• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    腸道菌群與非酒精性脂肪性肝病

    2016-11-09 22:33:10周達(dá)范建高
    上海醫(yī)藥 2016年19期
    關(guān)鍵詞:非酒精性脂肪性肝病腸道菌群發(fā)病機(jī)制

    周達(dá)+范建高

    摘 要 非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)在全球范圍內(nèi)越來(lái)越常見(jiàn),造成極大的疾病負(fù)擔(dān),故對(duì)其發(fā)生、發(fā)展及防治措施進(jìn)行研究變得十分迫切。近年來(lái),腸道菌群被認(rèn)為是機(jī)體的一個(gè)重要的“特殊器官”,它參與機(jī)體的代謝并與相關(guān)疾病的發(fā)生、發(fā)展相關(guān),與NAFLD的關(guān)系亦密切,值得深入探索,以期能尋找到防治NAFLD的新措施。

    關(guān)鍵詞 腸道菌群 非酒精性脂肪性肝病 發(fā)病機(jī)制

    中圖分類號(hào):R589.2 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A 文章編號(hào):1006-1533(2016)19-0013-04

    Gut microbiota and non-alcoholic fatty liver disease*

    ZHOU Da**, FAN Jiangao***(Department of Gastroenterology, Xinhua Hospital, School of Medicine, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200092, China)

    ABSTRACT Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is getting more and more prevalent worldwide which causes great burden of disease, it is urgent to investigate the development, progression, prevention and treatment of NAFLD. Gut microbiota, as an “important and special organ” of the body, intimately participates in the metabolism of the body, the onset and progression of NAFLD as well, which merits further studies in order to find new breakthrough for NAFLD.

    KEY WORDS gut microbiota; non-alcoholic fatty liver disease; mechanisms

    非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)是代謝綜合征的一種常見(jiàn)肝臟表現(xiàn),現(xiàn)已成為在西方國(guó)家乃至全世界引起人們肝酶水平異常的主要原因,造成了極大的疾病負(fù)擔(dān)[1]。目前,有關(guān)NAFLD的發(fā)病機(jī)制仍模糊不清,未獲完全闡明。除環(huán)境和遺傳因素外,越來(lái)越多的研究提示,腸道菌群在NAFLD的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起著重要作用。

    NAFLD主要包括單純性肝脂肪變、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)、NASH相關(guān)肝硬化和肝癌。NAFLD患者的心、腦血管疾病發(fā)病率較高,疾病相關(guān)死亡率也更高。依賴現(xiàn)有診斷方法(生化、影像學(xué)和病理檢查),NAFLD和NASH的全球人口患病率平均分別約為30%和4%,但世界不同地區(qū)數(shù)據(jù)的差異較大[2]。

    關(guān)于NAFLD的發(fā)病機(jī)制,最早提出的是“二次打擊”假說(shuō),即:胰島素抵抗使得脂質(zhì)聚積于肝內(nèi),隨后引發(fā)氧化應(yīng)激造成肝損害[3]。近年又出現(xiàn)了“多元平行打擊”假說(shuō),它認(rèn)為炎癥和脂肪變的出現(xiàn)不分先后,是同時(shí)伴隨的脂毒性、氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙和鐵超載等共同促進(jìn)了NAFLD的發(fā)生和發(fā)展[4]。不過(guò),隨著對(duì)腸道菌群研究的深入,其與NAFLD的關(guān)系已逐漸被揭開(kāi)。

    腸道菌群為機(jī)體不可或缺的一個(gè)特殊“器官”,參與機(jī)體的代謝活動(dòng),如提供能量、合成并分泌激素和維生素、促進(jìn)機(jī)體免疫成熟等,數(shù)量級(jí)達(dá)1014,基因總量超過(guò)30萬(wàn)條,是人基因總量的100倍[5]。相關(guān)研究是自尋找NAFLD患者與健康對(duì)照者糞便菌群間的差異開(kāi)始的。Zhu等[6]通過(guò)16S rRNA測(cè)序發(fā)現(xiàn),經(jīng)肝活組織檢查證實(shí)的NASH患者及肥胖兒童糞便中的擬桿菌數(shù)量顯著增加而厚壁菌數(shù)量顯著減少,同時(shí)發(fā)現(xiàn)NASH患者腸道內(nèi)的擬桿菌門數(shù)量對(duì)厚壁菌門數(shù)量的比值提高。但對(duì)后一發(fā)現(xiàn),在隨后的研究中差異很大。比如,Raman等[7]并未發(fā)現(xiàn)NAFLD患者腸道內(nèi)的擬桿菌門數(shù)量對(duì)厚壁菌門數(shù)量的比值有變化;Mouzaki等[8]的研究則發(fā)現(xiàn),NASH患者的此比值顯著降低;而Spencer等[9]的研究還發(fā)現(xiàn),腸道內(nèi)γ-變形菌屬的豐度與肝脂肪變呈顯著負(fù)相關(guān)性,故該豐度可用來(lái)預(yù)測(cè)膽堿缺乏個(gè)體發(fā)生脂肪肝的可能性。由此可見(jiàn),單純從菌門水平來(lái)分析腸道菌群與NAFLD的關(guān)系顯然不夠,深入至菌屬甚至菌種水平可能更為精準(zhǔn),同時(shí)靶向性也更明確。當(dāng)然,由于研究方法、人群和飲食等的差異,要發(fā)現(xiàn)明確具有促進(jìn)NAFLD發(fā)生和發(fā)展作用的菌屬確實(shí)存在一定的難度。

    腸道菌群與NAFLD發(fā)生和發(fā)展的關(guān)系十分復(fù)雜,目前的研究成果主要集中在如下幾個(gè)方面。

    1)腸道菌群失衡可導(dǎo)致肥胖,而后者是引發(fā)NAFLD的重要因素。

    此類研究的數(shù)量較多。比如,Backhed等[10]發(fā)現(xiàn),盡管無(wú)菌小鼠攝入的能量較存在腸道菌群的小鼠高,但體重卻明顯更低,而對(duì)無(wú)菌小鼠腸道移植正常鼠腸道菌群后再使之?dāng)z入高能量,則其體重顯著增加;Turnbaugh等[11]發(fā)現(xiàn),將肥胖小鼠的腸道菌群和體重正常小鼠的腸道菌群分別移植至無(wú)菌小鼠腸道,移植了肥胖小鼠腸道菌群的無(wú)菌小鼠的體重增加明顯更多,且出現(xiàn)了肥胖體征;Derrien等[12]發(fā)現(xiàn),腸道內(nèi)Akkermansia municiphila的豐度與非肥胖呈顯著正相關(guān)性,即提高腸道內(nèi)Akkermansia municiphila的豐度有助于減重和抑制肥胖發(fā)生(后續(xù)還有很多Akkermansia municiphila改善機(jī)體代謝的具體機(jī)制的研究,主要為調(diào)節(jié)機(jī)體免疫和炎癥反應(yīng)等[13-14])。由此可見(jiàn),腸道菌群與機(jī)體能量的吸收、代謝密切相關(guān)。此外,小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)(small intestinal bacterial overgrowth, SIBO)現(xiàn)象也須予以重視。在NAFLD患者及動(dòng)物模型中均發(fā)現(xiàn)存在SIBO現(xiàn)象[15-17],后者可顯著增加機(jī)體的能量吸收,同時(shí)提高腸道的通透性、增加有害物質(zhì)入血并加重肝臟炎癥。但目前在SIBO的診斷(主要通過(guò)呼氣試驗(yàn))上仍存在問(wèn)題,包括缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)及高效的方法等,未來(lái)需探索更精確、更有效的SIBO診斷方法。

    2)腸道菌群產(chǎn)生的內(nèi)生性乙醇可促進(jìn)NAFLD的發(fā)展。

    最早在排除飲酒的情況下發(fā)現(xiàn),肥胖女性體內(nèi)的乙醇含量顯著提高[18]。隨后又發(fā)現(xiàn),NASH兒童體內(nèi)的乙醇含量顯著提高[6],并發(fā)現(xiàn)NASH患者肝內(nèi)的乙醇代謝酶水平顯著提高[19]。這些數(shù)據(jù)提示了內(nèi)生性乙醇的潛在危害,即可能造成肝臟脂肪聚積和引起氧化應(yīng)激(即乙醇的“二次打擊”)。另外,乙醇可提高腸道的通透性,促進(jìn)有害物質(zhì)入血,促進(jìn)NAFLD的發(fā)生和發(fā)展[20]。不過(guò),腸道菌群產(chǎn)生的內(nèi)生性乙醇含量有限,其與NAFLD的關(guān)系是繼發(fā)還是使動(dòng)尚有待更多研究的揭示。

    3)腸道菌群可通過(guò)內(nèi)毒素介導(dǎo)肝內(nèi)炎癥。

    眾所周知,內(nèi)毒素由革蘭陰性菌產(chǎn)生,其活性成分為脂多糖,后者可與肝內(nèi)Toll樣受體結(jié)合,致使炎癥因子釋放并引發(fā)后續(xù)炎癥反應(yīng)而促進(jìn)NAFLD的發(fā)展[21]。有關(guān)研究發(fā)現(xiàn),對(duì)正常小鼠注射低劑量脂多糖可致肝炎發(fā)生[22],對(duì)NAFLD小鼠注射脂多糖可顯著促進(jìn)肝臟疾病進(jìn)展[23]。研究還發(fā)現(xiàn),高脂誘導(dǎo)的NAFLD動(dòng)物模型的血清脂多糖水平顯著升高[24],NAFLD患者的血清脂多糖水平也高于健康對(duì)照者,尤其是在出現(xiàn)肝臟早期纖維化時(shí)[25-26]。由此可見(jiàn),脂多糖水平升高為NAFLD的病理特征,脂多糖可引起炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)而造成對(duì)肝臟的“二次打擊”。

    4)腸道菌群可調(diào)節(jié)膽堿代謝。

    腸道菌群失衡可促進(jìn)腸道內(nèi)的膽堿代謝為甲胺,后者有肝損害作用,同時(shí)可造成機(jī)體膽堿缺乏,繼而引發(fā)肝內(nèi)脂質(zhì)沉積[27]。腸道菌群介導(dǎo)的膽堿缺乏可能是促進(jìn)NAFLD發(fā)展的機(jī)制之一,但此目前仍需得到更多直接證據(jù)、尤其是來(lái)自人體研究數(shù)據(jù)的支持。

    腸道菌群促進(jìn)NAFLD發(fā)生和發(fā)展還可能有其他更為復(fù)雜的機(jī)制,比如腸道菌群通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體免疫細(xì)胞間接促進(jìn)或改善NAFLD。腸道菌群可調(diào)控腸道中不同淋巴細(xì)胞亞群[如輔助性T細(xì)胞(T helper cells, Th)1/Th2、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞/Th17]的分化,調(diào)節(jié)B細(xì)胞、自然殺傷T細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞的功能和活性,以及維持黏膜免疫系統(tǒng)中促炎與抗炎機(jī)制間的動(dòng)態(tài)平衡(為黏膜免疫穩(wěn)態(tài)維持的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因素,同時(shí)可避免自身免疫反應(yīng))等[28-30]。不過(guò),更多的研究還是僅提示免疫細(xì)胞分泌的免疫因子可間接影響肝臟,而腸道淋巴細(xì)胞是否可特異性地歸巢入肝、進(jìn)而直接影響NAFLD的進(jìn)展仍需得到進(jìn)一步的強(qiáng)有力的直接證據(jù)的支持。

    早在腸道菌群與NAFLD的關(guān)系受到高度關(guān)注之前,腸道益生菌的補(bǔ)充可改善機(jī)體代謝的事實(shí)就已被發(fā)現(xiàn)。有研究提示,益生菌Lactobacillus rhamnosus GG[31]和Lactobacillus casei Shirota[32]均可顯著改善飲食誘導(dǎo)小鼠模型的NAFLD和NASH,其機(jī)制之一即為改善疾病小鼠的腸道菌群。但是,有關(guān)益生菌改善人NAFLD的研究數(shù)較少。Wong等[33]研究發(fā)現(xiàn),對(duì)經(jīng)肝穿刺檢查證實(shí)的NASH患者給予益生菌治療可顯著減少患者肝內(nèi)的脂質(zhì)含量。一項(xiàng)meta分析顯示,益生菌療法可顯著降低NAFLD患者的肝酶、總膽固醇和炎癥因子水平,改善胰島素抵抗[34]。最近進(jìn)行的一項(xiàng)研究揭示,NAFLD的嚴(yán)重程度與腸道菌群失衡及其代謝功能的變化有關(guān),其中擬桿菌屬的豐度與NASH呈獨(dú)立相關(guān)性,瘤胃球菌屬的豐度與顯著的肝纖維化呈獨(dú)立相關(guān)性[35]。這些研究提示,調(diào)節(jié)腸道菌群可成為NAFLD的治療方案之一,而對(duì)腸道菌群的深度分析也許還可幫助我們尋找到NAFLD的新的診斷和病情判斷方法,這也是未來(lái)進(jìn)行相關(guān)研究的更具體的方向。

    當(dāng)然,盡管有關(guān)腸道菌群與NAFLD關(guān)系的研究數(shù)甚多,但這些研究仍存在很多不足之處:①由于受到現(xiàn)有菌群研究方法或技術(shù)的限制,還有很多腸道菌、尤其是與NAFLD相關(guān)的腸道菌無(wú)法確定種屬,更無(wú)法進(jìn)行體外培養(yǎng)的具體研究,因此更應(yīng)建立標(biāo)準(zhǔn)化的研究預(yù)案,使對(duì)不同地區(qū)、不同人群的研究數(shù)據(jù)相互間具有一定的參考價(jià)值;②大部分研究?jī)H分析了糞便中的菌群,因此還應(yīng)將研究對(duì)象聚焦于小腸內(nèi)的細(xì)菌,后者與糞便中的菌群差異很大,同時(shí)與NAFLD發(fā)生的關(guān)系也更密切;③腸道內(nèi)除了細(xì)菌外,還有病毒、古生菌等,它們是否與NAFLD相關(guān)也值得探索;④菌群研究耗資大,故不能僅單純檢測(cè)細(xì)菌,還應(yīng)同步進(jìn)行RNA、DNA和蛋白組學(xué)的分析及檢測(cè),以開(kāi)拓新的研究視野。

    隨著美國(guó)“人類微生物組計(jì)劃”(http://commonfund. nih.gov/hmp)、歐洲“腸道微生物組計(jì)劃”(http://www. metahit.eu)和國(guó)際“聯(lián)合人類微生物組計(jì)劃”(http:// www.human-microbiome.org)[36]的相繼實(shí)施,腸道菌群與疾病的關(guān)系開(kāi)始被廣泛探索,研究成果與日俱增,其中腸道菌群與代謝性疾病、包括NAFLD的關(guān)系得到了最為廣泛和深入的探索[37]。從精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的角度看,研究的深入、技術(shù)和方法的更新必將對(duì)闡明腸道微生物與NAFLD進(jìn)展的關(guān)系提供莫大的幫助,進(jìn)而為NAFLD的診斷與治療提供新的思路和靶點(diǎn)。

    參考文獻(xiàn)

    [1] Wang FS, Fan JG, Zhang Z, et al. The global burden of liver disease: the major impact of China [J]. Hepatology, 2014, 60(6): 2099-2108.

    [2] Rinella ME. Nonalcoholic fatty liver disease: a systematic review [J]. JAMA, 2015, 313(22): 2263-2273.

    [3] Day CP, James OF. Steatohepatitis: a tale of two “hits”? [J]. Gastroenterology, 1998, 114(4): 842-845.

    [4] Tilg H, Moschen AR. Evolution of inflammation in nonalcoholic fatty liver disease: the multiple parallel hits hypothesis [J]. Hepatology, 2010, 52(5): 1836-1846.

    [5] Blaut M. Gut microbiota and energy balance: role in obesity[J]. Proc Nutr Soc, 2015, 74(3): 227-234.

    [6] Zhu L, Baker SS, Gill C, et al. Characterization of gut microbiomes in nonalcoholic steatohepatitis (NASH) patients: a connection between endogenous alcohol and NASH [J]. Hepatology, 2013, 57(2): 601-609.

    [7] Raman M, Ahmed I, Gillevet PM, et al. Fecal microbiome and volatile organic compound metabolome in obese humans with nonalcoholic fatty liver disease [J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2013, 11(7): 868-875.e1-e3.

    [8] Mouzaki M, Comelli EM, Arendt BM, et al. Intestinal microbiota in patients with nonalcoholic fatty liver disease[J]. Hepatology, 2013, 58(1): 120-127.

    [9] Spencer MD, Hamp TJ, Reid RW, et al. Association between composition of the human gastrointestinal microbiome and development of fatty liver with choline deficiency [J]. Gastroenterology, 2011, 140(3): 976-986.

    [10] Backhed F, Ding H, Wang T, et al. The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage [J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2004, 101(44): 15718-15723.

    [11] Turnbaugh PJ, Ley RE, Hamady M, et al. The human microbiome project [J]. Nature, 2007, 449(7164): 804-810.

    [12] Derrien M, Vaughan EE, Plugge CM, et al. Akkermansia muciniphila gen. nov., sp. nov., a human intestinal mucindegrading bacterium [J]. Int J Syst Evol Microbiol, 2004, 54(Pt 5): 1469-1476.

    [13] Shin NR, Lee JC, Lee HY, et al. An increase in the Akkermansia spp. population induced by metformin treatment improves glucose homeostasis in diet-induced obese mice [J]. Gut, 2014, 63(5): 727-735.

    [14] Everard A, Belzer C, Geurts L, et al. Cross-talk between Akkermansia muciniphila and intestinal epithelium controls diet-induced obesity [J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2013, 110(22): 9066-9071.

    [15] Wu WC, Zhao W, Li S. Small intestinal bacteria overgrowth decreases small intestinal motility in the NASH rats [J]. World J Gastroenterol, 2008, 14(2): 313-317.

    [16] Miele L, Valenza V, La Torre G, et al. Increased intestinal permeability and tight junction alterations in nonalcoholic fatty liver disease [J]. Hepatology, 2009, 49(6): 1877-1887.

    [17] Sabaté JM, Jouet P, Harnois F, et al. High prevalence of small intestinal bacterial overgrowth in patients with morbid obesity: a contributor to severe hepatic steatosis [J]. Obes Surg, 2008, 18(4): 371-377.

    [18] Nair S, Cope K, Risby TH, et al. Obesity and female gender increase breath ethanol concentration: potential implications for the pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis [J]. Am J Gastroenterol, 2001, 96(4): 1200-1204.

    [19] Baker SS, Baker RD, Liu W, et al. Role of alcohol metabolism in non-alcoholic steatohepatitis [J/OL]. PLoS One, 2010, 5(3): e9570 [2016-04-07]. http://journals.plos.org/plosone/article/ asset?id=10.1371%2Fjournal.pone.0009570.PDF.

    [20] Volynets V, Kuper MA, Strahl S, et al. Nutrition, intestinal permeability, and blood ethanol levels are altered in patients with nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) [J]. Dig Dis Sci, 2012, 57(7): 1932-1941.

    [21] Ruiz AG, Casafont F, Crespo J, et al. Lipopolysaccharidebinding protein plasma levels and liver TNF-alpha gene expression in obese patients: evidence for the potential role of endotoxin in the pathogenesis of non-alcoholic steatohepatitis[J]. Obes Surg, 2007, 17(10): 1374-1380.

    [22] Yang SQ, Lin HZ, Lane MD, et al. Obesity increases sensitivity to endotoxin liver injury: implications for the pathogenesis of steatohepatitis [J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 1997, 94(6): 2557-2562.

    [23] Imajo K, Fujita K, Yoneda M, et al. Hyperresponsivity to low-dose endotoxin during progression to nonalcoholic steatohepatitis is regulated by leptin-mediated signaling [J]. Cell Metab, 2012, 16(1): 44-54.

    [24] Cani PD, Amar J, Iglesias MA, et al. Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance [J]. Diabetes, 2007, 56(7): 1761-1772.

    [25] Alisi A, Manco M, Devito R, et al. Endotoxin and plasminogen activator inhibitor-1 serum levels associated with nonalcoholic steatohepatitis in children [J]. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2010, 50(6): 645-649.

    [26] Harte AL, da Silva NF, Creely SJ, et al. Elevated endotoxin levels in non-alcoholic fatty liver disease [J/OL]. J Inflamm(Lond), 2010, 7: 15 [2016-04-13]. http://www.ncbi.nlm.nih. gov/pmc/articles/PMC2873499/pdf/1476-9255-7-15.pdf.

    [27] Dumas ME, Barton RH, Toye A, et al. Metabolic profiling reveals a contribution of gut microbiota to fatty liver phenotype in insulin-resistant mice [J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2006, 103(33): 12511-12516.

    [28] Hooper LV, Littman DR, Macpherson AJ. Interactions between the microbiota and the immune system [J]. Science, 2012, 336(6086): 1268-1273.

    [29] Wu HJ, Wu E. The role of gut microbiota in immune homeostasis and autoimmunity [J]. Gut Microbes, 2012, 3(1): 4-14.

    [30] Shulzhenko N, Morgun A, Hsiao W, et al. Crosstalk between B lymphocytes, microbiota and the intestinal epithelium governs immunity versus metabolism in the gut [J]. Nat Med, 2011, 17(12): 1585-1593.

    [31] Ritze Y, Bárdos G, Claus A, et al. Lactobacillus rhamnosus GG protects against non-alcoholic fatty liver disease in mice [J/OL]. PLoS One, 2014, 9(1): e80169[2016-04-14]. http://journals.plos.org/plosone/article/ asset?id=10.1371%2Fjournal.pone.0080169.PDF.

    [32] Okubo H, Sakoda H, Kushiyama A, et al. Lactobacillus casei strain Shirota protects against nonalcoholic steatohepatitis development in a rodent model [J]. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2013, 305(12): G911-G918.

    [33] Wong VW, Tse CH, Lam TT, et al. Molecular characterization of the fecal microbiota in patients with nonalcoholic steatohepatitis — a longitudinal study [J/OL]. PLoS One, 2013, 8(4): e62885 [2016-04-17]. http://journals.plos.org/ plosone/article/asset?id=10.1371%2Fjournal.pone.0062885. PDF.

    [34] Ma YY, Li L, Yu CH, et al. Effects of probiotics on nonalcoholic fatty liver disease: a meta-analysis [J]. World J Gastroenterol, 2013, 19(40): 6911-6918.

    [35] Boursier J, Mueller O, Barret M, et al. The severity of nonalcoholic fatty liver disease is associated with gut dysbiosis and shift in the metabolic function of the gut microbiota [J]. Hepatology, 2016, 63(3): 764-775.

    [36] Dubilier N, McFall-Ngai M, Zhao L. Microbiology: create a global microbiome effort [J]. Nature, 2015, 526(7575): 631-634.

    [37] Stenman LK, Burcelin R, Lahtinen S. Establishing a causal link between gut microbes, body weight gain and glucose metabolism in humans — towards treatment with probiotics[J/OL]. Benef Microbes, 2015, 7(1): 11-22. [2016-04-19]. http://www.wageningenacademic.com/doi/pdf/10.3920/ BM2015.0069.

    猜你喜歡
    非酒精性脂肪性肝病腸道菌群發(fā)病機(jī)制
    強(qiáng)肝膠囊聯(lián)合易善復(fù)治療非酒精性脂肪性肝病的療效分析
    高鉛血癥兒童腸道菌群構(gòu)成變化研究
    氣相色譜法快速分析人唾液中7種短鏈脂肪酸
    白細(xì)胞計(jì)數(shù)與非酒精性脂肪性肝病的關(guān)系
    肝性心肌病研究進(jìn)展
    糖尿病腎病治療的研究進(jìn)展
    痛風(fēng)免疫遺傳學(xué)機(jī)制研究進(jìn)展
    大鼠腸道菌群對(duì)芍藥苷體外代謝轉(zhuǎn)化的研究
    非酒精性脂肪性肝病相關(guān)因素的分析與探討
    今日健康(2016年12期)2016-11-17 14:41:50
    淺析中醫(yī)中風(fēng)病的病因病機(jī)
    科技視界(2016年18期)2016-11-03 23:15:09
    婷婷精品国产亚洲av在线 | 老熟妇仑乱视频hdxx| 在线播放国产精品三级| 久9热在线精品视频| 亚洲av美国av| www.精华液| 亚洲九九香蕉| 香蕉丝袜av| 老熟妇仑乱视频hdxx| 亚洲中文日韩欧美视频| 国产精品亚洲av一区麻豆| 51午夜福利影视在线观看| 国产欧美亚洲国产| 色婷婷久久久亚洲欧美| 在线国产一区二区在线| 高潮久久久久久久久久久不卡| 最近最新中文字幕大全电影3 | 亚洲五月天丁香| 午夜久久久在线观看| 99久久综合精品五月天人人| 久久久久久人人人人人| 国产亚洲欧美98| 日本黄色日本黄色录像| 国产亚洲精品一区二区www | 亚洲精品中文字幕在线视频| svipshipincom国产片| 久久久国产一区二区| 亚洲免费av在线视频| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 欧美日韩一级在线毛片| 三级毛片av免费| 国产极品粉嫩免费观看在线| 国产精品欧美亚洲77777| 成人三级做爰电影| svipshipincom国产片| 校园春色视频在线观看| 久99久视频精品免费| 一进一出抽搐动态| 成人三级做爰电影| 久久国产亚洲av麻豆专区| 高潮久久久久久久久久久不卡| netflix在线观看网站| 欧美乱码精品一区二区三区| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 亚洲美女黄片视频| 亚洲国产看品久久| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 国产精品.久久久| 丝袜美腿诱惑在线| 在线观看午夜福利视频| 国产熟女午夜一区二区三区| 99热网站在线观看| 国产片内射在线| 我的亚洲天堂| 亚洲欧美一区二区三区久久| 757午夜福利合集在线观看| 国产精品1区2区在线观看. | 亚洲成人国产一区在线观看| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 露出奶头的视频| 91成人精品电影| 搡老岳熟女国产| 国产蜜桃级精品一区二区三区 | 日韩欧美免费精品| 久久99一区二区三区| 人成视频在线观看免费观看| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 成人18禁在线播放| 高清欧美精品videossex| 国产精品98久久久久久宅男小说| 亚洲中文字幕日韩| 国产高清视频在线播放一区| 人妻丰满熟妇av一区二区三区 | 在线观看免费视频日本深夜| 久久久国产精品麻豆| 国产精品欧美亚洲77777| videos熟女内射| 国产单亲对白刺激| 亚洲精品在线观看二区| www.熟女人妻精品国产| 女人久久www免费人成看片| 真人做人爱边吃奶动态| 搡老乐熟女国产| 人人澡人人妻人| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 色播在线永久视频| 变态另类成人亚洲欧美熟女 | 69精品国产乱码久久久| 在线av久久热| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 亚洲免费av在线视频| 中出人妻视频一区二区| 黑人欧美特级aaaaaa片| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 午夜91福利影院| 一边摸一边抽搐一进一出视频| netflix在线观看网站| 成人永久免费在线观看视频| 九色亚洲精品在线播放| 日韩制服丝袜自拍偷拍| 亚洲片人在线观看| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 露出奶头的视频| 最近最新中文字幕大全免费视频| 黄片大片在线免费观看| 国产成人av教育| 99热国产这里只有精品6| 国产xxxxx性猛交| 18禁国产床啪视频网站| 51午夜福利影视在线观看| 国产欧美日韩一区二区精品| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区| 搡老乐熟女国产| 曰老女人黄片| videos熟女内射| 国产男女超爽视频在线观看| 亚洲精品自拍成人| 亚洲情色 制服丝袜| 天天躁日日躁夜夜躁夜夜| 欧美日韩精品网址| 91麻豆精品激情在线观看国产 | 中文字幕人妻丝袜制服| 日本vs欧美在线观看视频| www.精华液| 欧美最黄视频在线播放免费 | 18禁裸乳无遮挡免费网站照片 | 免费在线观看黄色视频的| 极品人妻少妇av视频| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 国产片内射在线| 一级毛片高清免费大全| 动漫黄色视频在线观看| 精品一区二区三卡| 日韩三级视频一区二区三区| 久久国产精品大桥未久av| 久久精品国产亚洲av高清一级| 久久中文字幕人妻熟女| 亚洲五月婷婷丁香| 少妇的丰满在线观看| 国产精品 欧美亚洲| 黄色怎么调成土黄色| 无限看片的www在线观看| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 国产视频一区二区在线看| 精品久久久久久,| 亚洲久久久国产精品| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 一边摸一边抽搐一进一小说 | 成人av一区二区三区在线看| 日韩欧美一区视频在线观看| 国产精品二区激情视频| 啪啪无遮挡十八禁网站| 日韩有码中文字幕| 大片电影免费在线观看免费| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| www.自偷自拍.com| 视频区欧美日本亚洲| 久久精品成人免费网站| 久久久国产成人精品二区 | 一级毛片精品| 久久香蕉精品热| av在线播放免费不卡| 天堂√8在线中文| 国产成人精品无人区| 人人妻人人澡人人看| 人妻久久中文字幕网| 亚洲在线自拍视频| 欧美最黄视频在线播放免费 | 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 超碰97精品在线观看| 悠悠久久av| 精品电影一区二区在线| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 一级片免费观看大全| 久久国产精品大桥未久av| 一级片免费观看大全| x7x7x7水蜜桃| 最新在线观看一区二区三区| 国产亚洲欧美98| 精品熟女少妇八av免费久了| 校园春色视频在线观看| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 国产精品 欧美亚洲| www.精华液| 夜夜夜夜夜久久久久| 午夜精品久久久久久毛片777| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区 | 极品教师在线免费播放| 老鸭窝网址在线观看| 亚洲精品美女久久av网站| 亚洲伊人色综图| 亚洲精品成人av观看孕妇| 久久精品国产99精品国产亚洲性色 | 老司机在亚洲福利影院| 成年版毛片免费区| 丝袜美足系列| 日日夜夜操网爽| 免费在线观看日本一区| 正在播放国产对白刺激| 99精品在免费线老司机午夜| 咕卡用的链子| 午夜精品国产一区二区电影| 亚洲久久久国产精品| 国产精品偷伦视频观看了| 成人三级做爰电影| 亚洲国产精品合色在线| 亚洲国产看品久久| 午夜福利在线观看吧| 欧美丝袜亚洲另类 | 亚洲三区欧美一区| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 成年动漫av网址| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 亚洲性夜色夜夜综合| 69av精品久久久久久| 村上凉子中文字幕在线| 少妇粗大呻吟视频| 国产野战对白在线观看| 精品人妻在线不人妻| 高清视频免费观看一区二区| 亚洲成人国产一区在线观看| 成人永久免费在线观看视频| 一区在线观看完整版| 成人手机av| 老鸭窝网址在线观看| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 性色av乱码一区二区三区2| 免费观看人在逋| 成年人免费黄色播放视频| av视频免费观看在线观看| 国产又爽黄色视频| 亚洲第一青青草原| 69精品国产乱码久久久| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 老熟女久久久| 在线看a的网站| aaaaa片日本免费| 日日爽夜夜爽网站| av欧美777| 91国产中文字幕| 看黄色毛片网站| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 国产精品偷伦视频观看了| 精品卡一卡二卡四卡免费| 99re在线观看精品视频| 后天国语完整版免费观看| 午夜91福利影院| 精品国产美女av久久久久小说| 亚洲精品自拍成人| 亚洲欧美一区二区三区久久| 成年动漫av网址| 国产精品成人在线| 亚洲成人手机| 精品福利观看| av有码第一页| 中出人妻视频一区二区| 日本黄色视频三级网站网址 | av福利片在线| 亚洲成a人片在线一区二区| 欧美乱妇无乱码| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 在线av久久热| 国产高清videossex| 婷婷丁香在线五月| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 老司机午夜十八禁免费视频| 色老头精品视频在线观看| 亚洲少妇的诱惑av| 91av网站免费观看| 首页视频小说图片口味搜索| 国产精品久久久久成人av| 啦啦啦免费观看视频1| 露出奶头的视频| 色婷婷av一区二区三区视频| 久久精品国产综合久久久| 日韩成人在线观看一区二区三区| 亚洲人成77777在线视频| 亚洲人成电影免费在线| av电影中文网址| tube8黄色片| 日韩视频一区二区在线观看| av网站在线播放免费| 亚洲一区中文字幕在线| 国产男靠女视频免费网站| 久久久国产精品麻豆| 免费在线观看黄色视频的| 人人澡人人妻人| 国产精品亚洲一级av第二区| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 国产精品美女特级片免费视频播放器 | 欧美精品人与动牲交sv欧美| 黄色a级毛片大全视频| 久久国产亚洲av麻豆专区| 国产一区在线观看成人免费| 亚洲一码二码三码区别大吗| 精品欧美一区二区三区在线| 欧美激情久久久久久爽电影 | 女人被狂操c到高潮| 亚洲在线自拍视频| 欧美成人午夜精品| 欧美在线黄色| 又大又爽又粗| 国产成人免费无遮挡视频| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| av一本久久久久| 一边摸一边做爽爽视频免费| 黄色视频不卡| 中文字幕色久视频| 亚洲专区国产一区二区| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 女人精品久久久久毛片| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 黄色片一级片一级黄色片| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 啦啦啦免费观看视频1| 欧美激情高清一区二区三区| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 久久久久久免费高清国产稀缺| 成人亚洲精品一区在线观看| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看 | 国产99久久九九免费精品| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 日本a在线网址| 国产区一区二久久| 日韩中文字幕欧美一区二区| av有码第一页| 欧美中文综合在线视频| videos熟女内射| 国产一区二区三区在线臀色熟女 | 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 国产精品欧美亚洲77777| 免费在线观看影片大全网站| 国产有黄有色有爽视频| 午夜久久久在线观看| 亚洲欧美一区二区三区久久| 日韩欧美一区二区三区在线观看 | 久久天堂一区二区三区四区| 丰满的人妻完整版| 亚洲视频免费观看视频| 999精品在线视频| 国产亚洲一区二区精品| 欧美在线黄色| 国产又爽黄色视频| 国产一区有黄有色的免费视频| 啪啪无遮挡十八禁网站| av天堂久久9| 亚洲中文字幕日韩| 亚洲精品一二三| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 嫩草影视91久久| 麻豆av在线久日| 国精品久久久久久国模美| 久久久久久人人人人人| 国产伦人伦偷精品视频| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 久久香蕉精品热| 久久精品国产亚洲av高清一级| av天堂久久9| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| 中亚洲国语对白在线视频| 亚洲 欧美一区二区三区| 精品人妻1区二区| 久久中文字幕一级| av国产精品久久久久影院| 无遮挡黄片免费观看| 国产黄色免费在线视频| 国产成人精品久久二区二区免费| 午夜福利一区二区在线看| 最近最新中文字幕大全免费视频| 国产激情久久老熟女| 婷婷成人精品国产| 天堂中文最新版在线下载| 男女高潮啪啪啪动态图| 亚洲全国av大片| 一夜夜www| 色尼玛亚洲综合影院| 国产精品免费视频内射| 日韩制服丝袜自拍偷拍| 国产一区二区三区综合在线观看| 久久久国产成人精品二区 | 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 国产视频一区二区在线看| 国产三级黄色录像| av天堂久久9| 99国产极品粉嫩在线观看| 亚洲国产欧美一区二区综合| 在线国产一区二区在线| 日韩欧美一区二区三区在线观看 | 国产一区二区激情短视频| 99香蕉大伊视频| 一本综合久久免费| 十八禁网站免费在线| 成年女人毛片免费观看观看9 | 一级a爱片免费观看的视频| 久久精品国产亚洲av高清一级| 久久久久久亚洲精品国产蜜桃av| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 国产成人精品在线电影| av天堂久久9| 亚洲精品中文字幕在线视频| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放 | 满18在线观看网站| 一区二区三区精品91| 黑人欧美特级aaaaaa片| 妹子高潮喷水视频| 99精品欧美一区二区三区四区| 免费观看a级毛片全部| 亚洲三区欧美一区| 亚洲国产欧美一区二区综合| 久久草成人影院| 亚洲中文字幕日韩| 人成视频在线观看免费观看| 黄色丝袜av网址大全| 国产主播在线观看一区二区| 一进一出抽搐动态| 久久久久久免费高清国产稀缺| 在线看a的网站| 亚洲av成人一区二区三| 国产xxxxx性猛交| 亚洲精华国产精华精| 一级毛片精品| 少妇被粗大的猛进出69影院| 99久久精品国产亚洲精品| 男男h啪啪无遮挡| a级片在线免费高清观看视频| 免费在线观看亚洲国产| 精品福利观看| 亚洲av电影在线进入| 欧美精品av麻豆av| 亚洲美女黄片视频| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 久热爱精品视频在线9| 丝袜美腿诱惑在线| 国产精品电影一区二区三区 | 在线永久观看黄色视频| 久久ye,这里只有精品| 亚洲美女黄片视频| 久99久视频精品免费| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 国产欧美日韩一区二区三区在线| 亚洲av电影在线进入| 亚洲免费av在线视频| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| 精品少妇久久久久久888优播| 妹子高潮喷水视频| 啪啪无遮挡十八禁网站| 亚洲欧美一区二区三区久久| 欧美激情 高清一区二区三区| 国产区一区二久久| 欧美日韩黄片免| 亚洲九九香蕉| 午夜成年电影在线免费观看| 97人妻天天添夜夜摸| 黑丝袜美女国产一区| 精品第一国产精品| 搡老岳熟女国产| 免费在线观看亚洲国产| 12—13女人毛片做爰片一| 国产精品 国内视频| 手机成人av网站| 欧美午夜高清在线| 欧美日韩成人在线一区二区| 一本一本久久a久久精品综合妖精| 俄罗斯特黄特色一大片| 91国产中文字幕| 我的亚洲天堂| 久久久久久久国产电影| 国产一区二区三区综合在线观看| 日本a在线网址| 欧美另类亚洲清纯唯美| 国产精品亚洲一级av第二区| 国产精品二区激情视频| 成年人黄色毛片网站| 国产精品电影一区二区三区 | 亚洲欧美激情在线| 亚洲成av片中文字幕在线观看| 国产伦人伦偷精品视频| 国产精品久久电影中文字幕 | 欧美最黄视频在线播放免费 | 高清av免费在线| 日韩欧美国产一区二区入口| 男人操女人黄网站| 亚洲午夜精品一区,二区,三区| 久久国产精品大桥未久av| 中文字幕av电影在线播放| 欧美老熟妇乱子伦牲交| av片东京热男人的天堂| 91成人精品电影| 久久这里只有精品19| 动漫黄色视频在线观看| 99riav亚洲国产免费| 手机成人av网站| 免费观看人在逋| 午夜免费鲁丝| 精品一品国产午夜福利视频| 成年女人毛片免费观看观看9 | 国产高清激情床上av| 免费人成视频x8x8入口观看| 黑人操中国人逼视频| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 黑人欧美特级aaaaaa片| 欧美黑人精品巨大| 老司机午夜福利在线观看视频| 12—13女人毛片做爰片一| 亚洲精品自拍成人| 亚洲国产精品合色在线| 亚洲性夜色夜夜综合| 亚洲成人手机| 精品乱码久久久久久99久播| 精品国产一区二区久久| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 亚洲国产精品合色在线| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 热re99久久国产66热| 亚洲av美国av| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 老熟女久久久| 后天国语完整版免费观看| 欧美精品亚洲一区二区| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 免费av中文字幕在线| 久久狼人影院| 亚洲精品乱久久久久久| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 国产av又大| 亚洲三区欧美一区| 久久人妻熟女aⅴ| 免费在线观看日本一区| 日韩三级视频一区二区三区| 黄色a级毛片大全视频| 欧美在线黄色| av片东京热男人的天堂| 美女高潮到喷水免费观看| 午夜成年电影在线免费观看| 1024香蕉在线观看| 看黄色毛片网站| 99国产精品一区二区蜜桃av | 1024视频免费在线观看| 18禁观看日本| 中出人妻视频一区二区| 亚洲av美国av| 精品久久久精品久久久| 亚洲av欧美aⅴ国产| 丝袜在线中文字幕| 中文字幕色久视频| 亚洲,欧美精品.| 亚洲国产欧美网| 久久久久久久久久久久大奶| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 成年女人毛片免费观看观看9 | www.精华液| 亚洲熟妇熟女久久| 中文字幕精品免费在线观看视频| 丝袜人妻中文字幕| 乱人伦中国视频| 国产精品欧美亚洲77777| 久久香蕉国产精品| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 国产精品二区激情视频| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片 | 亚洲人成电影观看| 美女国产高潮福利片在线看| 51午夜福利影视在线观看| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲| 99精国产麻豆久久婷婷| 香蕉久久夜色| 国产伦人伦偷精品视频| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 久久人妻福利社区极品人妻图片| 亚洲午夜理论影院| 国产av精品麻豆| 亚洲专区字幕在线| 亚洲九九香蕉| 一本大道久久a久久精品| 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 69精品国产乱码久久久| 午夜视频精品福利| 国产国语露脸激情在线看| 日韩精品免费视频一区二区三区| 午夜免费鲁丝| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 不卡一级毛片| 在线av久久热| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 搡老熟女国产l中国老女人| 国产精品久久视频播放| 一进一出抽搐gif免费好疼 | 9热在线视频观看99| 久久精品人人爽人人爽视色| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 啦啦啦在线免费观看视频4| 久久精品国产亚洲av高清一级| 热re99久久精品国产66热6| 国产极品粉嫩免费观看在线| 国产又色又爽无遮挡免费看| 国精品久久久久久国模美| 交换朋友夫妻互换小说| 好男人电影高清在线观看| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 一个人免费在线观看的高清视频| 亚洲五月色婷婷综合| 99热网站在线观看| 99热只有精品国产| 午夜福利影视在线免费观看|