免疫性血栓性血小板減少性紫癜1 例報(bào)告及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

［摘 要］ 目的：分析1例免疫性血栓性血小板減少性紫癜 （iTTP） 患者的臨床特點(diǎn)、干預(yù)時(shí)機(jī)、診治方案和預(yù)后等因素，為該類(lèi)罕見(jiàn)病的精準(zhǔn)診療提供更多臨床依據(jù)。方法：收集1例既往接受病毒滅活疫苗后早期被誤診為急性感染的iTTP 患者的臨床資料，包括臨床表現(xiàn)和輔助檢查資料，并進(jìn)行相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。結(jié)果：患者，男性，60歲，因“發(fā)熱6 d”入院，查體下肢散在紅色斑丘疹，早期僅有血小板輕度減少，入院時(shí)PLASMIC 評(píng)分為5 分。入院診斷急性感染，給予消炎、抗感染和激素等治療效果不佳，1 周后復(fù)查血常規(guī)血小板明顯減少，并隨病情進(jìn)展逐漸表現(xiàn)為嚴(yán)重的血小板減少、血尿、醬油色尿和神經(jīng)及精神癥狀。完善相關(guān)檢查，重新評(píng)估PLASMIC 評(píng)分為7 分。高度疑診iTTP 后立即啟動(dòng)治療性血漿置換（TPE），治療過(guò)程中含血栓形成素1 型結(jié)構(gòu)域的血管性血友病因子裂解酶ADAM 金屬肽酶13 （ADATMS13） 活性水平lt;1%，ADAMTS13 抑制物檢測(cè)結(jié)果為陽(yáng)性，基因檢測(cè)存在iTTP 易感基因的錯(cuò)義突變。診斷明確后規(guī)律應(yīng)用利妥昔單抗靜脈注射，完成4 個(gè)周期的治療并隨訪(fǎng)至今，評(píng)估病情治療有效。結(jié)論：iTTP常由于首診臨床癥狀不典型導(dǎo)致病情延誤，一旦疑診應(yīng)立即啟動(dòng)以TPE 和糖皮質(zhì)激素為基礎(chǔ)的治療，利妥昔單抗等新藥為iTTP 多學(xué)科綜合診治策略提供了新選擇。

［關(guān)鍵詞］ 血栓性血小板減少性紫癜； 臨床分析； 血漿置換； 利妥昔單抗

［中圖分類(lèi)號(hào)］ R736. 1 ［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］ B

血栓性血小板減少性紫癜（thromboticthrombocytopenic purpura，TTP） 是一種罕見(jiàn)而危重的血液系統(tǒng)疾病，通常發(fā)病率為每百萬(wàn)人中2～6 例［1］。TTP 的損傷機(jī)制是由于含血栓形成素結(jié)構(gòu)域1 型基序的解整合素樣金屬蛋白酶13 （a disintegrinand metalloproteinase with thrombospondin type 1motif member 13， ADAMTS13） 的缺乏或功能障礙，導(dǎo)致血漿中未折疊的高相對(duì)分子質(zhì)量血管性血友病因子（von Willebrand factor，vWF） 聚集，形成微血管血栓，引起多臟器缺血缺氧損害。TTP 分為2 種類(lèi)型，由基因突變引起的血漿ADAMTS13活性嚴(yán)重缺乏稱(chēng)為遺傳性或先天性TTP （congenitalTTP，cTTP）；由抑制血漿ADAMTS13 活性的自身抗體免疫介導(dǎo)引發(fā)的TTP 稱(chēng)為免疫性TTP（immune TTP， iTTP）， 約占TTP 的94. 5% ［2］，其特征是血小板低、貧血和微血管血栓形成。由于區(qū)域及醫(yī)療資源限制， 較多情況下無(wú)法立即獲得ADAMTS13 活性、抑制物檢測(cè)和基因檢測(cè)等結(jié)果，首診醫(yī)生通常根據(jù)TTP 的典型臨床表現(xiàn)和血液學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行診斷，患者典型臨床表現(xiàn)包括微血管病性溶血、血小板減少癥、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、發(fā)熱及腎臟損害等“五聯(lián)征”，部分患者僅出現(xiàn)前3 項(xiàng)癥狀，稱(chēng)為“三聯(lián)征”。由于上述臨床癥狀不具有特異性，常常難以鑒別，導(dǎo)致臨床診療病情延誤而嚴(yán)重影響患者的預(yù)后和生存。國(guó)際上關(guān)于肺炎滅活病毒及疫苗相關(guān)性TTP 的研究較少， 且多與mRNA 疫苗相關(guān)， 國(guó)內(nèi)尚未見(jiàn)病毒滅活疫苗相關(guān)報(bào)道［3］。本文作者報(bào)道1 例就診于吉林大學(xué)第二醫(yī)院既往接受病毒滅活疫苗后早期被誤診為急性感染的iTTP 患者的臨床資料，并結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，分析其臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)特點(diǎn)、理學(xué)特征和診療情況，探討TTP 患者的臨床病理特征及預(yù)后因素， 從而進(jìn)一步提高臨床醫(yī)生對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

1. 1 一般資料 患者，男性，60歲，因“發(fā)熱6 d”于2023 年2 月10 日入院，該患者入院6 d 前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高達(dá)40 ℃，無(wú)咳嗽和咳痰，自行口服“撲熱息痛”，體溫略有下降。次日出現(xiàn)雙下肢紅色丘疹，伴發(fā)癢（患者自述對(duì)發(fā)癢丘疹抓撓，已至局部皮疹破潰和紅腫），皮疹約黃豆大小，后逐漸向上蔓延至全身，就診于本院急診科，給予“依替米星、喜炎平和丙帕他莫”治療后未見(jiàn)明顯好轉(zhuǎn)，后收入于本院急診病房，體格檢查雙下肢散在紅色丘疹。入院后提檢血常規(guī)提示血紅蛋白139 g·L－1 （115～150 g·L－1），血小板114×109 L－1（125～350×109 L－1）， 平均紅細(xì)胞體積82. 9 fL（82～100 fL）， 乳酸脫氫酶512 U·L－ 1 （120～250 U·L－1）， 凝血酶原時(shí)間國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio， INR） 1. 14（0. 80～1. 20），C 反應(yīng)蛋白261 mg·L－1（lt;5 mg·L－1）， 降鈣素原3. 04 μg·L－1 （0～0. 50 μg·L－1）， 白細(xì)胞介素614. 72 ng·L－1 （0～6. 40 ng·L－1），間接膽紅素、溶血篩查和尿常規(guī)檢查未見(jiàn)明顯異常。該患者于疾病早期被誤診為急性感染。隨后繼續(xù)行抗感染、消炎和對(duì)癥支持等治療，病情未見(jiàn)明顯好轉(zhuǎn)。1 周后復(fù)查血常規(guī)，提示血紅蛋白及血小板進(jìn)行性降低，血常規(guī)異常主要表現(xiàn)為血紅蛋白65 g·L－1 （115～150 g·L－1），平均紅細(xì)胞體積90 fL （82～100 fL），網(wǎng)織紅細(xì)胞6. 46% （0. 61%～2. 20%）， 血小板19×109 L－1 （125～350×109 L－1）。乳酸脫氫酶1 982 U·L－1 （120～250 U·L－1）， 凝血酶原時(shí)間INR 1. 17 （0. 80～1. 20），出現(xiàn)血尿和輕微躁動(dòng)。1. 2 實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)和其他檢查 外周血涂片檢查瑞氏-吉姆薩染色， 于100 倍鏡下觀察， 每張涂片計(jì)數(shù)200 個(gè)有核細(xì)胞， 可見(jiàn)數(shù)量不等的破碎紅細(xì)胞。主要表現(xiàn)為不同程度的異型紅細(xì)胞增多， 多由破碎紅細(xì)胞形成， 可表現(xiàn)為淚滴狀細(xì)胞和散在的裂片紅細(xì)胞等。典型外周血涂片中破碎紅細(xì)胞見(jiàn)圖1。

因微血管栓塞所致的神經(jīng)系統(tǒng)臨床改變包括輕微性格改變和神經(jīng)精神癥狀，患者行頭部計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography， CT） 檢查， 提示多發(fā)點(diǎn)狀和斑片模糊低密度影。行頭部核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI） 檢查，可見(jiàn)新發(fā)的斑點(diǎn)狀和片狀的高信號(hào)， 表觀擴(kuò)散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC） 圖呈低信號(hào)。見(jiàn)圖2。上述表現(xiàn)與腔隙性腦梗塞難以鑒別，考慮與急性微血管性血栓形成有關(guān)， 但缺乏診斷的特異性。

1. 3 診斷和治療 疾病診斷參照 《血栓性血小板減少性紫癜診斷與治療中國(guó)指南（2022 版） 》［4］，其中PLASMIC 評(píng)分系統(tǒng)包括： 血小板計(jì)數(shù)減少、乳酸脫氫酶水平升高、貧血、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、多發(fā)性癥狀、血壓、INR 和肌酐。每項(xiàng)指標(biāo)符合以下標(biāo)準(zhǔn)給予1 分： ① 血小板計(jì)數(shù)lt;30×109 L－1；② 血清肌酐水平lt;176. 8 μmol·L－1； ③ 溶血證據(jù)（間接膽紅素gt;34. 2 μ mol·L－ 1 、網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)gt;2. 5% 或結(jié)合珠蛋白消失）；④無(wú)進(jìn)展期癌癥；⑤無(wú)實(shí)體器官或造血干細(xì)胞移植史； ⑥ 平均紅細(xì)胞體積lt;90. 0 fL； ⑦ INRlt;1. 5。根據(jù)PLASMIC評(píng)分系統(tǒng)，總分0～4 分為低危，TTP 預(yù)測(cè)效率lt;5%； 總分5 分為中危，預(yù)測(cè)效率5%～25%；總分6～7 分為高危，預(yù)測(cè)效率60%～80%，該評(píng)分系統(tǒng)有助于在緊急情況下快速評(píng)估患者是否需要進(jìn)一步地診斷和治療，在及早診治TTP 方面更具臨床價(jià)值［5］。該患者入院時(shí)PLASMIC 評(píng)分為5 分，隨后疾病進(jìn)展，重新評(píng)估為7 分。2023 年2 月17 日高度疑診為iTTP 后， 患者立即行治療性血漿置換（therapeutic plasma exchange， TPE）。輸入新鮮冰凍血漿2 000 mL， 每日2 次持續(xù)5 d， 同時(shí)聯(lián)合甲潑尼龍80 mg靜脈注射，每日2次，持續(xù)6 d。2023年2 月21 日輔助檢驗(yàn)結(jié)果顯示：ADAMTS13 活動(dòng)度檢測(cè)為1% （70%～120%， lt;10% 為重度減低），ADAMTS13 抑制物檢測(cè)結(jié)果為陽(yáng)性。ADAMTS13 基因檢測(cè)結(jié)果顯示： 考慮存在5 個(gè)變異， 其中4 個(gè)為同義變異， 該基因第12 外顯子上c. 1342Cgt;G （p. Q448E） 為錯(cuò)義突變， 即基因遺傳序列中第1 342 個(gè)核苷酸由胞嘧啶變異為鳥(niǎo)嘌呤，導(dǎo)致第448 個(gè)氨基酸由谷氨酰胺變成谷氨酸。具體基因改變見(jiàn)圖3。后于2023 年2 月23 日開(kāi)始規(guī)律應(yīng)用利妥昔單抗靜脈注射治療，共計(jì)4 個(gè)周期，療效評(píng)估參照國(guó)際TTP 工作組修訂iTTP 治療結(jié)局定義［6］。完成治療后，患者復(fù)查血象恢復(fù)和臨床癥狀消失， 隨訪(fǎng)至2023 年12 月患者復(fù)查無(wú)明顯異常，臨床治療有效。

2 討 論

TTP 病因和病情復(fù)雜， 可由感染、藥物、免疫功能紊亂、妊娠、腫瘤和骨髓移植等多種原因誘發(fā)。TTP 由于發(fā)病率較低， 疾病發(fā)展迅速， 臨床和輔助檢查等表現(xiàn)不具有特異性。在實(shí)際工作中，患者通常未及時(shí)行ADAMTS13 活動(dòng)度及抑制物檢測(cè)，或因其檢測(cè)結(jié)果呈現(xiàn)較慢，加之臨床醫(yī)生認(rèn)識(shí)不足，往往導(dǎo)致誤診和漏診率較高。因此，首診醫(yī)生必須熟知TTP 的臨床表現(xiàn)，并在緊急情況下做出迅速和準(zhǔn)確的判斷，從而正確干預(yù)及指導(dǎo)治療。除“ 五聯(lián)征” 和“ 三聯(lián)征” 外， TTP 首診時(shí)其他非特異性表現(xiàn)包括乏力、腹痛、惡心甚至嘔吐等，增加了鑒別診斷難度。其中，中度發(fā)熱在診斷時(shí)并不常見(jiàn)，但神經(jīng)系統(tǒng)體征是診斷的基本要素，60%的患者常表現(xiàn)為伴有頭痛、抽搐和短暫性腦缺血發(fā)作，如輕偏癱、失語(yǔ)癥、構(gòu)音障礙和黑矇，也可能伴有意識(shí)模糊及昏迷等情況。由于以上神經(jīng)癥狀常為一過(guò)性表現(xiàn)，易被患者和臨床醫(yī)生忽視，因此更應(yīng)該詳細(xì)及系統(tǒng)地詢(xún)問(wèn)病史。腎臟受累在該疾病中并不常見(jiàn)，血清肌酐中度升高且低于200 μmol·L－1、血小板減少且低于20×109 L－1 被認(rèn)為是預(yù)后不良因素［7］。貧血常表現(xiàn)為正細(xì)胞正色素性的溶血性貧血， 伴間接膽紅素、乳酸脫氫酶水平升高和結(jié)合珠蛋白表達(dá)減少，Coombs 試驗(yàn)陰性。診斷的關(guān)鍵要素是在有核細(xì)胞減少的情況下， 在血涂片檢查中發(fā)現(xiàn)破碎紅細(xì)胞。然而，破碎紅細(xì)胞可能在病程最初24～48 h 內(nèi)消失，因此有必要在疾病早期行骨髓穿刺和外周血涂片， 從而避免相關(guān)支持證據(jù)的遺漏［8］。

對(duì)于iTTP 或cTTP 患者， 因其早期臨床癥狀不典型而難以區(qū)分，臨床上通常采用ADAMTS13活性和自身抗體檢測(cè)。當(dāng)患者抗ADAMTS13 自身抗體檢測(cè)呈陽(yáng)性時(shí)，可診斷為iTTP。當(dāng)ADAMTS13活性明顯降低至lt;10% 且抗ADAMTS13 自身抗體呈陰性時(shí)， 懷疑cTTP。一旦疑診cTTP， 應(yīng)在患者父母和子女中評(píng)估ADAMTS13 活性， 并進(jìn)行ADAMTS13 基因分析，以進(jìn)行明確診斷［9］。該患者于發(fā)病前1 個(gè)月應(yīng)用肺炎病毒滅活疫苗后出現(xiàn)皮疹及發(fā)熱，并在病程的1 周后出現(xiàn)初次TTP 癥狀。有關(guān)肺炎感染及疫苗相關(guān)報(bào)道較少， 但有研究［10］顯示：疫苗本身或其佐劑成分會(huì)產(chǎn)生自身抗體，可誘導(dǎo)免疫系統(tǒng)異常應(yīng)答， 從而導(dǎo)致自身免疫性疾病。該患者不除外肺炎滅活病毒疫苗接種后加速TTP 發(fā)生發(fā)展的可能。該患者存在ADAMTS13 單一核苷酸多態(tài)性突變，此修飾性變異雖不明顯改變ADAMTS13 活性， 但可調(diào)控其他病理性變異的活性［11］。同時(shí)檢測(cè)到患者女兒Exon21 外顯子上c. 2708Cgt;T （p. S903L） 的錯(cuò)義突變， 雖未在首次注射肺炎病毒滅活疫苗后發(fā)病， 但不除外該患者TTP 的遺傳易感性增加而在再次接種滅活病毒疫苗后誘發(fā)致病可能。因此在接種肺炎滅活病毒疫苗前有必要全面了解既往史及家族史，尤其對(duì)于存在自身免疫性疾病、腫瘤、感染和免疫抑制狀態(tài)等情況的患者，還應(yīng)考慮接種疫苗后的及時(shí)監(jiān)測(cè)和臨床隨訪(fǎng)。

TPE 是目前最常用和首選的治療TTP 的方法，延遲開(kāi)始TPE 會(huì)使預(yù)后惡化，TPE 不僅能夠補(bǔ)充血漿中ADAMTS13 活性， 清除抗ADAMTS13 自身抗體， 還可清除異常的超大相對(duì)分子質(zhì)量的vWF 多聚體［12-13］。研究［14］顯示：在疾病確診后8 h 內(nèi)和24 h 內(nèi)行TPE， 患者死亡風(fēng)險(xiǎn)無(wú)明顯差異， 而延遲gt;24 h 行TPE，患者死亡率和主要血栓事件明顯增加。研究［15-16］ 顯示： TPE 治療次數(shù)對(duì)患者預(yù)后無(wú)明顯影響，可以根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果進(jìn)行選擇，癥狀及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果持續(xù)不緩解者給予更多次數(shù)的TPE。但TPE 常因地區(qū)、技術(shù)限制和經(jīng)濟(jì)條件限制無(wú)法及時(shí)應(yīng)用。研究［17］顯示：新鮮冰凍血漿（fresh frozen plasma， FFP）、用溶劑或洗滌劑病毒減毒的血漿（solvent/detergent fresh frozen plasma， SD-FFP） 和冷凍上清液血漿（cryosupernatant plasma，CP） 均含有等效的ADAMTS13 活性。而FFP 可作為普遍接受的預(yù)防和治療早期TTP 的方法之，常用劑量為15 mL·kg－1，每3～5 d 或每周1 次［18］。

iTTP 常為原發(fā)疾病逐漸進(jìn)展后出現(xiàn)的首發(fā)表現(xiàn)。30% iTTP 患者的演變特征為復(fù)發(fā)和緩解期交替， 稱(chēng)為慢性復(fù)發(fā)或復(fù)發(fā)性TTP［19］。研究［20］ 顯示： 20%～50% 的iTTP 患者在發(fā)病后的第1 年甚至更晚出現(xiàn)急性期緩解后的復(fù)發(fā)。在經(jīng)過(guò)5 次TPE 聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療無(wú)臨床反應(yīng)的患者稱(chēng)為難治性TTP［4］。復(fù)發(fā)性和難治性TTP 患者對(duì)TPE的標(biāo)準(zhǔn)治療反應(yīng)緩慢且不完全。盡管TPE 和免疫抑制劑及免疫調(diào)節(jié)療法改善了患者的預(yù)后， 但TTP 的死亡率仍然較高， 難治性患者的死亡率甚至更高［21］。

目前多種新型輔助療法提供了TTP 新的診療思路。利妥昔單抗作為一種靶向 B 淋巴細(xì)胞CD20 抗原的單克隆抗體，目前用于治療B 淋巴細(xì)胞腫瘤形成和自身免疫性疾病。研究［22］ 顯示：利妥昔單抗通過(guò)清除循環(huán)中的B 淋巴細(xì)胞和減少抗ADAMTS13 自身抗體的產(chǎn)生而發(fā)揮作用，可降低iTTP 復(fù)發(fā)率，延長(zhǎng)復(fù)發(fā)間期和發(fā)作間隔期。單藥治療可使大量難治和復(fù)發(fā)性TTP 患者獲得緩解。既往應(yīng)用的脾切除和高劑量免疫球蛋白已逐漸被利妥昔單抗所替代［23］。目前常用治療策略包括加強(qiáng)至每日2 次TPE 聯(lián)合使用利妥昔單抗或其他免疫抑制。而當(dāng)利妥昔單抗與TPE 聯(lián)合使用時(shí)， 需要考慮到發(fā)病早期腎臟微血管血栓形成影響清除率，理想情況下可在TPE 后給藥。

此 外，治療后定期監(jiān)測(cè)血小板數(shù)目、ADAMTS13 活性和自身抗體有助于更好地隨訪(fǎng)iTTP 患者是否進(jìn)展為復(fù)發(fā)和難治性TTP［24］。研究［25］ 發(fā)現(xiàn)：TTP 患者認(rèn)知異常和抑郁的頻率明顯高于正常人群，可伴有卒中和神經(jīng)認(rèn)知障礙，如持續(xù)記憶和注意力問(wèn)題、輕微認(rèn)知異常和抑郁等長(zhǎng)期不良反應(yīng)。因此， 在iTTP 患者急性發(fā)作恢復(fù)后，有必要長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)其認(rèn)知功能和抑郁狀態(tài)。該患者應(yīng)用TPE 聯(lián)合利妥昔單抗4 周期治療后癥狀完全緩解，隨訪(fǎng)至2023 年12 月無(wú)復(fù)發(fā)相關(guān)跡象及神經(jīng)認(rèn)知障礙，但仍需長(zhǎng)程隨訪(fǎng)及監(jiān)測(cè)。然而對(duì)于在利妥昔單抗應(yīng)用以外，管理難治性或復(fù)發(fā)性iTTP 的方法和干預(yù)時(shí)機(jī)尚無(wú)循證或共識(shí)指南。最佳給藥劑量和給藥間隔等仍需擴(kuò)大樣本進(jìn)行更多前瞻性研究加以證實(shí)。

其他新型藥物主要包括奧法木單抗和奧妥珠單抗，是完全人源化的第二代抗CD20 抗體，對(duì)因藥物超敏反應(yīng)等不良反應(yīng)而對(duì)利妥昔單抗不耐受的iTTP 患者有效且安全［26］?？姑庖呦到y(tǒng)藥物卡普賽珠單抗作為一種人源化的單可變域免疫球蛋白片段，特異性靶向結(jié)合VWF 的A1 結(jié)構(gòu)域，阻斷其與血小板糖蛋白GPⅠb-Ⅸ-Ⅴ復(fù)合物（glycoproteinⅠ b-Ⅸ -Ⅴ complex， GP1b-Ⅸ -Ⅴ） 受體的相互作用［27］。這種vWF 納米抗體可抑制血小板與vWF 結(jié)合并防止微血栓形成。已被證實(shí)可與標(biāo)準(zhǔn)治療相結(jié)合改善iTTP 的預(yù)后， 為iTTP 提供了臨床治療的新選擇［27］。然而vWF 納米抗體藥物價(jià)格昂貴，可獲率相對(duì)較低［28］。此外，對(duì)于急性發(fā)作期iTTP 患者，盡管目前其總生存率有所提高，但基于TPE 的治療仍存在多種風(fēng)險(xiǎn)，包括過(guò)敏反應(yīng)、導(dǎo)管相關(guān)并發(fā)癥和容量超負(fù)荷，尤其是血漿輸注等。而新型重組人ADAMTS13 （recombinant human ADAMTS13，rhADAMTS13） 靶向治療可使嚴(yán)重的TTP 癥狀減輕， 并可能使治療iTTP 所需的TPE 次數(shù)頻率減少，rhADAMTS13 的靶向治療可在無(wú)需依賴(lài)TPE條件下嘗試針對(duì)TTP 的根本病因治療，對(duì)于iTTP未來(lái)治療策略具有一定的價(jià)值［29］。

該患者初治時(shí)誤診，分析可能原因如下：以并發(fā)急性感染的血小板減少或原發(fā)病為首發(fā)表現(xiàn)的患者就診于非血液病科室，大部分患者因非特異性表現(xiàn)導(dǎo)致診療延遲，在疾病治療過(guò)程中部分患者自動(dòng)放棄治療或出現(xiàn)重癥感染和腦出血等并發(fā)癥，導(dǎo)致患者預(yù)后差，甚至死亡。當(dāng)患者表現(xiàn)為微血管病性溶血性貧血并發(fā)血小板減少，且在ADAMTS13 活性無(wú)法及時(shí)獲得時(shí)，可根據(jù)PLASMIC 評(píng)分系統(tǒng)協(xié)助診斷TTP，從而盡早實(shí)施治療。早期應(yīng)用TPE和利妥昔單抗是改善預(yù)后的關(guān)鍵。同時(shí)隨著新藥問(wèn)世， 以TPE、糖皮質(zhì)激素、利妥昔單抗和卡普賽珠單抗組成的“ 四聯(lián)” 療法，已被許多國(guó)家納入iTTP 的治療標(biāo)準(zhǔn)［30］。目前，我國(guó)的臨床數(shù)據(jù)有待進(jìn)一步更新，為iTTP 多學(xué)科及綜合診治策略提供更多的選擇和方案。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：王凌宇和沈衛(wèi)章參與研究設(shè)計(jì)及論文撰寫(xiě)，談磊參與數(shù)據(jù)收集和分析及論文撰寫(xiě)，李金梁參與研究設(shè)計(jì)、論文撰寫(xiě)和審校。

[參考文獻(xiàn)]

［1］ STALEY E M， CAO W J， PHAM H P， et al. Clinical

factors and biomarkers predict outcome in patients with

immune-mediated thrombotic thrombocytopenic

purpura［J］. Haematologica， 2019， 104（1）： 166-175.

［2］ JOLY B S， COPPO P， VEYRADIER A. Thrombotic

thrombocytopenic purpura［J］. Blood， 2017， 129（21）：

2836-2846.

［3］ SALUJA P， GAUTAM N， YADALA S， et al.

Thrombotic thrombocytopenic purpura （TTP） after

COVID-19 vaccination： a systematic review of reported

cases［J］. Thromb Res， 2022， 214： 115-121.

［4］ 中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)血栓與止血學(xué)組. 血栓性血小板

減少性紫癜診斷與治療中國(guó)指南（2022年版）［J］. 中華

血液學(xué)雜志， 2022， 43（1）： 7-12.

［5］ LI A， KHALIGHI P R， WU Q， et al. External

validation of the PLASMIC score： a clinical prediction

tool for thrombotic thrombocytopenic purpura diagnosis

and treatment［J］. J Thromb Haemost， 2018， 16（1）：

164-169.

［6］ CUKER A， CATALAND S R， COPPO P， et al.

Redefining outcomes in immune TTP： an international

working group consensus report［J］. Blood， 2021，

137（14）： 1855-1861.

［7］ ROCK G， KELTON J G， SHUMAK K H， et al.

Laboratory abnormalities in thrombotic

thrombocytopenic purpura. Canadian Apheresis

Group［J］. Br J Haematol， 1998， 103（4）： 1031-1036.

［8］ ALLFORD S L， HUNT B J， ROSE P， et al.

Guidelines on the diagnosis and management of the

thrombotic microangiopathic haemolytic anaemias［J］.

Br J Haematol， 2003， 120（4）： 556-573.

［9］ MATSUMOTO M， FUJIMURA Y， WADA H， et al.

Diagnostic and treatment guidelines for thrombotic

thrombocytopenic purpura （TTP） 2017 in Japan［J］.

Int J Hematol， 2017， 106（1）： 3-15.

［10］GIUFFRIDA G， CONDORELLI A， DI GIORGIO M A，

et al. Immune-mediated thrombotic thrombocytopenic

purpura following administration of Pfizer-BioNTech

COVID-19 vaccine［J］. Haematologica， 2022， 107（4）：

1008-1010.

［11］STOLL M， RüHLE F， WITTEN A， et al. Rare

variants in the ADAMTS13 von willebrand factorbinding

domain contribute to pediatric stroke［J］. Circ

Cardiovasc Genet， 2016， 9（4）： 357-367.

［12］PEREIRA A， MAZZARA R， MONTEAGUDO J， et al.

Thrombotic thrombocytopenic purpura/hemolytic uremic

syndrome： a multivariate analysis of factors predicting

the response to plasma exchange［J］. Ann Hematol，

1995， 70（6）： 319-323.

［13］MATSUMOTO M， YAGI H， ISHIZASHI H， et al.

The Japanese experience with thrombotic

thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic

syndrome［J］. Semin Hematol， 2004， 41（1）： 68-74.

［14］SAWLER D， PARKER A， BRITTO J， et al. Time

from suspected thrombotic thrombocytopenic purpura to

initiation of plasma exchange and impact on survival：

a 10-year provincial retrospective cohort study ［J］.

Thromb Res， 2020， 193： 53-59.

［15］JOLY B S， COPPO P， VEYRADIER A. An update on

pathogenesis and diagnosis of thrombotic

thrombocytopenic purpura［J］. Expert Rev Hematol，

2019， 12（6）： 383-395.

［16］SCULLY M， HUNT B J， BENJAMIN S， et al.

Guidelines on the diagnosis and management of

thrombotic thrombocytopenic purpura and other

thrombotic microangiopathies［J］. Br J Haematol， 2012，

158（3）： 323-335.

［17］SADLER J E. Pathophysiology of thrombotic

thrombocytopenic purpura［J］. Blood， 2017， 130（10）：

1181-1188.

［18］ASMIS L M， SERRA A， KRAFFT A， et al.

Recombinant ADAMTS13 for hereditary thrombotic

thrombocytopenic purpura［J］. N Engl J Med， 2022，

387（25）： 2356-2361.

［19］SADLER J E， MOAKE J L， MIYATA T， et al.

Recent advances in thrombotic thrombocytopenic

purpura ［J］. Hematology Am Soc Hematol Educ

Program， 2004： 407-423.

［20］KREMER HOVINGA J A， VESELY S K，

TERRELL D R， et al. Survival and relapse in patients

with thrombotic thrombocytopenic purpura［J］. Blood，

2010， 115（8）： 1500-1511；quiz1662.

［21］VERBEKE L， DELFORGE M， DIERICKX D.

Current insight into thrombotic thrombocytopenic

purpura［J］. Blood Coagul Fibrinolysis， 2010， 21（1）：

3-10.

［22］SAYANI F A， ABRAMS C S. How I treat refractory

thrombotic thrombocytopenic purpura［J］. Blood， 2015，

125（25）： 3860-3867.

［23］BLOMBERY P， SCULLY M. Management of

thrombotic thrombocytopenic purpura： current

perspectives［J］. J Blood Med， 2014， 5： 15-23.

［24］SCHLEINITZ N， EBBO M， MAZODIER K， et al.

Rituximab as preventive therapy of a clinical relapse in

TTP with ADAMTS13 inhibitor［J］. Am J Hematol，

2007， 82（5）： 417-418.

［25］DEFORD C C， REESE J A， SCHWARTZ L H， et al.

Multiple major morbidities and increased mortality during

long-term follow-up after recovery from thrombotic

thrombocytopenic purpura［J］. Blood， 2013， 122（12）：

2023-2029；quiz2142.

［26］ROBERTZ J， ANDRES M， MANSOURI

TALEGHANI B， et al. Obinutuzumab in two patients

suffering from immune-mediated thrombotic

thrombocytopenic purpura intolerant to rituximab［J］.

Am J Hematol， 2019， 94（10）： E259-E261.

［27］CALLEWAERT F， ROODT J， ULRICHTS H， et al.

Evaluation of efficacy and safety of the anti-VWF

Nanobody ALX-0681 in a preclinical baboon model of

acquired thrombotic thrombocytopenic purpura ［J］.

Blood， 2012， 120（17）： 3603-3610.

［28］TSE B， BUCHHOLZ M， PAVENSKI K.

Management of immune thrombotic thrombocytopenic

purpura with caplacizumab： a Canadian， single-centre，

real-world experience［J］. Platelets， 2023， 34（1）：

2157807.

［29］MORONITI J J， VRBENSKY J R， NAZY I， et al.

Targeted ADAMTS-13 replacement therapy for

thrombotic thrombocytopenic purpura ［J］. J Thromb

Haemost， 2024， 22（4）： 896-904.

［30］ZHENG L， ZHENG X L. How should caplacizumab be

used for treatment of immune thrombotic

thrombocytopenic purpura？［J］. Ann Blood， 2023，

8： 11.