小腹膨隆、膀胱區(qū)叩診濁音，肛門指診前列腺增大并有觸痛，檢測尿液白細(xì)胞、紅細(xì)胞明顯增多，尿細(xì)菌培養(yǎng)為肺炎克雷伯菌，血液炎癥指標(biāo)明顯升高，前列腺彩超及CT檢查均顯示前列腺增大。根據(jù)尿路感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)[13]：典型的尿路感染有尿路刺激征、感染中毒癥狀、腰部不適等，結(jié)合尿液改變和尿液細(xì)菌學(xué)檢查，有真性細(xì)菌尿者均可診斷為尿路感染。結(jié)合患者病史、癥狀體征及輔助檢查結(jié)果，診斷為尿路感染合并前列腺增大并導(dǎo)致急性尿道梗阻，立即停止IFN治療，給予抗感染及松弛尿道平滑肌對癥治療后痊愈，隨訪至2024年7月未再出現(xiàn)上述癥狀。

尿路感染是指由各種病原體入侵泌尿系統(tǒng)，在尿道內(nèi)大量繁殖，導(dǎo)致尿道黏膜或組織炎癥損傷，臨床多表現(xiàn)為下腹痛及尿頻、尿急、尿痛等尿路刺激征。臨床上尿路感染的致病菌主要為革蘭陰性腸桿菌[14-15]；其中肺炎克雷伯菌是常見的革蘭陰性腸桿菌之一，其可在人的尿道、呼吸道和腸道定植，是重要的條件致病菌，當(dāng)機(jī)體抵抗力降低時，可引起尿路感染、肺部感染及血流感染等[16]。本例患者發(fā)生尿道肺炎克雷伯菌感染的原因：患者在使用聚乙二醇干擾素α-2b后出現(xiàn)白細(xì)胞下降，尤其是中性粒細(xì)胞的減少更為明顯，而中性粒細(xì)胞作為固有免疫系統(tǒng)中的一員，可在感染早期階段形成抵御外來病原菌入侵的第一道防線，且尿路感染者尿液中的白細(xì)胞計數(shù)（主要為中性粒細(xì)胞）往往顯著增高，也提示中性粒細(xì)胞參與這一感染的適應(yīng)性免疫反應(yīng)。本例患者中性粒細(xì)胞的減少導(dǎo)致機(jī)體免疫防御功能降低，尿道內(nèi)定植的肺炎克雷伯菌變?yōu)橹虏【l(fā)尿路感染，出現(xiàn)前列腺炎癥增大，最終導(dǎo)致急性尿道梗阻。IFN在血液系統(tǒng)的不良反應(yīng)發(fā)生率約為20%，其中聚乙二醇干擾素α-2b分子量相對較大、半衰期延長，據(jù)臨床觀察發(fā)現(xiàn)聚乙二醇干擾素α-2b較普通IFNα及聚乙二醇干擾素α-2a的不良反應(yīng)發(fā)生率更高[17]。IFN在血液系統(tǒng)的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為白細(xì)胞、粒細(xì)胞及血小板計數(shù)減少，其中粒細(xì)胞減少更為明顯且多見，具體機(jī)制尚未完全明確，大致可分為兩種情況：①一過性骨髓抑制作用，較常見，其機(jī)制與IFN抑制骨髓干細(xì)胞、多核細(xì)胞、巨核細(xì)胞的分化與成熟有關(guān)，停用IFN后可逆轉(zhuǎn)[18]；②免疫介導(dǎo)作用，較少見，可能與IFN誘導(dǎo)機(jī)體特異性免疫反應(yīng)產(chǎn)生相關(guān)抗體并介導(dǎo)血細(xì)胞破壞或抑制粒細(xì)胞集落刺激因子、血小板生成素等細(xì)胞因子合成有關(guān)，停用IFN并給予激素、丙種球蛋白、粒細(xì)胞集落刺激因子、血小板生成素等處理后可恢復(fù)[19]。IFN的不良反應(yīng)發(fā)生率及嚴(yán)重程度常與給藥劑量、給藥頻率、性別、年齡等因素有關(guān)。本例患者考慮為IFN一過性骨髓抑制作用，停用IFN后血細(xì)胞逐漸恢復(fù)正常。

綜上，在臨床診療中對使用聚乙二醇干擾素α治療的患者，需常規(guī)監(jiān)測血常規(guī)的變化，對于粒細(xì)胞減少的患者，尤其是老年男性患者或合并前列腺增大的男性患者，需密切監(jiān)測藥物不良反應(yīng)，提前告知患者有發(fā)生尿路感染甚至急性尿道梗阻的可能，盡早發(fā)現(xiàn)，及時治療，避免出現(xiàn)嚴(yán)重后果。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Global"progress"report"on"HIV，"viral"hepatitis"and"sexually"transmitted"infections，"2021."Accountability"for"the"global"health"sector"strategies"2016-2021："Actions"for"impact[EB/OL]."[2022-12-24]."（2024-07-20）."https："http://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/342808/9789240030985-eng."pdf.

[2] RAZAVI-SHEARER"D，"GAMKRELIDZE"I，"NGUYEN"M"H，"et"al."Global"prevalence，"treatment，"and"prevention"of"hepatitis"B"virus"infection"in"2016："A"modelling"study[J]."Lancet"Gastroenterol"Hepatol，"2018，"3（6）："383–403.

[3] 中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會，"中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會."慢性乙型肝炎防治指南（2022"年版）[J]."中華肝臟病雜志，"2022，"30（12）："1309–1331.

[4] TERRAULT"N"A，"LOK"A，"MCMAHON"B"J，"et"al."Update"on"prevention，"diagnosis，"and"treatment"of"chronic"hepatitis"B："AASLD"2018"hepatitis"B"guidance[J]."Hepatology，"2018，"67（4）："1560–1599.

[5] AGARWAL"K，"BERG"T，"BUTI"M，"et"al."EASL"2017"clinical"practice"guidelines"on"the"management"of"hepatitis"B"virus"infection[J]."J"Hepatol，"2017，"67（2）："370–398.

[6] 中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會，"中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會."慢性乙型肝炎臨床治愈（功能性治愈）專家共識[J]."中華傳染病雜志，"2019，"37（8）："461–472.

[7] ALAWAD"A"S，"AUH"S，"SUAREZ"D，"et"al."Durability"of"spontaneous"and"treatment-related"loss"of"hepatitis"B"s"antigen[J]."Clin"Gastroenterol"Hepatol，"2020，"18（3）："700–709.

[8] 萬謨彬，"王福生，"高志良，"等."重視對慢性乙型肝炎臨床治愈為終點的聚乙二醇干擾素α治療策略的研究[J]."中國醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版），"2021，"13（10）："21–26.

[9] WU"D，"WANG"P，"HAN"M，"et"al."Sequential"combination"therapy"with"interferon，"interleukin-2"and"therapeutic"vaccine"in"entecavir"suppressed"chronic"hepatitis"B"patients："The"endeavor"study[J]."Hepatol"Int，"2019，"13（5）："573–586.

[10] HU"C，"SONG"Y，"TANG"C，"et"al."Effect"of"pegylated"interferon"plus"tenofovir"combination"on"higher"hepatitis"B"surface"antigen"loss"in"treatment-naive"patients"with"hepatitis"B"e"antigen-positive"chronic"hepatitis"B："A"real-world"experience[J]."Clin"Ther，"2021，"43（3）："572–581.