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    痛風(fēng)治療新藥——選擇性尿酸重吸收抑制劑lesinurad

    2016-11-09 23:13:07劉磊楊雪梁敏銳朱小霞張炯鄒和建
    上海醫(yī)藥 2016年19期
    關(guān)鍵詞:高尿酸血癥痛風(fēng)

    劉磊+楊雪+梁敏銳+朱小霞+張炯+鄒和建+薛愉

    摘 要 痛風(fēng)治療藥物又添新成員。lesinurad新近分別被美國(guó)和歐盟藥政當(dāng)局批準(zhǔn)上市,用于治療痛風(fēng)相關(guān)的高尿酸血癥。lesinurad是迄今第一個(gè)被批準(zhǔn)上市的選擇性尿酸重吸收抑制劑。長(zhǎng)期、持續(xù)的血尿酸水平達(dá)標(biāo)治療是治愈痛風(fēng)的關(guān)鍵。但是,很多患者使用1種降血尿酸藥物并不能使自己的血尿酸水平降至目標(biāo)值以下或長(zhǎng)期控制于目標(biāo)值以下。在這種情況下,就需聯(lián)合用藥治療。lesinurad正適用于這些患者,與黃嘌呤氧化酶抑制劑合用可同時(shí)達(dá)到增加尿酸排泄和減少尿酸生成的作用。

    關(guān)鍵詞 痛風(fēng) 高尿酸血癥 選擇性尿酸重吸收抑制劑 lesinurad

    中圖分類號(hào):R971.1 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A 文章編號(hào):1006-1533(2016)19-0076-04

    A new drug for gout — lesinurad, a selective uric acid reabsorption inhibitor*

    LIU Lei, YANG Xue, LIANG Minrui, ZHU Xiaoxia, ZHANG Jiong, ZOU Hejian, XUE Yu**(Department of Rheumatology, Huashan Hospital; Institute of Rheumatology, Immunology and Allergy, Fudan University, Shanghai 200040, China)

    ABSTRACT The US Food and Drug Administration and European Commission have recently approved lesinurad to treat gout-associated hyperuricemia in combination with a xanthine oxidase inhibitor (XOI). Lesinurad is the first selective uric acid reabsorption inhibitor. The long-term management of gout entails controlling hyperuricemia, which addresses the underlying pathology of the disease. Large amount of gout patients on urate-lowering therapy remain inadequate control of uric acid. For patients who can not reach the target on an XOI alone, adding an agent that can increase uric acid excretion is recommended. Lesinurad in combination with an XOI may help those reach the normal range and improve symptoms long-term.

    KEY WORDS gout; hyperuricemia; selective uric acid reabsorption inhibitor; lesinurad

    痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎是由單鈉尿酸鹽晶體在受累關(guān)節(jié)及其周圍軟組織中沉積所誘發(fā)的急性炎癥反應(yīng)。高尿酸血癥是痛風(fēng)的前期疾病,血尿酸水平長(zhǎng)期高于其飽和濃度(約為7 mg/dl)就易在關(guān)節(jié)及其周圍軟組織中析出并沉積尿酸鹽,后者會(huì)在某些特定條件下形成單鈉尿酸鹽晶體,從而誘發(fā)炎癥反應(yīng)。有關(guān)研究顯示,長(zhǎng)期控制血尿酸水平<5 ~ 6 mg/dl可使沉積于關(guān)節(jié)內(nèi)的尿酸鹽重新溶解并逐步清除,最終達(dá)到徹底治愈痛風(fēng)的目的。

    降血尿酸藥物原主要包括以下三類:①抑制尿酸生成藥物,如黃嘌呤氧化酶抑制劑(xanthine oxidase inhibitor, XOI)別嘌醇、奧昔嘌醇、非布司他;②促尿酸排泄藥物,如丙磺舒、苯溴馬??;③尿酸氧化酶類藥物,如聚乙二醇化重組尿酸氧化酶。新近,降血尿酸藥物又增添了一個(gè)新成員——口服選擇性尿酸重吸收抑制劑lesinurad。該藥由阿斯利康公司的子公司Ardea Biosciences公司研發(fā),2015年12月和2016年2月先后獲得美國(guó)和歐盟藥政當(dāng)局的批準(zhǔn),用于治療痛風(fēng)相關(guān)的高尿酸血癥。長(zhǎng)期、持續(xù)的血尿酸水平達(dá)標(biāo)治療(目標(biāo)值:對(duì)無(wú)痛風(fēng)石患者,<6 mg/dl;對(duì)有痛風(fēng)石患者,<5 mg/dl)是治愈痛風(fēng)的關(guān)鍵。但是,很多患者使用1種降血尿酸藥物并不能使自己的血尿酸水平降至目標(biāo)值以下或長(zhǎng)期控制于目標(biāo)值以下。在這種情況下,就需要聯(lián)合用藥治療。lesinurad正適用于這些患者,其被批準(zhǔn)用于與1種XOI(別嘌醇或非布司他)合用以治療單用別嘌醇或非布司他仍不能使血尿酸水平達(dá)標(biāo)的痛風(fēng)患者。

    1 作用機(jī)制和代謝途徑

    lesinurad作用于腎小管中的尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)體URAT1,后者負(fù)責(zé)大部分的腎小管上皮細(xì)胞對(duì)尿酸的重吸收,即將尿酸從腎小管管腔轉(zhuǎn)運(yùn)至腎小管上皮細(xì)胞內(nèi),而lesinurad可抑制URAT1的此轉(zhuǎn)運(yùn)功能。此外,lesinurad還能抑制有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白OAT4的轉(zhuǎn)運(yùn)功能,而利尿劑可通過(guò)該尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體誘發(fā)高尿酸血癥。抑制上述轉(zhuǎn)運(yùn)體的轉(zhuǎn)運(yùn)功能可有效減少尿酸重吸收、增加尿酸排泄量[1]。有關(guān)研究還顯示,lesinurad與葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體GLUT9沒(méi)有相互作用,也不抑制有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白OAT1和OAT3的轉(zhuǎn)運(yùn)功能,因此屬于選擇性尿酸重吸收抑制劑[2]。

    人口服lesinurad后吸收迅速,不論是空腹還是餐后,單劑頓服200 mg后1 ~ 4 h即達(dá)最高血藥濃度,生物利用度接近100%,且食物不影響該藥的吸收。lesinurad的降血尿酸作用具有劑量依賴性。lesinurad主要通過(guò)細(xì)胞色素P450酶系(cytochrome P450, CYP)2C9氧化代謝,清除半衰期為5 h,代謝產(chǎn)物無(wú)降血尿酸活性,63%經(jīng)尿液、32%經(jīng)糞便排泄。腎功能不全和肌酐清除率下降會(huì)影響lesinurad的排泄,但輕至中度肝功能受損者用藥不需調(diào)整藥物的劑量[3]。

    2 藥物相互作用

    體外實(shí)驗(yàn)顯示,lesinurad與P-糖蛋白沒(méi)有相互作用,對(duì)環(huán)氧化物水解酶也無(wú)抑制作用。但是,環(huán)氧化物水解酶抑制劑會(huì)干擾lesinurad的代謝,因此不建議同時(shí)服用[3]。

    lesinurad是CYP 2C9的底物,與CYP 2C9抑制劑同時(shí)服用會(huì)提高lesinurad的血藥濃度。另外,lesinurad是CYP 3A的弱誘導(dǎo)劑,對(duì)其他CYP酶則沒(méi)有抑制或誘導(dǎo)作用。lesinurad會(huì)降低經(jīng)CYP 3A代謝的藥物的血藥濃度,如氨氯地平、西地那非,但對(duì)瑞格列奈、甲苯磺丁脲、阿托伐他汀血藥濃度的影響卻非常微弱。不過(guò),他汀類藥物是CYP 3A的敏感性底物,因此還是存在受到影響的可能,建議與lesinurad同時(shí)服用時(shí)監(jiān)測(cè)他汀類藥物的療效(血膽固醇水平)[3]。

    阿司匹林劑量≥325 mg/d時(shí)會(huì)降低lesinurad與別嘌醇合用的療效,而<325 mg/d時(shí)則無(wú)影響,此時(shí)可同時(shí)服用[3]。

    lesinurad會(huì)影響激素類避孕藥的療效,因此建議在服用lesinurad期間改用其他措施避孕[3]。

    3 臨床療效

    3.1 單藥治療的療效

    “LIGHT”研究是一項(xiàng)為期6個(gè)月的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照Ⅲ期臨床研究[4],旨在評(píng)估lesinurad 400 mg/d單藥治療痛風(fēng)相關(guān)的高尿酸血癥的有效性。研究共納入214例患者,均為對(duì)XOI有使用禁忌或不能耐受者。結(jié)果顯示,6個(gè)月后lesinurad治療組中有29.9%患者的血尿酸水平<6 mg/dl,而安慰劑治療組中僅1.9%患者達(dá)標(biāo),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?!癓IGHT”研究結(jié)束后,患者可自愿進(jìn)入延伸階段的6個(gè)月開(kāi)放性研究(均服用lesinurad 400 mg/d單藥治療),但該研究在進(jìn)行到后期時(shí)被提前終止,原因是在進(jìn)一步統(tǒng)計(jì)、分析“LIGHT”研究的數(shù)據(jù)時(shí)發(fā)現(xiàn)lesinurad治療組中分別有17.8%、4.7%、8.4%和0.9%患者出現(xiàn)了腎臟相關(guān)不良事件、嚴(yán)重腎臟相關(guān)不良事件、血肌酐水平較基線升高2倍以上和腎結(jié)石,但安慰劑治療組卻未出現(xiàn)類似情況[4]。

    3.2 與別嘌醇合用的療效

    兩項(xiàng)均為期12個(gè)月的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照Ⅲ期臨床研究(“CLEAR1”、“CLEAR2”研究)[5-6]比較了lesinurad 200或400 mg/d合用別嘌醇(≥300 mg/d;但對(duì)中度腎功能受損患者,≥200 mg/d)與安慰劑合用別嘌醇治療的有效性和安全性。結(jié)果顯示,6個(gè)月后lesinurad 200 mg/d合用別嘌醇、lesinurad 400 mg/d合用別嘌醇和安慰劑合用別嘌醇治療3組中血尿酸水平<6 mg/dl的患者比例在“CLEAR1”研究中分別為54.2%、59.2%和27.9%,在“CLEAR2”研究中分別為55.4%、66.5%和23.3%;血尿酸水平<5 mg/dl的患者比例在“CLEAR1”研究中分別為28.9%、46.3%和10.4%,在“CLEAR2”研究中分別為34.8%、46.0%和4.9%。但在6和12個(gè)月后,3組患者在痛風(fēng)發(fā)作頻率和痛風(fēng)石減少程度方面的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外,對(duì)患者按基線肌酐清除率水平進(jìn)行分層(<60、60 ~ 89和≥90 ml/min)分析發(fā)現(xiàn),仍是合用lesinurad治療組患者的血尿酸水平達(dá)標(biāo)率更高,與合用安慰劑治療組相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩研究還顯示,基線時(shí)合用噻嗪類利尿藥或低劑量阿司匹林不影響lesinurad 200 mg/d合用別嘌醇的降血尿酸作用。

    3.3 與非布司他合用的療效

    “CRYSTAL”研究是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照Ⅲ期臨床研究[7],比較了lesinurad 200或400 mg/d合用非布司他80 mg/d與安慰劑合用非布司他降血尿酸和消溶痛風(fēng)石的有效性和安全性。研究共納入324例有痛風(fēng)石的痛風(fēng)患者,他們先連續(xù)服用非布司他80 mg/d治療3周,然后被隨機(jī)分入lesinurad 200 mg/d合用非布司他治療組、lesinurad 400 mg/d合用非布司他治療組和安慰劑合用非布司他治療組,研究期限為12個(gè)月。結(jié)果顯示:

    1)血尿酸水平<5 mg/dl的患者比例:6個(gè)月后,lesinurad 400 mg/d合用非布司他治療組顯著高于安慰劑合用非布司他治療組(分別為76.1%和46.8%,P<0.000 1),但lesinurad 200 mg/d合用非布司他治療組與安慰劑合用非布司他治療組間無(wú)顯著差異(分別為56.6%和46.8%);12個(gè)月后,lesinurad 200 mg/d合用非布司他治療組和lesinurad 400 mg/d合用非布司他治療組均顯著高于安慰劑合用非布司他治療組(分別為56.6%、60.6%和41.3%,均P<0.05)。

    2)血尿酸水平<4 mg/dl的患者比例:lesinurad 200 mg/d合用非布司他治療組和lesinurad 400 mg/d合用非布司他治療組均顯著高于安慰劑合用非布司他治療組(6個(gè)月后分別為44.3%、66.1%和19.3%,12個(gè)月后分別為46.2%、56.0%和16.5%,均P<0.000 1)。

    3)血尿酸水平<3 mg/dl的患者比例:lesinurad 200 mg/d合用非布司他治療組和lesinurad 400 mg/d合用非布司他治療組均顯著高于安慰劑合用非布司他治療組(6個(gè)月后分別為26.4%、49.5%和1.8%,12個(gè)月后分別為31.1%、42.2%和5.5%,均P<0.000 1)。

    4)痛風(fēng)石有改善的患者比例:12個(gè)月后,lesinurad 200 mg/d合用非布司他治療組、lesinurad 400 mg/d合用非布司他治療組和安慰劑合用非布司他治療組分別為55.8%、57.9%和31.3%,有至少1處痛風(fēng)石消溶的患者比例分別為25.5%、30.3%和21.1%。

    5)對(duì)患者按基線肌酐清除率水平進(jìn)行分層(<60、60 ~ 89和≥90 ml/min)分析發(fā)現(xiàn),仍是合用lesinurad治療組患者的各血尿酸水平達(dá)標(biāo)率更高,且與合用安慰劑治療組相比差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,和“CLEAR1”、“CLEAR2”研究的結(jié)果一致。

    “CRYSTAL”研究結(jié)束后,有196例患者自愿參與了后續(xù)的延伸研究[8],但全部服用lesinurad 200或400 mg/d合用非布司他治療,研究期限仍為12個(gè)月。結(jié)果顯示:

    1)在繼續(xù)服用lesinurad 200或400 mg/d合用非布司他治療組中,分別有59.6%和66.7%患者有至少1處痛風(fēng)石完全消溶,有68.3%和72.4%患者的痛風(fēng)石總體積減少;分別有32.8%和13.8%患者有需要治療的急性痛風(fēng)發(fā)作,發(fā)作次數(shù)較“CRYSTAL”研究期顯著減少;分別有77.1%和88.5%患者的血尿酸水平持續(xù)<5 mg/dl。

    2)在延伸研究中開(kāi)始改用lesinurad 200或400 mg/d合用非布司他治療組中,分別有43.5%和50.0%患者有至少1處痛風(fēng)石完全消溶,有68.3%和72.4%患者的痛風(fēng)石總體積減少;分別有37.5%和38.2%患者有需要治療的急性痛風(fēng)發(fā)作;分別有79.2%和71.4%患者的血尿酸水平持續(xù)<5 mg/dl。

    4 不良反應(yīng)

    3項(xiàng)Ⅲ期臨床研究(“CLEAR1”、“CLEAR2”和“CRYSTAL”研究)顯示,服用lesinurad治療的主要不良反應(yīng)為頭痛(發(fā)生率為4.1% ~ 5.3%)、流感樣癥狀(2.7% ~ 5.1%)和胃食管反流(0.8% ~ 2.7%)。經(jīng)統(tǒng)計(jì),在服用lesinurad 200 mg/d治療組中,有≥2%患者出現(xiàn)不良反應(yīng)(不包括腎臟相關(guān)癥狀)。

    服用lesinurad治療可增加腎臟的尿酸排泄量,因此會(huì)提高腎臟相關(guān)事件的發(fā)生率,包括一過(guò)性血肌酐水平升高、腎結(jié)石和腎臟相關(guān)不良事件。對(duì)3項(xiàng)Ⅲ期臨床研究數(shù)據(jù)的分析顯示:

    1)在lesinurad 200 mg/d合用1種XOI治療組和lesinurad 400 mg/d合用1種XOI治療組中,分別有3.9%、1.8%和10.0%、6.7%患者出現(xiàn)血肌酐水平較基線升高1.5 ~ 2倍和>2倍,而安慰劑合用1種XOI治療組中只有2.3%患者出現(xiàn)血肌酐水平較基線升高1.5 ~ 2倍,且無(wú)患者血肌酐水平較基線升高>2倍。在研究結(jié)束時(shí),約3/4血肌酐水平升高患者的血肌酐水平自行恢復(fù)正常(未停藥和予以干預(yù))。

    2)在lesinurad 200 mg/d合用1種XOI治療組、lesinurad 400 mg/d合用1種XOI治療組和安慰劑合用1種XOI治療組中,出現(xiàn)血肌酐水平升高<1.5倍的患者比例分別為4.3%、7.8%和2.3%,腎功能衰竭發(fā)生率分別為1.2%、3.5%和2.1%,腎結(jié)石發(fā)生率分別為0.6%、2.5%和1.7%,因腎臟相關(guān)不良事件而終止治療的患者比例分別為1.2%、3.3%和1.0%。

    主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events, MACE),包括因心血管事件死亡、非致死性心肌梗死和非致死性腦卒中,在上述3項(xiàng)Ⅲ期臨床研究(“CLEAR1”、“CLEAR2”和“CRYSTAL”研究)中均有發(fā)生,其中在lesinurad 200 mg/d合用1種XOI治療組中發(fā)生4例、lesinurad 400 mg/d合用1種XOI治療組中發(fā)生8例、安慰劑合用1種XOI治療組中發(fā)生3例。需予指出的是,服用lesinurad治療與MACE發(fā)生的因果關(guān)系目前尚未得到確認(rèn)。

    5 注意事項(xiàng)

    單用lesinurad和服用高劑量的lesinurad是發(fā)生急性腎功能衰竭的主要危險(xiǎn)因素。建議患者在服用lesinurad期間加強(qiáng)水化,而開(kāi)始用藥前還需接受腎功能評(píng)估,對(duì)肌酐清除率<45 ml/min者不建議服用lesinurad治療。美國(guó)和歐盟批準(zhǔn)的lesinurad的服用劑量為200 mg/d,晨間與水或食物同服。臨床研究顯示,服用lesinurad 400 mg/d治療的不良事件和嚴(yán)重不良事件發(fā)生率均顯著增加,尤其是腎臟相關(guān)和心血管事件的發(fā)生率。因此,美國(guó)FDA要求制造商在lesinurad上市后進(jìn)一步評(píng)估該藥的腎臟和心血管安全性。此外,美國(guó)FDA也在lesinurad的說(shuō)明書(shū)中以黑框警告,服用lesinurad 400 mg/d治療有發(fā)生急性腎功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn),特別是在沒(méi)有與XOI合用的患者中。歐盟藥政當(dāng)局也作出了類似的安全性建議,并要求加強(qiáng)lesinurad上市后的安全性觀察,特別是對(duì)那些有心血管疾病的患者。歐盟藥政當(dāng)局還要求進(jìn)行l(wèi)esinurad在肌酐清除率為30 ~ 40 ml/min的患者中的有效性和安全性研究。

    6 結(jié)語(yǔ)

    綜上所述,lesinurad是迄今第一個(gè)被批準(zhǔn)上市的口服選擇性尿酸重吸收抑制劑,與XOI合用可同時(shí)達(dá)到增加尿酸排泄和減少尿酸生成的作用。隨著痛風(fēng)發(fā)病率逐年升高,痛風(fēng)已成為威脅人們健康的主要疾病之一。 lesinurad的上市為臨床治療難治性高尿酸血癥、慢性痛風(fēng)石性痛風(fēng)提供了新的治療手段,但其有效性和安全性還有待上市后大規(guī)模臨床應(yīng)用結(jié)果的驗(yàn)證。

    參考文獻(xiàn)

    [1] Gliozzi M, Malara N, Muscoli S, et al. The treatment of hyperuricemia [J]. Int J Cardiol, 2015, 213: 23-27.

    [2] Hoy SM. Lesinurad: first global approval [J]. Drugs, 2016, 76(4): 509-516.

    [3] AstraZeneca AB. ZURAMPIC (lesinurad) tablets, for oral use [EB/OL]. [2016-01-05]. http://www.accessdata.fda.gov/ drugsatfda_docs/label/2015/207988lbl.pdf.

    [4] Tausche AK, Alten R, Dalbeth N, et al. SAT0307. Lesinurad monotherapy in gout patients intolerant to xanthine oxidase inhibitors (LIGHT): a randomized, double-blind, placebocontrolled, 6-month phase III clinical trial [J]. Ann Rheum Dis, 2015, 74(Suppl 2): 769.

    [5] Saag K, Fitz-Patrick D, Kopicko J, et al. FRI0320. Lesinurad, a selective uric acid reabsorption inhibitor, in combination with allopurinol: results from a phase III study in gout patients having an inadequate response to standard of care (CLEAR 1)[J]. Ann Rheum Dis, 2015, 74(Suppl 2): 540.

    [6] Bardin T, Keenan R, Khanna P, et al. FRI0333. Lesinurad, a selective uric acid reabsorption inhibitor, in combination with allopurinol: results from a phase III study in gout patients having an inadequate response to standard of care (CLEAR 2)[J]. Ann Rheum Dis, 2015, 74(Suppl 2): 545.

    [7] Dalbeth N, Jones G, Terkeltaub R, et al. SAT0329. Lesinurad, a novel selective uric acid reabsorption inhibitor, in combination with febuxostat, in patients with tophaceous gout: the CRYSTAL phase III clinical trial [J]. Ann Rheum Dis, 2015, 74(Suppl 2): 778.

    [8] Dalbeth N, Jones G, Terkeltaub R, et al. Abstract number 2352. Efficacy and safety in patients with tophaceous gout receiving lesinurad and febuxostat combination therapy: interim analysis of an extension study [J]. Arthritis Rheumatol, 2015, 67(Suppl 10): 2836-2837.

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