幽門螺桿菌與代謝綜合征關(guān)聯(lián)性及其對(duì)代謝綜合征發(fā)生發(fā)展影響的研究進(jìn)展

［摘要］ 代謝綜合征（MS） 是一種以人體物質(zhì)代謝紊亂為基礎(chǔ)的復(fù)雜綜合征，是導(dǎo)致心腦血管疾病甚至部分腫瘤的危險(xiǎn)因素，病因復(fù)雜且發(fā)病機(jī)制不明確。幽門螺桿菌（Hp） 是最常見的致病菌之一，與多種疾病的發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)聯(lián)。目前，國(guó)內(nèi)外關(guān)于Hp 與MS 及其各組分之間聯(lián)系的研究較多，大部分研究認(rèn)為二者之間存在關(guān)聯(lián)，且Hp 通過多種途徑影響MS 的發(fā)生發(fā)展，根除Hp 可能成為治療MS 的新選擇?，F(xiàn)結(jié)合近年來國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究，探討Hp 與MS 之間的關(guān)聯(lián)性，分析Hp 對(duì)MS 患者肥胖、血糖、血脂和血壓等方面的影響，旨在為MS 的防治提供新思路。

［關(guān)鍵詞］ 幽門螺桿菌； 代謝綜合征； 代謝紊亂； 肥胖； 血糖

［中圖分類號(hào)］ R589 ［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］ A

幽門螺桿菌（Helicobacter pylori， Hp） 屬于螺旋狀微需氧細(xì)菌，是目前最常見的致病菌之一。Hp 不僅與慢性胃炎、胃潰瘍和胃癌等消化系統(tǒng)疾病有密切關(guān)聯(lián)，還與缺鐵性貧血、肺部感染、糖尿病、高血壓和冠心病等多種非消化系統(tǒng)疾病有關(guān)。代謝綜合征（metabolic syndrome，MS） 是一種以人體物質(zhì)代謝紊亂為基礎(chǔ)，以肥胖、血糖升高或胰島素抵抗、血脂異常及高血壓為特征的代謝紊亂綜合征，是導(dǎo)致心腦血管疾病甚至部分腫瘤的危險(xiǎn)因素，病因復(fù)雜且發(fā)病機(jī)制不明確，防治困難，給全球公共衛(wèi)生帶來了重大負(fù)擔(dān)。研究［1-4］ 發(fā)現(xiàn)：MS 與Hp 感染存在關(guān)聯(lián)， 但二者之間的關(guān)系尚不明確。現(xiàn)結(jié)合近年來國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究，從Hp 感染對(duì)肥胖、血糖、血脂和血壓等方面的影響及其可能的機(jī)制進(jìn)行綜述，旨在為MS 的防治提供新思路。

1 Hp 與MS 及其各組分的關(guān)系

1. 1 Hp與肥胖 肥胖是 MS主要組成部分之一，其與Hp 感染有關(guān)［5-8］。IBRAHIM 等［5］ 對(duì)60 名Hp 感染肥胖受試者進(jìn)行分析，結(jié)果顯示：Hp 血清陽(yáng)性與體質(zhì)量、腹圍和體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI） 存在相關(guān)性。另外一項(xiàng)針對(duì)356 名計(jì)劃行減肥手術(shù)患者的回顧性研究［6］ 也得出相同的結(jié)論。Hp 血清抗體在檢驗(yàn)Hp 現(xiàn)癥感染方面存在不足，目前評(píng)估Hp 現(xiàn)癥感染多采用13/14C 尿素呼氣試驗(yàn)（urea breath test，UBT） 進(jìn)行驗(yàn)證。ZHANG 等［7］在中國(guó)開展了一項(xiàng)納入39 991 名13C/14C 尿素呼氣試驗(yàn)陽(yáng)性的18～80 歲健康體檢人群的研究，結(jié)果顯示：Hp 感染增加了BMI 升高的風(fēng)險(xiǎn)。而一項(xiàng)在以色列進(jìn)行的關(guān)于235 名18 歲以上13C 尿素呼氣試驗(yàn)陽(yáng)性人群的研究［8］ 發(fā)現(xiàn)：Hp 感染與BMI 升高存在顯著正相關(guān)關(guān)系。

1. 2 Hp與血糖水平 胰島素抵抗被認(rèn)為是MS的核心，血糖水平是體現(xiàn)Hp 與MS 之間聯(lián)系的關(guān)鍵。WAN 等［9］ 對(duì)58 482 名中國(guó)成年人進(jìn)行橫斷面研究，結(jié)果顯示：與健康人群組比較，Hp 陽(yáng)性組患者糖尿病發(fā)生率、空腹血糖和糖化血紅蛋白水平均明顯升高，且Hp 感染與糖尿病呈正相關(guān)關(guān)系。研究［10］ 發(fā)現(xiàn)：Hp 感染使血糖的控制更加困難，而根除Hp 后可改善此情況，進(jìn)一步證實(shí)Hp 與血糖之間的相關(guān)性。

1. 3 Hp與血脂水平 血脂是對(duì)血漿中的中性脂肪（甘油三酯） 和類脂（磷脂、糖脂、固醇和類固醇）的總稱，臨床多以膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白和甘油三酯等水平評(píng)估體內(nèi)脂類代謝的情況，其中膽固醇、低密度脂蛋白和甘油三酯水平升高及高密度脂蛋白水平降低與心腦血管疾病的發(fā)生有密切關(guān)聯(lián)。Hp 感染可能會(huì)影響血脂代謝。黃站梅等［12］在國(guó)內(nèi)開展了一項(xiàng)納入5 763 名健康體檢者的研究，結(jié)果顯示：Hp 感染程度會(huì)影響血脂水平，與未感染者比較，輕度感染者高密度脂蛋白膽固醇水平降低，中度及重度感染者低密度脂蛋白膽固醇水平升高，且重度感染者低密度脂蛋白膽固醇水平升高更明顯。而另一項(xiàng)研究［13］ 也得出相似結(jié)論。

1. 4 Hp與血壓 動(dòng)脈血管壁僵硬度等多種因素均會(huì)影響動(dòng)脈血壓。研究［14］ 發(fā)現(xiàn)：Hp 感染的糖尿病患者外周動(dòng)脈僵硬度更高。HUANG 等［15］研究顯示：與正常人群比較， 高血壓患者的Hp 感染率升高，Hp 感染與高血壓呈顯著正相關(guān)關(guān)系。有研究［16］分析根除Hp 對(duì)高血壓及相關(guān)并發(fā)癥的影響，結(jié)果顯示：在平均4. 8 年的隨訪期內(nèi)， Hp 根除治療組患者并發(fā)腦血管疾病死亡的風(fēng)險(xiǎn)較低，證實(shí)了Hp 感染對(duì)高血壓的影響。

1. 5 Hp與MS Hp不僅與肥胖、血糖、血脂及血壓之間有密切關(guān)聯(lián)，還與MS有直接相關(guān)性。申海彬等［17］采用橫斷面研究分析贛南地區(qū)常住人口Hp 陽(yáng)性與MS 及各組分之間的關(guān)系， 結(jié)果顯示： Hp 陽(yáng)性與MS 發(fā)病率及血糖、血脂和血壓等各組分均有相關(guān)關(guān)系，可以通過根除Hp 預(yù)防或治療上述疾病。國(guó)外研究［18］ 顯示：通過分析Hp 感染與MS 相關(guān)組分如胰島素抵抗、甘油三酯水平、高密度脂蛋白膽固醇水平、空腹血糖水平、BMI 和收縮壓等關(guān)系建立了穩(wěn)態(tài)模型，發(fā)現(xiàn)Hp 與MS 之間存在明顯相關(guān)關(guān)系。仲蕊等［19］ 針對(duì)456 例Hp 感染并發(fā)MS 患者進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示： Hp 根除或Hp 感染程度減輕后，患者空腹血糖和甘油三酯水平明顯降低，高密度脂蛋白膽固醇水平明顯升高，提示Hp 感染與MS 的發(fā)生密切相關(guān)。LIOU 等［20］的研究結(jié)果也支持上述結(jié)論。

盡管較多研究證實(shí)Hp 與MS 之間的關(guān)聯(lián)性，但仍有一些研究認(rèn)為Hp 與MS 各組分之間無相關(guān)性，甚至得出了相反的結(jié)論。李剛等［21］ 開展了一項(xiàng)Hp 感染與腹型肥胖、MS 及其組分相關(guān)性的研究，采用Logistic 回歸模型分析Hp 陽(yáng)性與MS 及其組分的相關(guān)性，結(jié)果顯示：Hp 感染會(huì)影響患者腹型肥胖和空腹血糖水平，但對(duì)于血脂水平或血壓均無影響，Hp 感染情況與MS 患病率也無相關(guān)關(guān)系。韓怡等［4］ 對(duì)1 094 名健康體檢者的研究發(fā)現(xiàn)：Hp 感染與MS、冠心病、脂肪肝及代謝指標(biāo)異常均無明顯相關(guān)性。此外，研究［22］ 發(fā)現(xiàn)：Hp 陽(yáng)性與糖尿病風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)。COUMES 等［23］ 對(duì)201 例即將進(jìn)行減肥手術(shù)患者的血漿代謝參數(shù)、維生素水平及Hp 感染情況等指標(biāo)進(jìn)行分析，結(jié)果顯示：血漿葡萄糖/胰島素、脂質(zhì)/脂蛋白譜、肝酶和維生素缺乏與Hp 感染無相關(guān)性。而另一項(xiàng)在日本開展的研究［24］ 也提示Hp 感染狀態(tài)與脂肪肝或非酒精性脂肪肝無相關(guān)關(guān)系。

也有研究［25-26］ 通過觀察根除Hp 對(duì)MS 的影響來驗(yàn)證二者之間的關(guān)系。劉世雄等［25］ 通過前瞻性病例對(duì)照研究，驗(yàn)證根除Hp 對(duì)80 歲以上高齡2 型糖尿病患者血糖和胰島素水平的影響，結(jié)果顯示：根除Hp 對(duì)80 歲以上高齡2 型糖尿病和非糖尿病Hp 感染患者的空腹血糖、胰島素和糖化血紅蛋白水平等均無明顯影響。研究［26］發(fā)現(xiàn)：盡管根除Hp 后MS 患者部分代謝情況得到改善，但MS 的患病率無明顯變化。

2 Hp 對(duì)MS 發(fā)生發(fā)展的影響

2. 1 Hp 引起的慢性炎癥對(duì) MS 發(fā)生發(fā)展的影響 目前全世界范圍內(nèi)感染Hp 人數(shù)眾多。研究［27］顯示：Hp 感染多發(fā)生在5 歲之前，并且Hp 感染后是否發(fā)病與細(xì)菌的存活率、毒力和宿主因素均存在相關(guān)性，大部分患者表現(xiàn)為局部慢性炎癥，無明顯臨床癥狀，隨著年齡增長(zhǎng)逐漸出現(xiàn)癥狀，而MS 發(fā)病也呈慢性病程，慢性炎癥可能是Hp 與MS 者存在關(guān)聯(lián)性的關(guān)鍵。Hp 感染后可導(dǎo)致胃黏膜充血水腫和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，同時(shí)刺激產(chǎn)生白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子α、C 反應(yīng)蛋白和纖維蛋白原等炎癥因子，炎癥因子不斷向全身彌散并作用于遠(yuǎn)處組織和器官，參與MS 的發(fā)生發(fā)展［28］。腫瘤壞死因子α可通過促進(jìn)胰島素受體底物（insulin receptorsubstrate， IRS） 磷酸化， 抑制IRS 與胰島素受體的相互作用， 影響胰島素的功能［29］。白細(xì)胞介素等細(xì)胞因子可抑制脂蛋白脂肪酶活性，脂蛋白脂肪酶活性降低導(dǎo)致極低密度脂蛋白的降解減少，膽固醇和甘油三酯水平升高，同時(shí)刺激肝臟分泌極低密度脂蛋白和低密度脂蛋白，而最終導(dǎo)致血脂代謝紊亂［30］。長(zhǎng)期炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激持續(xù)損傷血管內(nèi)皮功能，導(dǎo)致血管粥樣硬化，可導(dǎo)致血壓升高［31］。而Hp 介導(dǎo)炎癥的機(jī)制較為復(fù)雜，其毒力因子如細(xì)胞毒素相關(guān)基因A、空泡化細(xì)胞毒素A 和外膜蛋白及Hp 的細(xì)胞成分脂多糖均可介導(dǎo)胃黏膜上皮炎癥產(chǎn)生［32］。Hp 還可以通過與宿主相互作用激活腫瘤壞死因子κB 信號(hào)通路等方式，促進(jìn)炎癥因子的釋放和炎癥的產(chǎn)生［33］。

2. 2 Hp釋放毒力因子引起的糖和脂類代謝對(duì)MS發(fā)生發(fā)展的影響 Hp釋放的毒力因子包括外膜囊泡、空泡細(xì)胞毒素、細(xì)胞毒素相關(guān)基因產(chǎn)物、外膜蛋白和外膜孔蛋白等。目前細(xì)胞毒素相關(guān)基因產(chǎn)物和空泡細(xì)胞毒素與MS 發(fā)生發(fā)展的關(guān)系為研究熱點(diǎn)。細(xì)胞毒素相關(guān)基因產(chǎn)物可與低密度脂蛋白受體結(jié)合，抑制低密度脂蛋白攝取至細(xì)胞中，從而引起血清低密度脂蛋白水平升高［34］。還可以促進(jìn)泡沫細(xì)胞形成及與導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣化過程的細(xì)胞，如血管平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞等，發(fā)生免疫組織化學(xué)交叉反應(yīng)，增加動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的生長(zhǎng)和不穩(wěn)定性， 導(dǎo)致動(dòng)脈血管僵硬度增加和彈性減弱， 從而影響動(dòng)脈血壓水平［35］。同時(shí)， 細(xì)胞毒素相關(guān)基因產(chǎn)物還可通過改變腸道微生態(tài)營(yíng)養(yǎng)機(jī)體糖脂代謝［36］?？张荻舅厥且环N可在宿主細(xì)胞中誘導(dǎo)空泡形成的分泌性蛋白，具有多種亞型。所有Hp 菌株均包含空泡毒素，但不同菌株的細(xì)胞毒素空泡化活性程度存在差異?？张荻舅乜赏ㄟ^觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)發(fā)生應(yīng)激從而誘導(dǎo)宿主胃黏膜上皮細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)， 還可通過血腦屏障激活下丘腦尿皮質(zhì)素1 引起厭食和焦慮，反饋性地引起消化不良，通過影響營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收代謝等引起糖脂代謝異常［37-38］。

2. 3 Hp引起的胃腸激素水平失調(diào)對(duì)MS發(fā)生發(fā)展的影響 Hp持續(xù)感染可影響胃腸激素分泌，造成體內(nèi)物質(zhì)代謝紊亂。IBRAHIM 等［5］ 通過檢測(cè)Hp 陽(yáng)性肥胖受試者體內(nèi)胃饑餓素和肥胖抑制素水平，結(jié)果顯示：Hp 可通過影響胃饑餓素和肥胖抑制素水平導(dǎo)致進(jìn)食增加，BMI 上升。研究［39-41］發(fā)現(xiàn)：Hp 感染可影響血漿5-羥色胺、胃泌素、胃動(dòng)素、生長(zhǎng)抑素和胃饑餓素水平等，導(dǎo)致游離脂肪酸水平升高和血糖異常，各種病理變化之間還可能相互促進(jìn)，造成惡性循環(huán)，對(duì)機(jī)體產(chǎn)生影響。

2. 4 Hp引起的胃腸微生態(tài)紊亂對(duì)MS發(fā)生發(fā)展的影響 目前普遍認(rèn)為，胃內(nèi)部為高酸無菌環(huán)境。胃內(nèi)部菌群密度較低，但也可形成具有個(gè)體特異性和代謝特點(diǎn)的微生態(tài)環(huán)境，胃內(nèi)微生態(tài)可能具有調(diào)節(jié)宿主新陳代謝和免疫系統(tǒng)的作用，而Hp 感染可以通過改變胃內(nèi)菌群環(huán)境，參與疾病的發(fā)病過程［42］。研究［43］ 發(fā)現(xiàn)：與非感染者比較，Hp 感染的兒童胃部菌群多樣性明顯降低。Hp 感染還會(huì)影響腸道菌群變化，Hp 定植于胃黏膜上皮，可以通過影響胃內(nèi)微生態(tài)而引起腸道菌群的變化，還可以通過影響胃酸分泌、胃腸激素變化及共同免疫反應(yīng)等機(jī)制影響腸道菌群環(huán)境。有研究［44］ 檢測(cè)Hp 感染的蒙古沙鼠腸道菌群情況，結(jié)果顯示：其大腸桿菌、腸球菌和擬桿菌/普氏菌比值發(fā)生變化。姚蕓霞等［45］ 研究發(fā)現(xiàn)：感染Hp 后，高原地區(qū)人群腸道菌群細(xì)菌多樣性降低，菌群結(jié)構(gòu)發(fā)生紊亂，彎曲桿菌門、乳酸桿菌屬和塞內(nèi)加爾馬斯利亞屬等是引起菌群多樣性和結(jié)構(gòu)特征變化的關(guān)鍵菌群，而腸道菌群失調(diào)又會(huì)促進(jìn)包括糖脂代謝異常在內(nèi)疾病的發(fā)生［46］。

2. 5 Hp 引起的吸收障礙對(duì) MS 發(fā)生發(fā)展的影響 同型半胱氨酸（homocysteine， Hcy） 是一種含巰基的氨基酸，可以增加氧自由基，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖，影響脂質(zhì)代謝，破壞機(jī)體凝血和纖溶平衡等，與心腦血管疾病密切相關(guān)。維生素B12 和葉酸參與Hcy 的甲基化過程，維生素B6 參與Hcy 的轉(zhuǎn)硫過程，維生素B12、葉酸和維生素B6 的缺乏可以引起血清Hcy 水平升高，而Hp 感染可影響維生素B 族及葉酸的吸收［47］。

2. 6 Hp 引起的免疫損傷對(duì) MS 發(fā)生發(fā)展的影響 研究［36］ 發(fā)現(xiàn)：Hp 的部分成分可以與血管壁表面抗原產(chǎn)生交叉反應(yīng)，也存在與人體內(nèi)的可溶性熱休克蛋白（heat shock protein， HSP） 相似的抗原，Hp 感染可以通過免疫損傷模擬介導(dǎo)動(dòng)脈內(nèi)膜的損害及斑塊的不穩(wěn)定性，從而在MS 的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮作用，根除Hp 可以改善血管內(nèi)皮功能障礙而增強(qiáng)其穩(wěn)定性。

2. 7 其 他 Hp也可以通過c-Jun/微小RNA（mircoRNA， miR） -203/細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子3（suppressor of cytokine signaling 3， SOCS3） 途徑誘導(dǎo)胰島素抵抗，而胰島素抵抗被認(rèn)為是MS 的病理基礎(chǔ)［48］。脂聯(lián)素是首個(gè)被發(fā)現(xiàn)的脂肪因子， 可以抑制巨噬細(xì)胞功能及脂肪生成，對(duì)于脂代謝起重要的調(diào)節(jié)作用。有研究［49］ 在對(duì)非酒精性脂肪肝患者的觀察中發(fā)現(xiàn)：血清脂聯(lián)素在Hp 感染者中呈低水平狀態(tài)，脂聯(lián)素的減少增加了脂肪在肝臟浸潤(rùn)的風(fēng)險(xiǎn)。

3 展 望

MS 的病因非常復(fù)雜且不明確，為其防治工作帶來較大困難。目前普遍認(rèn)為Hp 與MS 之間存在相關(guān)性，且Hp 與其他影響因素可共同作用，影響MS 的發(fā)生發(fā)展。根除Hp 可改善MS 患者預(yù)后，臨床上也可以嘗試通過根除Hp 防治MS。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：張艷彬和鄭彩華參與文獻(xiàn)收集和論文撰寫，劉鑫艷參與文獻(xiàn)整理，郭光業(yè)參與論文修改和審校。

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