脊髓損傷后腸道菌群變化及其對脊髓神經(jīng)炎癥影響的研究進展

［摘要］ 腸道菌群是一個巨大的微生物生態(tài)系統(tǒng)，特異性地存在于機體，并與其代謝產(chǎn)物共同對機體的健康或疾病狀態(tài)起重要調(diào)節(jié)作用。脊髓損傷后，創(chuàng)傷局部復(fù)雜的病理生理導(dǎo)致軸突再生困難，脊髓損傷誘導(dǎo)的自主神經(jīng)運動功能障礙破壞胃腸道功能并引起腸道菌群紊亂。既往脊髓損傷后神經(jīng)修復(fù)策略的臨床療效并不理想。紊亂的腸道菌群和脊髓損傷后神經(jīng)炎癥與患者預(yù)后有密切關(guān)聯(lián)。腸道菌群對脊髓損傷后神經(jīng)炎癥的潛在作用機制可能包括失衡菌群激活腸道相關(guān)淋巴組織并破壞腸道屏障，腸道菌群及其代謝產(chǎn)物脂多糖（LPS）、短鏈脂肪酸（SCFAs）、5-羥色胺（5-HT） 和色氨酸等及免疫細胞、炎癥因子和神經(jīng)遞質(zhì)通過循環(huán)系統(tǒng)影響脊髓局部炎癥反應(yīng)?，F(xiàn)對脊髓損傷后腸道菌群變化及其對脊髓神經(jīng)炎癥影響的研究進行綜述，為探索脊髓損傷后神經(jīng)炎癥改善提供新靶點和新思路。

［關(guān)鍵詞］ 脊髓損傷； 神經(jīng)炎癥； 腸道菌群； 代謝

［中圖分類號］ R744 ［文獻標志碼］ A

創(chuàng)傷性脊髓損傷（spinal cord injury ，SCI） 是一種具有高致殘率的中樞神經(jīng)損傷疾病，嚴重影響患者的生存質(zhì)量?，F(xiàn)有研究［1］ 主要聚焦于SCI 后神經(jīng)保護和再生策略，如類固醇、干細胞移植、生物材料和功能性電刺激和機械輔助裝置等，但部分治療方法臨床療效并不理想。AGIRMAN 等［2］ 系統(tǒng)總結(jié)了腦-腸-軸雙向交流在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用，發(fā)現(xiàn)腸道菌群不僅參與機體新陳代謝，也能夠調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)炎癥。研究［3］ 顯示：SCI 后伴隨腸道菌群改變，調(diào)節(jié)紊亂的腸道菌群能夠改善SCI 后神經(jīng)炎癥和運動功能障礙。與針對SCI 后涉及細胞和分子水平的神經(jīng)保護及神經(jīng)再生技術(shù)比較，重塑腸道菌群系統(tǒng)平衡具有維持胃腸道穩(wěn)態(tài)并通過免疫和代謝等途徑整體改善神經(jīng)炎癥及運動功能的潛在作用，為脊髓損傷性疾病提供了新的治療思路。

1 SCI 的病理生理學(xué)

原發(fā)性損傷導(dǎo)致脊柱機械斷裂和脫位及脊髓受壓或橫斷，這些嚴重的傷害引起神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細胞周期性死亡、血管破裂和血脊髓屏障（bloodspinalcord barrier，BSCB） 破壞［4］。缺血、炎癥和興奮性毒性等多重因素持續(xù)傳播，加劇繼發(fā)性損傷從而造成SCI 瀑布式級聯(lián)反應(yīng)。囊腔空洞、膠質(zhì)瘢痕、軸突受損和大量沉積的細胞外基質(zhì)蛋白等障礙物進一步限制了軸突的再生。神經(jīng)突起生長抑制因子A、少突膠質(zhì)細胞髓磷脂糖蛋白和髓鞘相關(guān)糖蛋白與抑制神經(jīng)突起相關(guān)受體結(jié)合，經(jīng)過一系列激活路徑，最終導(dǎo)致生長錐塌陷、突起回縮和凋亡［4-5］。同時，髓鞘重新形成需要免疫細胞和神經(jīng)細胞協(xié)同炎癥反應(yīng)，過程復(fù)雜且被髓鞘碎片及膠質(zhì)細胞瘢痕抑制［5］。盡管損傷脊髓存在部分再生的內(nèi)源性機制，但由于內(nèi)源性神經(jīng)干細胞的數(shù)量稀少使得其臨床療效不佳。

2 SCI 導(dǎo)致胃腸功能障礙和腸道菌群紊亂

腸道菌群是一類廣泛定植于胃、空腸、回腸和結(jié)腸等消化器官的復(fù)雜微生物種群，與病毒、原蟲和噬菌體共同構(gòu)成腸道微生態(tài)系統(tǒng)。腸道菌群通過消化食物中碳水化合物和蛋白質(zhì)維持腸道生態(tài)系統(tǒng)的平衡。胃腸道功能障礙是SCI 后常見的并發(fā)癥，包括便秘、腸易激綜合征、神經(jīng)源性腸功能障礙（neurogenic bowel dysfuction， NBD）、胃排空延遲、腹痛和胃腸道運輸減緩等。研究［6］ 顯示：SCI患者中，約70% 的患者患有便秘，約9. 8% 的患者患有NBD 和胃潰瘍。其中NBD 是SCI 患者最嚴重的并發(fā)癥，嚴重影響了患者的生理和心理健康［7］。

研究［2］ 顯示：SCI 能夠誘導(dǎo)腸道菌群紊亂，腸道功能障礙與菌群紊亂密切相關(guān)。研究［7］ 顯示：與健康者比較，SCI 患者腸道菌群多樣性降低、腸道微生物群結(jié)構(gòu)和群落組成改變，擬桿菌科和擬桿菌屬等對機體有益的菌群減少，韋氏菌科和普氏菌科等有害菌群增加。SCI 患者NBD 癥狀與腸道微生物群落組成改變存在相關(guān)性，如存在便秘癥狀的SCI 患者糞便中含有更多的雙歧桿菌屬，而患有腹脹癥狀者巨單胞菌屬明顯增加，無腹脹患者另枝菌屬明顯增加［7］。嚙齒動物相關(guān)研究［8］ 發(fā)現(xiàn)：SCI 后動物糞便中厚壁菌門和丁酸梭菌屬相對豐度降低，嗜膽菌屬的相對豐度升高，腸道菌群多樣性和豐度降低，隨著SCI 小鼠腸道菌群恢復(fù)平衡，腸道轉(zhuǎn)運功能和腸道通透性均被改善。

此外， 研究［7］ 發(fā)現(xiàn)： 腸道菌群與SCI 程度和損傷節(jié)段呈現(xiàn)出一定的相關(guān)性，與截癱患者比較，四肢癱瘓的SCI 患者顯示出更嚴重的腸道微生物群紊亂特征。隨著SCI 程度的增加，SCI 患者腸道菌群α 多樣性逐漸降低［9］。頸部SCI 患者腸道菌群與胸部SCI 患者腸道菌群存在顯著差異［7］。GUNGOR 等［10］ 發(fā)現(xiàn)：SCI 患者上運動神經(jīng)元腸功能障礙患者與下運動神經(jīng)元腸功能障礙患者的腸道菌群組成也存在顯著差異。因此，SCI 擾亂了機體對自主神經(jīng)系統(tǒng)的支配，神經(jīng)損傷直接或間接導(dǎo)致腸道功能障礙及腸道微生態(tài)系統(tǒng)失衡。提示SCI后，紊亂的微生物布局可能會造成腸道通透性和機體炎癥不同程度增加，并誘發(fā)SCI 患者出現(xiàn)一系列嚴重并發(fā)癥。

3 SCI 的神經(jīng)修復(fù)策略

針對SCI 后的神經(jīng)保護和神經(jīng)再生技術(shù)大部分涉及細胞和分子水平的治療策略，包括神經(jīng)再生、細胞移植、抗神經(jīng)軸突生長抑制劑、生物材料、功能性電刺激、類固醇、抗生素、鈉通道阻滯劑和堿性成纖維細胞生長因子等。但由于SCI 后脊髓神經(jīng)細胞和髓鞘的生理病理改變，神經(jīng)再生障礙一直是無法解決的難題。由于損傷程度不同，部分實驗結(jié)果存在相互矛盾的結(jié)論，部分治療方法從動物模型轉(zhuǎn)化到臨床應(yīng)用時效果并不理想［11］。研究［12］ 發(fā)現(xiàn)：重塑腸道菌群對于SCI 后患者運動功能恢復(fù)和神經(jīng)病理損傷的預(yù)后有較好的效果。

4 SCI 后紊亂的腸道菌群影響脊髓神經(jīng)修復(fù)的途徑

4. 1 腸道失衡菌群及其代謝產(chǎn)物影響脊髓神經(jīng)修復(fù) 研究［3，12］ 顯示：SCI 后腸道通透性明顯增加。由于SCI 造成了BSCB 和腸屏障通透性被破壞，為腸道菌群及其代謝產(chǎn)物進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)提供了可能。KIGERL 等［3］ 發(fā)現(xiàn)：SCI 后小鼠腸道通透性增加20%， 從腸道泄漏的細菌不同程度地定植于腸外無菌組織，證實腸道菌群紊亂加重了脊髓病變部位的病理改變和脊柱炎癥，表現(xiàn)為脊髓局部炎性細胞浸潤和運動功能損害，給予SCI 小鼠商業(yè)級益生菌后發(fā)現(xiàn)，腸道生態(tài)恢復(fù)平衡能夠縮小脊髓組織病變體積并改善運動功能。JING 等［12］ 發(fā)現(xiàn)：SCI 小鼠結(jié)腸組織中胞質(zhì)緊密黏連蛋白1 （zonulaoccludens-1，ZO-1）、密封蛋白（occludin，OCLN）、Claudin-3 蛋白（CLDN3） 和Claudin-5 蛋白（CLDN5） 的基因表達水平降低， 腸道通透性增加。以調(diào)節(jié)腸道菌群為特征的褪黑素改善了SCI 小鼠運動皮層到后肢運動神經(jīng)元下降通路的恢復(fù)，促進SCI 后神經(jīng)元的存活和軸突再生［8］。因此，腸道菌群可能透過破壞的屏障系統(tǒng)影響脊髓神經(jīng)病理，神經(jīng)系統(tǒng)反過來又調(diào)節(jié)胃腸道功能，對腸道菌群產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用，形成循環(huán)圈。了解脊髓損傷后腸道菌群對脊髓神經(jīng)功能的影響及其可能的病理機制，可以進一步指導(dǎo)SCI 臨床治療。一些腸道菌群及其代謝產(chǎn)物也可以通過破壞的屏障系統(tǒng)直接到達中樞，脂多糖（lipopolysaccharide， LPS）、短鏈脂肪酸（short chain fatty acid， SCFAs） 和以5- 羥色胺（5-hydroxytryptamine， 5-HT） 為代表的腸神經(jīng)遞質(zhì)可能是調(diào)控CNS 免疫反應(yīng)的重要物質(zhì)。

4. 1. 1 LPS LPS 是革蘭陰性菌細胞壁的主要成分，LPS 水平升高與小膠質(zhì)細胞活化、星形膠質(zhì)細胞增生、神經(jīng)元死亡、認知障礙及細胞因子介導(dǎo)的疾病行為有關(guān)［13］。研究［14］ 發(fā)現(xiàn)：在神經(jīng)變性疾病的發(fā)展過程中，LPS 主要與膠質(zhì)細胞中Toll 樣受體（Toll-like receptor， TLR） 4 結(jié)合促進神經(jīng)炎癥。TLR 家族成員在星形膠質(zhì)細胞、小膠質(zhì)細胞、少突膠質(zhì)細胞和施萬細胞等不同神經(jīng)膠質(zhì)細胞及神經(jīng)元中表達，發(fā)揮模式識別受體的作用，能夠識別包括LPS 在內(nèi)的微生物特定分子模式［15-16］。MYERS 等［17］發(fā)現(xiàn)：SCI 后，由革蘭陰性菌組成的變形桿菌門增多，同時伴隨全身內(nèi)毒素血癥及損傷脊髓區(qū)域內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)，表明腸道菌群產(chǎn)生的內(nèi)毒素能夠影響SCI 后外周和脊髓局部的炎癥反應(yīng)。ZHAO 等［13］發(fā)現(xiàn)： LPS 通過特異性結(jié)合小膠質(zhì)細胞膜表面的TLR4 進一步激活核因子κB （nuclear factor kappa-B，NF-κB） 信號通路，誘導(dǎo)神經(jīng)炎癥和神經(jīng)元凋亡，最終導(dǎo)致SCI 后患者病理反應(yīng)加重。研究［18］ 顯示：LPS 促進小膠質(zhì)細胞中TLR4/髓樣分化因子88（myeloid differentiation primary response protein 88，MyD88） 信號通路的激活，可能與SCI 后腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致的脊髓神經(jīng)炎癥加重有關(guān)。除SCI 外，阿爾茨海默病患者腸道和血腦屏障通透性改變，紊亂的腸道菌群可能會產(chǎn)生更多的LPS 進入循環(huán)， 從而激活小膠質(zhì)細胞并加速神經(jīng)炎癥的進程。

4. 1. 2 SCFAs SCFAs 是腸道菌群的代謝產(chǎn)物，主要由腸道菌群介導(dǎo)膳食纖維和復(fù)雜的植物多糖在結(jié)腸發(fā)酵產(chǎn)生，包括乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽等［19］。生理濃度的SCFAs 能調(diào)節(jié)腸屏障和血腦屏障的完整性及中驅(qū)神經(jīng)系統(tǒng)（centrol nervous system，CNS）發(fā)育［20］。研究［21］ 顯示：SCFA 水平降低能夠加重腸道炎癥及神經(jīng)系統(tǒng)疾病進程。O’CONNOR 等［22］發(fā)現(xiàn)： SCI 后， 參與丁酸鹽產(chǎn)生的細菌分類群相對豐度降低，同時致炎細胞因子白細胞介素（interleukin， IL）-1β 水平升高。JING 等［8］ 發(fā)現(xiàn)：SCI 后，糞便厚壁菌門和丁酸梭菌相對豐度降低且與神經(jīng)炎癥有關(guān)，這些菌群是SCFAs 的主要來源。將健康小鼠的糞便移植至SCI 小鼠后， SCI 小鼠SCFAs 水平升高，SCFAs 可能通過下調(diào)脊髓組織中IL-1β/NF-κB 信號傳導(dǎo)發(fā)揮神經(jīng)保護功能［8］。研究［23］ 顯示： 丁酸鈉能夠以劑量依賴的方式抑制SCI 患者脊髓組織NF-κB 信號通路表達，降低腫瘤壞死因子α （tumor necrosis factor-α，TNF-α）、IL-1β、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶和前列環(huán)素2 水平，其具體機制可能通過轉(zhuǎn)錄因子NF-E2 相關(guān)因子2 抗氧化途徑發(fā)揮丁酸鈉神經(jīng)保護作用。SCFAs 在其他CNS 疾病中的神經(jīng)保護作用亦被證實，CHEN等［24］發(fā)現(xiàn)： 隨著帕金森病（Parkinson’s disease， PD）患者腸道促炎微生物豐度升高，糞便中SCFAs 水平降低，血漿丙酸水平明顯升高，與PD 患者運動功能損害和認知功能降低有密切關(guān)聯(lián)， 提示SCFAs 在調(diào)控神經(jīng)功能及炎癥方面具有積極作用，但目前對于SCFAs 在神經(jīng)保護方面的具體作用機制尚未完全闡明。

4. 1. 3 以5-HT 為代表的其他神經(jīng)遞質(zhì) 5-HT 是胃腸道中一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)和旁分泌信使，其對CNS 發(fā)育發(fā)揮關(guān)鍵性作用。人體90% 以上的5-HT為在某些特定的腸道微生物群的調(diào)節(jié)下由腸嗜鉻細胞通過色氨酸羥化酶1 進一步代謝產(chǎn)生［25］。盡管微生物調(diào)節(jié)5-HT 產(chǎn)生的機制尚不明確，但有研究［26］發(fā)現(xiàn)：腸道菌群代謝產(chǎn)物SCFAs 和次級膽汁酸參與刺激5-HT 合成。CHENG 等［27］ 將電針治療后的糞便移植至SCI 大鼠，發(fā)現(xiàn)糞便移植明顯恢復(fù)SCI大鼠5-HT 3A 型受體和5-HT 受體4 的表達，提示電針腸道菌群移植可能通過調(diào)節(jié)腸道菌群及其代謝產(chǎn)物與結(jié)腸5-HT 系統(tǒng)的交流促進腸道功能的恢復(fù)和SCI 的治療。除色氨酸和5-HT 外， 兒茶素和γ-氨基丁酸等也能夠發(fā)揮神經(jīng)保護作用［28-29］。腸道菌群來源的神經(jīng)遞質(zhì)也可能是腸道菌群與SCI 產(chǎn)生聯(lián)系的重要介質(zhì)之一。因此，不同腸道菌群代謝產(chǎn)物可能通過調(diào)控CNS 免疫反應(yīng)參與SCI 后一系列病理過程，因此調(diào)控相關(guān)代謝產(chǎn)物可能對SCI 后的神經(jīng)炎癥發(fā)揮潛在的修復(fù)作用。

4. 2 腸道菌群紊亂導(dǎo)致免疫細胞和炎癥因子誘發(fā)或加重中樞炎癥

人體中 70%～80% 的免疫細胞存在于腸相關(guān)的淋巴組織（gut-associated lymphoid tissue，GALT） 中，受脊髓交感神經(jīng)支配。GALT 發(fā)揮腸道抗原檢測和防止細菌及有害產(chǎn)物進入循環(huán)的“防火墻”作用［30］。SCI破壞了交感神經(jīng)對GALT的支配，打亂了GALT 的免疫穩(wěn)態(tài)［30］。KIGERL 等［3］ 發(fā)現(xiàn)：SCI 誘導(dǎo)的腸道菌群紊亂能夠激活GALT 中的免疫細胞和炎癥因子，如TNF-α 和IL-1β 水平升高，加重SCI小鼠脊髓椎管內(nèi)炎癥反應(yīng)。O’CONNOR等［22］發(fā)現(xiàn)： SCI 誘導(dǎo)特定類型的腸道菌群失衡與IL-1β和IL-12 水平升高有關(guān)。由于SCI 導(dǎo)致腸屏障和BSCB 被破壞，腸道菌群激活的免疫細胞和炎癥因子可能通過循環(huán)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移到外周組織，炎癥因子如單核細胞趨化蛋白1，能夠介導(dǎo)外周免疫細胞浸潤至CNS，加劇外周和椎管內(nèi)炎癥［3，22］。SCI 后常伴隨焦慮和抑郁等精神異常行為。研究［31-32］ 發(fā)現(xiàn)：與血清致炎因子水平密切相關(guān)的疾病能夠通過調(diào)節(jié)SCI 患者腸道菌群而改善， 表明腸道菌群能夠調(diào)節(jié)SCI 后的外周及中樞炎癥。研究［2］ 顯示： 在多發(fā)側(cè)索硬化癥患者的大腦和脊髓區(qū)域發(fā)現(xiàn)了腸道來源的免疫球蛋白A 及漿細胞， 可抑制多發(fā)側(cè)索硬化癥患者CNS 炎癥。卒中后腸道微生物群失調(diào)誘導(dǎo)腸內(nèi)輔助T 淋巴細胞1 型和輔助T 淋巴細胞17 型增殖， 腸源性T 淋巴細胞和單核細胞向腦缺血部位遷移，進一步加重了神經(jīng)炎癥［33］。除免疫細胞和致炎因子遷移至CNS 直接誘發(fā)或加重神經(jīng)炎癥外， 腸道細菌還可能通過促進造血干細胞分化影響先天免疫細胞的發(fā)育， 維持機體免疫穩(wěn)態(tài)［34］。因此， 調(diào)節(jié)腸道菌群或許能夠抑制外周和CNS 炎癥反應(yīng)。

5 總結(jié)與展望

腸道菌群與SCI 后脊髓神經(jīng)炎癥的發(fā)展有密切關(guān)聯(lián)，腸道菌群紊亂對SCI 預(yù)后有明顯影響。重塑健康的腸道菌群內(nèi)穩(wěn)態(tài)或鑒定腸道菌群對SCI 有保護作用的微生物及其代謝物可能有助于SCI 患者神經(jīng)和運動功能的恢復(fù)。利用微生物區(qū)系影響CNS修復(fù)和重塑的能力，基于胃腸菌群和（或） 其代謝產(chǎn)物開發(fā)個性化的靶向微生物區(qū)系療法和藥物，以減少患者痛苦，并通過多種療法聯(lián)合應(yīng)用以改善患者日常生活質(zhì)量將是治療SCI 的未來發(fā)展方向之一。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：陳海霞、李泓儒和劉婧怡參與論文撰寫，駱雨和陳陽參與論文大綱擬定，楊媛和劉淑文參與文獻檢索，崔銀潔和徐枝芳參與論文審校。

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