miRNA在狼瘡性腎炎發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展

[摘要]"系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic"lupus"erythematosus，SLE）是一種慢性自身免疫性疾病，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜。微RNA（microRNA，miRNA）是一類約22個(gè)核苷酸的小型非編碼調(diào)節(jié)RNA，其在基因表達(dá)調(diào)控中發(fā)揮重要作用。miRNA在SLE的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用，包括調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞功能及影響巨噬細(xì)胞極化、樹突狀細(xì)胞功能和T細(xì)胞分化等。研究發(fā)現(xiàn)miRNA在SLE患者中對DNA甲基化具有調(diào)控作用。細(xì)胞外miRNA在SLE中的分布和其潛在的細(xì)胞間通信作用也備受關(guān)注。miRNA水平的變化可能與SLE的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。本文對狼瘡性腎炎患者中miRNA的生物生成、免疫調(diào)節(jié)作用和作為生物標(biāo)志物及治療靶點(diǎn)的潛力進(jìn)行綜述，以期為SLE的治療和研究提供新的方向和潛力。

[關(guān)鍵詞]"miRNA；系統(tǒng)性紅斑狼瘡；狼瘡性腎炎

[中圖分類號]"R593.24""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.30.023

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic"lupus"erythematosus，SLE）是一種慢性自身免疫性疾病，以女性患者為主，尤其是育齡期女性；其特點(diǎn)是病情遷延反復(fù)，表現(xiàn)為間歇性緩解與復(fù)發(fā)，導(dǎo)致持續(xù)的炎癥反應(yīng)[1]。SLE被視為系統(tǒng)性自身免疫病的典型代表，其特征包括循環(huán)血液中自身抗體水平增高及多器官系統(tǒng)受累，如皮膚、關(guān)節(jié)、血管、肺、心臟、腦及腎臟[2]。SLE發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及遺傳易感性與多種環(huán)境因素的相互作用，包括紫外線暴露、感染、吸煙及藥物使用[3]。盡管環(huán)境因素普遍存在于人群中，但僅少數(shù)個(gè)體發(fā)展為SLE，這表明遺傳因素在疾病發(fā)生中起著重要作用[4]。近年來，表觀遺傳學(xué)領(lǐng)域的研究備受關(guān)注，表觀遺傳修飾指不改變DNA序列的前提下對染色體結(jié)構(gòu)進(jìn)行的可遺傳性改變，這些改變可響應(yīng)環(huán)境信號，調(diào)節(jié)基因表達(dá)，并形成穩(wěn)定的表型[5]。表觀遺傳學(xué)的研究為理解遺傳與環(huán)境因素在SLE發(fā)病中的作用提供新的視角，尤其是在單卵雙胞胎中SLE發(fā)病的一致性較低（25%～45%）[6]。微小RNA（microRNA，miRNA）作為一種關(guān)鍵的非編碼RNA，在調(diào)控表觀遺傳修飾途徑及自身免疫疾病發(fā)病機(jī)制中的作用日益受到重視[7-8]。與基因突變或染色體異常的不可逆性相比，表觀遺傳機(jī)制的可逆性為疾病治療提供新的可能性[9]。本綜述旨在探討SLE患者中miRNA的生物生成過程和在基因表達(dá)調(diào)控中的作用（特別是在有無腎臟并發(fā)癥的情況下）及這些miRNA在SLE發(fā)病機(jī)制中的作用。

1""miRNA的生物生成和作用機(jī)制

miRNA是一類約22個(gè)核苷酸的小型非編碼調(diào)節(jié)RNA，其在各種物種中高度保守，并在轉(zhuǎn)錄后水

平上對目標(biāo)基因表達(dá)起關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用。miRNA的目標(biāo)基因研究表明單個(gè)miRNA可與多個(gè)目標(biāo)基因相互作用，反之亦然，這為復(fù)雜而精細(xì)的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)提供基礎(chǔ)[10]。miRNA的生物合成途徑涉及多個(gè)步驟。在經(jīng)典途徑中，miRNA編碼基因的初級轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物（pri-miRNA）通常由RNA聚合酶Ⅱ產(chǎn)生。pri-miRNA包含發(fā)夾狀的二級結(jié)構(gòu)，經(jīng)核微處理器復(fù)合物切割后，形成約70個(gè)核苷酸的miRNA前體（pre-miRNA）。核微處理器復(fù)合物由核RNase"Ⅲ酶Drosha及其dsRNA結(jié)合輔因子DGCR8組成[11-12]。一些miRNA也可通過非經(jīng)典途徑產(chǎn)生，其中發(fā)夾結(jié)構(gòu)通過剪接體依賴機(jī)制切割，形成pre-miRNA，繞過核微處理器機(jī)制。pre-miRNA在被輸出蛋白5（exportin-5，XPO5）運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞質(zhì)后，受到RNase"Ⅲ"Dicer及其dsRNA結(jié)合輔因子反式激活反應(yīng)元件RNA結(jié)合蛋白（TAR"RNA-binding"protein，TRBP）的進(jìn)一步切割，最終產(chǎn)生約22個(gè)核苷酸的雙鏈RNA。這種雙鏈RNA傳統(tǒng)上被稱為miRNA/miRNA*雙鏈，其中miRNA作為目標(biāo)基因的引導(dǎo)鏈，而miRNA*則被視為乘客鏈被降解。然而，研究表明miRNA*序列可能具有豐富性和潛在的調(diào)節(jié)作用[13-15]。為發(fā)揮其調(diào)節(jié)功能，單鏈成熟miRNA最終被整合到RNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合體（RNA-induced"silencing"complex，RISC）中。該復(fù)合體包含Argonaute家族內(nèi)切核酸酶成員，成熟miRNA鏈在RISC中發(fā)揮引導(dǎo)作用，通過與其mRNA目標(biāo)序列的互補(bǔ)堿基配對來識別。RISC通過破壞mRNA分子和抑制翻譯起始過程來負(fù)調(diào)節(jié)其目標(biāo)mRNA[16-17]。

2""狼瘡性腎炎中miRNA的免疫調(diào)節(jié)作用

免疫系統(tǒng)以復(fù)雜的細(xì)胞、組織和器官網(wǎng)絡(luò)的形式存在，共同協(xié)作保護(hù)機(jī)體免受侵害。miRNA以其高度進(jìn)化保守性和廣泛的調(diào)節(jié)效應(yīng)，作為免疫系統(tǒng)發(fā)育和功能中的重要調(diào)節(jié)因子逐漸受到關(guān)注[18]。先天和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)失調(diào)已被證明是SLE發(fā)病機(jī)制的重要推動因素，本文重點(diǎn)關(guān)注與SLE相關(guān)的miRNA介導(dǎo)的免疫細(xì)胞功能障礙。

2.1""miRNA對狼瘡性腎炎中的免疫細(xì)胞巨噬細(xì)胞極化的影響

已發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞極化在SLE的啟動和持續(xù)過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。在激活的淋巴細(xì)胞衍生的DNA誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞M2b極化過程中，研究發(fā)現(xiàn)動態(tài)的miRNA表達(dá)模式，約11%的miRNA在巨噬細(xì)胞M2b極化過程中表達(dá)差異顯著。研究發(fā)現(xiàn)6h的差異調(diào)節(jié)的miRNA與炎癥反應(yīng)和疾病密切相關(guān)，而36h的miRNA則與細(xì)胞增殖相關(guān)[19-20]。這些miRNA差異表達(dá)可導(dǎo)致巨噬細(xì)胞極化，從而促進(jìn)SLE的發(fā)病和進(jìn)展，為治療提供潛在目標(biāo)。

2.2""miRNA對狼瘡性腎炎中免疫細(xì)胞樹突狀細(xì)胞功能的影響

SLE患者血液中存在干擾素（interferon，IFN）特征，尤其是在年輕患者和亞洲血統(tǒng)患者中更為顯著。IFN過度表達(dá)被認(rèn)為是SLE的重要特征。樹突狀細(xì)胞（dendritic"cell，DC）通過產(chǎn)生IFN在SLE的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮關(guān)鍵作用。miR-146a和miR-155及其伴侶miR-155*共同調(diào)節(jié)人漿細(xì)胞樣DC中的IFN產(chǎn)生。miR-146a通過靶向IRF5、IRAK1和TRAF6在SLE中作為IFN途徑的負(fù)調(diào)節(jié)因子[21-22]。研究發(fā)現(xiàn)miR-142-3p參與調(diào)節(jié)SLE過程中單核細(xì)胞衍生的DC的促炎功能。在SLE組中，miR-142-3p表達(dá)顯著增加，并導(dǎo)致SLE相關(guān)細(xì)胞因子的增加，但其機(jī)制尚不清楚[23]。在活動性狼瘡性腎炎（lupus"nephritis，LN）患者中，miR-124下調(diào)可使mRNA目標(biāo)TRAF6的表達(dá)增加。在LN患者的腎組織中，miR-127-3p下調(diào)與IFN信號通路的過度激活相關(guān)[24-26]。

2.3""miRNA對LN中T細(xì)胞分化的影響

近年來，隨著T細(xì)胞在自身免疫中的重要性被確認(rèn)，人們開始關(guān)注T細(xì)胞異常分化和功能障礙對SLE相關(guān)過程的影響。在炎癥微環(huán)境中，細(xì)胞因子和趨化因子調(diào)節(jié)各種CD4+"T細(xì)胞亞群的分化和功能。多個(gè)miRNA（miR-132、miR-200、miR-212a）調(diào)節(jié)Th1和Th2的分化和功能并控制病理過程[27]。研究表明miR-873通過靶向Foxo1促進(jìn)CD4+"T細(xì)胞向Th17譜系分化。與SLE嚴(yán)重程度相關(guān)的miR-873表達(dá)上調(diào)[28]。miR-124通過下調(diào)IRF1抑制SLE患者CD4+"T細(xì)胞的免疫活性。miR-301a-3p在SLE患者外周血單核細(xì)胞中顯著上調(diào)，而miR-4512則顯著降低。這些miRNA可能成為SLE治療的潛在靶點(diǎn)[29-31]。

2.4""miRNA對LN中濾泡輔助T和B細(xì)胞的影響

濾泡輔助T（follicular"helper"T，Tfh）細(xì)胞在調(diào)節(jié)T和B細(xì)胞中發(fā)揮關(guān)鍵作用。miR-17-92簇對Tfh細(xì)胞分化具有負(fù)效應(yīng)和正效應(yīng)，并在維持免疫耐受和預(yù)防SLE方面發(fā)揮不同作用。研究發(fā)現(xiàn)miR-663通過靶向TGF-β1影響B(tài)MSC介導(dǎo)的Tfh細(xì)胞下調(diào)和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞上調(diào)，被視為治療SLE的潛在靶點(diǎn)[32-33]。自身抗體和免疫復(fù)合物在SLE病理中發(fā)揮關(guān)鍵作用。miR-30a、miR-181b、miR-15a等與過度活躍的B細(xì)胞之間存在關(guān)聯(lián)，表明miRNA在自身抗體產(chǎn)生過程中具有重要調(diào)節(jié)作用。miR-152-3p通過調(diào)節(jié)B細(xì)胞自身反應(yīng)性和自身抗體產(chǎn)生參與SLE疾病過程。miRNA研究為SLE治療提供新的可能性[34-35]。

3""細(xì)胞外miRNA

3.1""細(xì)胞外miRNA的分布和潛在的細(xì)胞間通信作用

傳統(tǒng)研究重點(diǎn)在于miRNA在細(xì)胞內(nèi)的濃度。隨著研究的深入，人們開始關(guān)注miRNA在細(xì)胞外的分布。細(xì)胞外miRNA的濃度可通過臨床樣本（血漿、血清和尿液）測得[36-39]。miRNA可與Argonaute家族蛋白復(fù)合物結(jié)合或被包裝進(jìn)細(xì)胞外囊泡中，在細(xì)胞外富含核酸酶的環(huán)境中保持穩(wěn)定。關(guān)于循環(huán)miRNA的作用，一些研究者將其簡單視為細(xì)胞死亡的副產(chǎn)物，而另一些研究者則認(rèn)為它們在細(xì)胞間通信中扮演重要角色[40-41]。在后一種觀點(diǎn)中，miRNA被分泌出來并在細(xì)胞間充當(dāng)分泌途徑信使，從而調(diào)節(jié)其受體細(xì)胞的活動。盡管還需進(jìn)一步研究，但這兩種假設(shè)均被認(rèn)為是可行的，因?yàn)榇蠖鄶?shù)細(xì)胞外miRNA可能是非特異性的副產(chǎn)物，而一些特定的miRNA則可能參與細(xì)胞間信號傳遞[42]。盡管對細(xì)胞外miRNA的生理學(xué)作用或功能缺乏充分的理解，但近年來對這些miRNA在血漿、血清、尿液中的失調(diào)水平的研究非常活躍。

3.2""在LN中細(xì)胞外miRNA水平的變化

本文對其中一些研究較多的miRNA的致病潛力進(jìn)行總結(jié)，包括miR-21、miR-146a、miR-155和miR-181a。在CD4+"T細(xì)胞中，miR-21的顯著過表達(dá)與DNA低甲基化有關(guān)，且在SLE患者的血漿中顯示出上調(diào)。

研究顯示循環(huán)miRNA的來源主要是循環(huán)血細(xì)胞，這表明循環(huán)miR-21水平的增加可歸因于在炎癥條件下CD4+"T細(xì)胞中miR-21的選擇性分泌及CD4+"T細(xì)胞與循環(huán)血漿的接觸[43]。然而，選擇性分泌的具體機(jī)制尚不清楚。另外，循環(huán)miR-21也在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中增加，這表明它可能不僅是SLE的特異性標(biāo)志物，也可能在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等其他自身免疫性疾病中發(fā)揮作用。血漿miR-21水平與SLE疾病活動程度高度相關(guān)，因此可被用作評估SLE嚴(yán)重程度的生物標(biāo)志物。同時(shí)，其水平與血清補(bǔ)體3（complement3，C3）、補(bǔ)體4（complement4，C4）水平和白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-2水平呈負(fù)相關(guān)，與IL-10的表達(dá)呈正相關(guān)[44-46]。

SLE患者的血清和血漿中miR-146a水平下調(diào)，并與系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動性指數(shù)（systemic"lupus"erythematosus"disease"activity"index，SLEDAI）呈負(fù)相關(guān)[47]。此外，外泌體miR-146a的水平也顯示下降，這可能通過抑制腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6（TNF"receptor-assoiciated"factors"6，TRAF6）/核因子-κB（nuclear"factor-κB，NF-κB）信號通路負(fù)向調(diào)節(jié)SLE的發(fā)病過程[48-49]。在尿液中，細(xì)胞外miR-146a水平升高，并與估計(jì)的腎小球?yàn)V過率相關(guān)，但其與臨床測量的相關(guān)性尚待進(jìn)一步確定。SLE患者的血清和血漿中miR-155水平下調(diào)，但其在尿液中的水平卻顯著升高，且與SLEDAI和蛋白尿高度相關(guān)[50-52]。研究顯示miR-155在SLE的T細(xì)胞中上調(diào)，但其在血漿中的循環(huán)水平可能下降，這可能與凋亡細(xì)胞將其轉(zhuǎn)移到其他細(xì)胞類型有關(guān)[53]。

4""LN患者中miRNA對DNA甲基化的影響

表觀遺傳學(xué)是指DNA甲基化、組蛋白后翻譯修飾及非編碼RNA等調(diào)節(jié)基因表達(dá)的過程。研究指出多種miRNA，尤其是miR-21和miR-126可調(diào)控DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1（DNA"methyltransferase"1，DNMT1）的轉(zhuǎn)錄，而DNMT1是DNA甲基化的重要組成部分。miR-21被發(fā)現(xiàn)可直接作用于DNMT1，并在T細(xì)胞中抑制RAS-有絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated"protein"kinase，MAPK）-細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular"regulated"protein"kinases，ERK）信號通路的上游部分[54]。在SLE患者的CD4+"T細(xì)胞中，miR-126和miR-125-3p的表達(dá)異常，導(dǎo)致DNMT1水平下降，進(jìn)而導(dǎo)致甲基化敏感基因CD11a和CD70的去甲基化和上調(diào)，與疾病活動度呈正相關(guān)[55-56]。此外，在SLE的CD4+"T細(xì)胞中，miR-29b表達(dá)上調(diào)，其通過靶向轉(zhuǎn)錄因子特異性蛋白1（specificity"protein"1，SP1）負(fù)向調(diào)節(jié)DNMT1的表達(dá)。進(jìn)一步研究表明，在SLE患者的T細(xì)胞中抑制miR-29a可逆轉(zhuǎn)DNA低甲基化和下游基因的上調(diào)[57]。這些發(fā)現(xiàn)為SLE的治療干預(yù)提供潛在的新策略。

5""小結(jié)與展望

在SLE治療中，miRNA的上調(diào)和下調(diào)被視為潛在的治療靶點(diǎn)。設(shè)計(jì)針對miRNA的靶向載體在SLE治療中發(fā)揮關(guān)鍵作用，但需考慮細(xì)胞信號通路之間的交叉對話。提高載體中局部藥物濃度、增強(qiáng)療效并減少副作用是一項(xiàng)挑戰(zhàn)。miRNA調(diào)節(jié)涉及多個(gè)信號通路的基因網(wǎng)絡(luò)，因此通過miRNA治療SLE時(shí)，需考慮可能的額外免疫刺激效應(yīng)、脫靶效應(yīng)和非特異性炎癥效應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)SLE可通過表觀遺傳學(xué)機(jī)制進(jìn)行調(diào)節(jié)，這為SLE治療提供新的見解。miRNA可作為SLE診斷的生物標(biāo)志物，并有助于評估疾病的進(jìn)展和預(yù)后。由于其低免疫原性和跨膜能力等獨(dú)特優(yōu)勢，miRNA作為一種治療藥物在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用前景。但關(guān)于miRNA作為治療SLE的研究相對較少。未來研究將致力于揭示miRNA在SLE中的精確作用和相關(guān)信號通路，并在體外和動物模型中確保其安全性和有效性。miRNA的生成過程及功能受轉(zhuǎn)錄、轉(zhuǎn)錄后調(diào)控和表觀遺傳控制等因素的調(diào)節(jié)，可通過靶向促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生、免疫細(xì)胞和IFN信號通路調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，而外泌體衍生的miRNA也與SLE密切相關(guān)，有望成為其生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–06–28）

（修回日期：2024–10–15）