• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    我院125例住院患者使用丹參酮IIA磺酸鈉注射液的安全性分析

    2016-11-09 23:04:14石曉萍李靜潘雯呂遷洲
    上海醫(yī)藥 2016年19期
    關鍵詞:他汀類藥物出血不良事件

    石曉萍+李靜+潘雯+呂遷洲

    摘 要 目的:對丹參酮IIA磺酸鈉注射液上市后的安全性進行評價,保障患者用藥安全。 方法:收集并詳細記錄我院神經(jīng)內科和內分泌科2015年9月—2016年3月使用丹參酮IIA磺酸鈉注射液患者的用藥情況以及安全性相關信息,采用描述性分析法總結分析發(fā)生不良事件的可能原因。結果:共收集了125例病例,未觀察到嚴重不良事件發(fā)生,其中有7例患者發(fā)生了輕度不良事件,占5.6%。觀察到的不良事件包括4例肝臟轉氨酶水平異常升高,1例轉氨酶水平異常升高伴糞隱血可疑陽性,1例轉氨酶水平異常升高伴右前臂上臂瘀斑,1例出現(xiàn)左眼結膜出血,7例患者在使用丹參酮IIA磺酸鈉注射液期間均聯(lián)用其他可能導致該不良事件發(fā)生的藥物如他汀類藥物、抗栓藥物等。結論:丹參酮IIA磺酸鈉注射液總體安全性良好,但與他汀類藥物和抗栓藥物合用時仍需加強藥學監(jiān)護。

    關鍵詞 丹參酮IIA磺酸鈉 安全性 他汀類藥物 出血 不良事件

    中圖分類號:R286 文獻標識碼:C 文章編號:1006-1533(2016)19-0058-06

    Safety analysis of sodium tanshinone IIA sulfonate injection in the treatment of 125 cases of inpatients*

    SHI Xiaoping**, LI Jing, PAN Wen, LV Qianzhou***(Department of Pharmacy, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China)

    ABSTRACT Objective: To evaluate the safety of the marketed sodium tanshinone IIA sulfonate injection and to ensure the safety of medication. Methods: The information about the clinical applications and safety of sodium tanshinone IIA sulfonate injection used in department of neurology and endocrinology from September, 2015 to March, 2016 was collected and recorded in detail and the possible reasons of adverse events were analyzed by descriptive analysis. Results: One hundred and twentyfive cases of inpatients were collected, however, severe adverse events were not observed, among which mild adverse events occurred in 7 patients, accounting for 5.6%. There were 4 cases with the abnormal elevation of serum aminotransferase level, 1 case with the abnormal elevation of serum aminotransferase level and also with suspected positive fecal occult blood, 1 case with the abnormal elevation of serum aminotransferase level and also with right forearm ecchymosis, and 1 case with left eye conjunctival hemorrhage. These patients were administered with statins and antithrombotic drugs which may lead to such adverse events occurred when they underwent the treatment of sodium tanshinone IIA sulfonate injection. Conclusion: Overall, sodium tanshinone IIA sulfonate injection has a good safety, however, pharmaceutical care should be strengthened when it is used in combination with statins and antithrombotic drugs.

    KEY WORDS sodium tanshinone IIA sulfonate; safety; statins; bleeding; adverse event

    丹參酮IIA磺酸鈉(sodium tanshinone IIA sulfonate,STS)是由唇形科植物丹參中分離的二萜醌類化合物丹參酮IIA經(jīng)磺化后所得產(chǎn)物,水溶性好,生物利用度高,臨床常用于冠心病、心絞痛、心肌梗死的輔助治療,近年文獻報道其對腦梗死、糖尿病周圍神經(jīng)病變、急性腦出血、椎基底動脈供血不足、腎功能衰竭等也具有一定療效[1-5],故臨床得以推廣使用。但該藥上市后在廣泛人群中的用藥安全性以及其在聯(lián)合用藥時的相互作用、配伍禁忌等方面仍有待進一步研究。為進一步促進臨床合理用藥,保障患者用藥安全,本研究對STS在125例患者中的安全性進行分析評價。

    1 研究方法

    1.1 研究對象

    2015年9月—2016年3月我院神經(jīng)內科和內分泌科使用STS的住院患者。

    1.2 研究內容

    根據(jù)文獻調研及臨床病歷研究,設計制定“STS應用安全性觀察表”,記錄內容包括:①患者基本信息(病歷號、性別、年齡、臨床診斷等);②用藥情況(用藥起止時間、用法用量、溶媒、聯(lián)合用藥等);③安全性評價指標(實驗室指標:用藥前后血常規(guī)、尿常規(guī)、糞隱血、肝腎功能等;臨床不良事件或反應:用藥后注射部位不良反應、藥物過敏、可疑臨床表現(xiàn)等)。

    1.3 選擇標準

    入選標準:年齡18~85歲,男女不限;冠心病合并腦梗死、腦供血不足、糖尿病、末梢循環(huán)障礙疾病等。

    排除標準:既往對丹參過敏者;合并嚴重肝腎功能損害(血漿丙氨酸氨基轉移酶>正常上限3倍,血漿肌酐≥130 μmol/L);惡性腫瘤患者;妊娠者。

    1.4 收集方法

    通過篩選的研究對象納入觀察范圍,每例患者逐項填寫安全性觀察表。如若患者發(fā)生不良事件,詳細記錄不良事件的臨床表現(xiàn)、發(fā)生時間、嚴重程度、持續(xù)時間、采取措施和轉歸等,并進行隨訪追蹤,直到得到妥善解決或病情穩(wěn)定。

    1.5 安全性評價

    1.5.1 根據(jù)不良事件嚴重程度進行分級

    輕度:患者可忍受,不影響治療,不需要特別處理,對患者康復無影響;

    中度:患者難以忍受,需要撤藥或做特殊處理,對患者康復有影響;

    重度:危及患者生命,致死或致殘,需立即撤藥或做緊急處理。

    1.5.2 安全性評價四級標準

    1級:安全,無任何不良反應;安全性指標檢查無異常。

    2級:比較安全,有輕度不良反應,不需做任何處理可繼續(xù)給藥,安全性指標檢查無異常。

    3級:有安全問題,有中等程度的不良反應,或安全性指標檢查有輕度異常,做處理后可繼續(xù)給藥。

    4級:因嚴重不良反應中止研究,或安全性指標檢查明顯異常。

    2 研究結果

    共收集到符合納入標準的患者125例,有7例患者出現(xiàn)不良事件,占5.6%,其余患者觀察期間未發(fā)生不良事件。

    2.1 性別與年齡

    125例患者中男性77例,占總人數(shù)的61.6%;女性48例,占總人數(shù)的38.4%;年齡分布在26~85歲,平均年齡為(63.81±10.92)歲,中位年齡為64歲。

    2.2 用藥情況

    所有患者均為靜脈滴注給藥,STS每次給予40 mg,1次/d,使用0.9%氯化鈉100 ml或250 ml為溶媒,使用時間最短2 d,最長17 d,平均用藥時間7.37 d。

    125例患者中,合并腦梗死43例,占34.4%;合并糖尿病66例,占52.8%,合并其他后循環(huán)障礙疾病16例,占12.8%。

    使用STS期間,所有患者均聯(lián)合使用了其他藥物,涉及藥物品種主要有心血管系統(tǒng)藥物(抗血小板、降壓、降脂藥)、內分泌系統(tǒng)藥物(降糖藥)等。僅有2例患者靜脈滴注STS與生物合成人胰島素注射液進行了配伍,因說明書明確指出該藥需單獨使用,不宜與其他藥物在注射器或輸液瓶中混合,且有研究報道該藥與優(yōu)泌林R混合配伍時微粒超過了藥典規(guī)定標準[6],故藥師進行了用藥干預,停止配伍使用改為STS單獨靜脈滴注。其余患者未見用藥過程中存在明確的配伍禁忌。

    2.3 不良事件的發(fā)生情況及處理

    125例患者用藥期間未觀察到STS可能引起的發(fā)熱、過敏性休克、皮疹、惡心、腹痛、靜脈炎等不良反應。其中7例患者發(fā)生不良事件,男性6例,女性1例;患者最小年齡54歲,最大年齡82歲,平均年齡為(63.14±9.55)歲,中位年齡為59歲。無食物藥物過敏史。

    發(fā)生不良事件的7例患者用藥前肝臟轉氨酶均正常,且無出血跡象,用藥后 4例患者在用藥第6~13天出現(xiàn)丙氨酸氨基轉移酶(alanine amionotransferase,ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(aspartate transaminase,AST)水平異常,用藥后肝臟轉氨酶水平超出正常數(shù)值上限,用藥后ALT較用藥前ALT升高約2~5倍;1例患者轉氨酶水平異常升高伴糞隱血可疑陽性;1例患者轉氨酶水平異常升高伴右前臂上臂瘀斑;1例患者用藥第7天左眼結膜出血。

    7例不良事件均為輕度事件,轉氨酶水平異常及糞隱血可疑陽性患者為用藥結束后復查實驗室指標發(fā)現(xiàn)異常,瘀斑和結膜出血患者在不良事件發(fā)生后停止使用STS及相關可疑藥物,7例患者未予特殊處理均好轉(表1)。

    7例發(fā)生不良事件的患者均為冠心病合并腦梗死,研究期間使用STS同時均聯(lián)合使用了諸如改善微循環(huán)、腦保護劑、抗血小板、降脂等藥物(表2)。

    3 討論

    3.1 STS不良反應病例報告及相關文獻資料

    STS所致不良反應按累及器官或者系統(tǒng)可大致分為:全身性反應、皮膚及附件反應、心血管系統(tǒng)反應、神經(jīng)系統(tǒng)反應、呼吸系統(tǒng)反應、局部反應、消化系統(tǒng)反應等,其中以全身性反應和皮膚及附件反應較為常見,臨床表現(xiàn)多為寒戰(zhàn)、發(fā)熱、過敏性休克、皮疹、斑丘疹、皮炎等,心血管系統(tǒng)反應多表現(xiàn)為心悸、心慌、胸悶等,神經(jīng)系統(tǒng)反應表現(xiàn)為頭暈、頭疼、兩眼發(fā)黑等,偶見一例STS致咯血的呼吸系統(tǒng)不良反應報道[7],但未見引起肝臟轉氨酶水平異常的報道。根據(jù)不良反應的統(tǒng)計結果顯示,50歲以上人群中所占比例較高[8-9]。本研究中使用STS的患者沒有出現(xiàn)文獻報道的相關不良反應,這可能和樣本量較小有關。在對丹參酮不良反應相關文獻回顧性分析時發(fā)現(xiàn),有些報道對患者的過敏史、其他藥物的治療史交代不詳甚至沒有交代,文獻質量相對較低。

    3.2 不良事件分析

    3.2.1 性別與年齡

    發(fā)生不良事件的7例患者中,男性6例,女性1例,男性比例明顯高于女性,可能與收集病例男性所占比例較高有關,并無明顯的性別差異。

    年齡方面,患者最小年齡54歲,最大年齡82歲,平均年齡為(63.14±9.55)歲,中位年齡為59歲。結合文獻資料以及本研究結果,不良事件(不良反應)在50歲以上人群中發(fā)生較多,可能與STS所治疾病的發(fā)病人群有關。該藥常用于治療冠心病、心絞痛、心肌梗死,近年也多用于腦梗死、糖尿病等疾病的輔助治療,而心腦血管疾病的患病率隨著年齡的增長呈上升趨勢,造成用藥人群年齡基數(shù)偏大,這對不良事件(不良反應)在高齡患者中發(fā)生較多有一定的影響。其次,老年人的生理情況不同于成人,肝、腎功能減退,藥物血漿蛋白結合率偏低,清除率下降,使得藥物半衰期有所延長,并且老年人對藥物的敏感性增加,這些狀況都會使不良反應的發(fā)生增加。

    3.2.2 聯(lián)合用藥

    3.2.2.1 肝臟轉氨酶水平異常

    發(fā)生肝臟轉氨酶水平升高的6例患者均合并腦梗死,同時給予了抗凝、抗血小板、降脂、改善微循環(huán)、神經(jīng)保護等常規(guī)治療。4例患者ALT水平較用藥前升幅較大(平均4.12倍),但未超過3倍正常上限(upper limits of normal,ULN),2例患者ALT>3 ULN,其中1例患者ALT>3 ULN且R>5,R=(ALT 實測值/ALT ULN)/(ALP 實測值/ALP ULN),符合國際醫(yī)學組織理事會定義的肝細胞損傷型藥物性肝損標準。STS主要通過肝臟進行代謝[10],藥物及其代謝產(chǎn)物都可能直接對肝臟產(chǎn)生毒副作用,造成轉氨酶水平異常升高。

    另一方面,當同時或前后序貫使用兩種或兩種以上藥物時,合并用藥也可能引起該不良事件,并且可能因代謝環(huán)節(jié)產(chǎn)生作用的干擾,影響療效甚至發(fā)生毒副作用。該6例患者用藥期間均聯(lián)合使用了他汀類藥物,他汀類藥物主要代謝部位在肝臟,一般耐受性良好,但可引起ALT、AST水平升高,與劑量相關。使用中低劑量的他汀類藥物,轉氨酶水平升高超過3 ULN的患者不到1%,且轉氨酶水平升高呈一過性,維持原劑量治療,70%的患者轉氨酶水平可恢復正常[11]。本研究中的6例患者他汀類藥物的日均用藥劑量(阿托伐他汀20 mg、瑞舒伐他汀5~10 mg)均為中等強度,住院期間僅有1例患者發(fā)生不良事件后停用了瑞舒伐他汀,其他患者仍維持原劑量治療。5例患者為首次使用他汀類藥物,只有1例患者有一年多阿托伐他汀的用藥史,未見轉氨酶水平異常,但該患者入院后改用瑞舒伐他汀,在聯(lián)合用藥期間發(fā)生了轉氨酶水平升高,較用藥前升高約5倍。轉氨酶水平異常也不排除STS與他汀類藥物的聯(lián)合作用。

    丹參酮IIA主要被P450酶代謝,P450酶是體內參與藥物代謝的重要酶系,可以被競爭、被誘導或抑制。用CYP3A4的典型底物咪達唑侖研究丹參酮IIA對CYP3A4的影響,結果顯示丹參酮IIA不降低大鼠肝CYP3A4活性,但可減少小腸和肝臟中CYP3A4酶的表達[12-13],阿托伐他汀經(jīng)CYP3A4進行代謝及生物轉化,STS可能影響了阿托伐他汀代謝速率,使其血藥濃度上升,從而引起轉氨酶水平異常升高。畢惠嫦研究了丹參酮IIA對SD大鼠肝微粒體CYP450酶的影響,發(fā)現(xiàn)CYP2C19、CYP3A1、CYP2D6可能參與丹參酮IIA的代謝,同時丹參酮IIA對大鼠CYP1A2有很強的抑制作用[14],瑞舒伐他汀是P450代謝的弱底物,僅有少量主要經(jīng)CYP2C9代謝,CYP2C19、CYP3A4和CYP2D6參與代謝的程度較低,但不排除其與STS合用時有潛在的藥物相互作用發(fā)生導致血清轉氨酶異常。此外,丁建剛[10]發(fā)現(xiàn)丹參酮IIA代謝過程中涉及的酶主要是CYP3A2、CYP2E1、CYP2C11、CYP2D1,這幾種亞型的抑制劑和誘導劑都可能和丹參酮IIA發(fā)生相互作用,影響其代謝速率??梢?,丹參酮IIA代謝涉及CYP酶的種類可能有很多,但目前對丹參酮IIA代謝研究仍舊有限,許多機制尚未明確,臨床聯(lián)合用藥時還需密切觀察,加強藥學監(jiān)護。因此,盡管2012年美國FDA發(fā)布了他汀類藥物說明書修改的告示,推薦在服用他汀類藥物前進行轉氨酶檢測,此后只有當臨床需要時才檢測轉氨酶,但當STS與他汀類藥物合用時,應仔細觀察用藥過程中患者的表現(xiàn),適時進行轉氨酶檢測,關注治療過程的安全性,避免出現(xiàn)較為嚴重的不良反應。

    另外,對表2所列藥品進行分析時,并不能排除因使用依達拉奉引起轉氨酶水平異常升高。依達拉奉說明書寫明其可引起肝功能異常,日本569例臨床病例觀察,ALT上升占8.23%,AST上升占7.71%,導致肝損的原因可能是依達拉奉給出電子后變成活性較弱的自由基,當達到一定濃度可致膜脂質過氧化,損害肝細胞[15]。但王蔚等[16]對依達拉奉應用安全性進行Meta分析,發(fā)現(xiàn)依達拉奉組轉氨酶升高發(fā)生率與常規(guī)治療組相同,沒有統(tǒng)計學差異。

    6例患者在用藥期間無營養(yǎng)不良、酗酒、發(fā)燒、劇烈活動、體育鍛煉等影響轉氨酶水平的因素,因此該不良事件主要考慮可能與STS經(jīng)過肝臟代謝且用藥期間聯(lián)合使用了他汀類藥物及依達拉奉有關。

    3.2.2.2 輕微出血事件

    3例輕微出血事件患者均冠心病合并腦梗死,1例糞隱血可疑陽性、1例右前臂上臂皮下瘀斑以及1例左眼結膜出血,停止使用STS及相關可疑藥物,未予特殊處理均好轉。

    機體維持正常的凝血功能除了依賴完整的血管壁結構和功能外,主要與血小板和凝血因子有關。當多種藥物同時作用在血小板及凝血因子,使藥物原有的效應增強,機體出血風險相對增大。由表2可見,發(fā)生輕微出血事件的患者在抗血小板藥和STS聯(lián)用的基礎上加用了活血化瘀中成藥。中國卒中指南推薦腦梗死患者應在發(fā)病后盡早給予阿司匹林(I級推薦,A級證據(jù)),不能耐受時可用氯吡格雷進行抗血小板治療。STS能擴張小動脈,改善微循環(huán),抗血小板聚集,降低血液黏度,與抗血小板藥聯(lián)用對腦梗死患者預后較好。疏血通具有活血化瘀、通經(jīng)活絡的功效,其有效成分水蛭和地龍均能使血液的凝血時間、凝血酶時間、凝血酶原時間延長,具有抗凝血作用,水蛭提取液還能降低血小板的聚集率;舒血寧其有效成分銀杏葉可降低血小板黏附率延長凝血時間。在基礎治療上,兩藥均可進一步改善急性腦梗死患者神經(jīng)功能缺損,提高臨床療效。但用藥品種增多,藥物發(fā)生相互作用的幾率增大,阿司匹林和氯吡格雷作為抗血小板聚集藥,它們和同樣對血小板也有抗聚集作用的STS、疏血通、舒血寧合用時,產(chǎn)生協(xié)同效應,增加了出血風險。皮下瘀斑患者因病情需要同時還使用了那曲肝素鈣[17],那曲肝素鈣具有高強度抗凝血作用,抑制血小板活化和凝血酶生成。趙曉霞[18]對STS聯(lián)合低分子肝素鈣(該藥現(xiàn)改名為那曲肝素鈣)治療不穩(wěn)定型心絞痛的療效觀察時發(fā)現(xiàn),觀察組發(fā)生4例注射部位皮下瘀斑的不良事件,對照組無。

    因此,排除飲食對糞隱血試驗的干擾,患者未曾發(fā)生外傷,也不存在過度用眼、結膜炎癥、血管性病變等影響因素,鑒于丹參酮IIA對凝血因子Xa和凝血因子IIA的抑制作用較弱[19],以往也幾無出血不良反應報道,考慮本研究中這3例患者發(fā)生輕微出血可能與年紀偏大、同時使用STS、抗血小板藥、抗凝藥、活血化瘀中成藥有關。故臨床上若遇到類似患者時,建議加強藥學監(jiān)護,保障患者用藥安全。

    4 結語

    隨著人口老齡化趨勢的發(fā)展,多種基礎疾病共存或伴有復雜并發(fā)癥的現(xiàn)象會越來越多,對患者進行聯(lián)合用藥必將成為較為普遍的治療手段。STS已被證實在心血管方面具有抗心律失常、抗心肌肥厚、抗動脈硬化、縮小心梗面積、降低心肌耗氧量等作用,同時還能起到抗氧化、抑制腫瘤等作用,其作為中藥單體注射劑與西藥及其他中成藥聯(lián)用的情況日益增多,在促進療效發(fā)揮的同時,其用藥安全性問題也必將受到醫(yī)務工作者以及患者的進一步重視。本研究中不良事件與STS直接相關性不強,不排除合并用藥的影響,且為輕度事件,呈一過性,說明STS的總體安全性良好。但由于本研究為非隨機對照的觀察性研究且樣本量有限,STS與其他藥物聯(lián)合使用安全性問題還有待進一步擴大樣本量,多中心、前瞻性進行研究,以期更加客觀準確的認識該藥,促進臨床合理應用。

    參考文獻

    [1] 李春雷, 張峰. 丹參酮IIA磺酸鈉注射液治療腦梗死的療效及對血清中Fibulin-5、vWF和P-選擇素的影響[J]. 中國老年學雜志, 2015, 35(9): 2406-2408.

    [2] 王華, 吳讓兵, 高霞. 丹參酮IIA聯(lián)合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的療效[J]. 中國老年學雜志, 2013, 33(7): 1512-1514.

    [3] 程艷, 封麗芳, 鄭玉明, 等. 丹參酮IIA磺酸鈉治療急性腦出血的安全性分析[J]. 中國醫(yī)師進修雜志, 2014, 37(16): 17-18.

    [4] 胡軍. 丹參酮IIA磺酸鈉治療椎基底動脈供血不足36例臨床觀察[J]. 心腦血管病防治, 2008, 8(1): 62.

    [5] 李澄湘. 丹參酮IIA磺酸鈉在慢性腎功能不全患者中的應用[J]. 醫(yī)學臨床研究, 2007, 24(6): 1041-1042.

    [6] 王楠, 宋小駿, 謝學建, 等. 丹參酮IIA注射劑與心血管藥物及溶媒配伍可行性研究[J]. 南京醫(yī)科大學學報(自然科學版), 2014, 34(5): 680-684.

    [7] 高立群. 丹參酮IIA磺酸鈉致咯血一例[J]. 華北國防醫(yī)藥, 2009, 21(5): 32.

    [8] 舒東, 陳興堅, 張荔. 丹參酮IIA磺酸鈉注射液不良反應文獻分析[J]. 中國實用醫(yī)藥, 2015, 10(9): 178-179.

    [9] 王洪銳, 李東, 翁浩聰, 等. 丹參酮IIA磺酸鈉注射液不良反應的流行病學特征研究[J]. 中國藥業(yè), 2014, 23(14): 43-45.

    [10] 丁建剛. 丹參酮ⅡA多劑型的體內篩選和體外代謝研究[D]. 泰安: 泰山醫(yī)學院, 2009.

    [11] McKenney JM, Davidson MH, Jacobson TA, et al.Final conclusions and recommendations of the National Lipid Association Statin Safety Assessment Task Force[J].Am J Cardiol. 2006, 97(8A): 89C-94C.

    [12] Yu C, Ye S, Sun H, et al.PXR-mediated transcriptional activation of CYP3A4 by cryptotanshinone and tanshinone IIA[J]. Chem Biol Interact, 2009, 177(1): 58-64.

    [13] Qiu F, Wang G, Zhang R, et al.Effect of danshen extract on the activity of CYP3A4 in healthy volunteers[J]. Br J Clin Pharmacol, 2010, 69(6): 656-662.

    [14] 畢惠嫦. 丹參酮ⅡA在大鼠體內的藥代動力學及相關機制研究[D]. 廣州: 中山大學, 2007.

    [15] Nakamoto N, Tada S, Kameyama K, et al.A free radical scavenger, edaravone, attenuates steatosis and cell death via reducing inflammatory cytokine production in rat acute liver injury[J]. Free Radic Research, 2003, 37(8): 849-859.

    [16] 王蔚, 印衛(wèi)兵, 柏建嶺, 等. 依達拉奉臨床應用的安全性評價[J]. 中華神經(jīng)科雜志, 2009, 42(7): 486-489.

    [17] 李世林. 丹參酮IIA磺酸鈉和低分子肝素鈣治療進展型腦梗死[J]. 醫(yī)藥論壇雜志, 2010, 31(6): 34.

    [18] 趙曉霞. 丹參酮IIA磺酸鈉聯(lián)合低分子肝素鈣治療不穩(wěn)定型心絞痛的療效觀察[J]. 醫(yī)學理論與實踐, 2012, 25(14): 1717-1718.

    [19] 王瓊. 澤蘭和丹參中凝血因子Xa抑制成分的研究[D]. 南京: 南京中醫(yī)藥大學, 2013.

    猜你喜歡
    他汀類藥物出血不良事件
    泮托拉唑治療消化性潰瘍合并出血的療效觀察
    早期顱骨修補治療腦外傷的臨床應用優(yōu)勢
    他汀類藥物對冠心病PCI干預患者血脂及心血管事件風險的影響
    淺談?chuàng)p傷性出血的臨床表現(xiàn)及治療
    奧美拉唑治療胃潰瘍合并出血的療效分析與臨床報道
    護理風險管理在小兒頭皮靜脈輸液中的應用
    今日健康(2016年12期)2016-11-17 14:02:09
    關于不同劑量他汀治療急性冠脈綜合征患者急性期療效臨床分析
    今日健康(2016年12期)2016-11-17 12:45:21
    他汀類藥物在臨床用藥中的合理性和安全性
    今日健康(2016年12期)2016-11-17 12:09:13
    泮托拉唑治療消化性潰瘍合并出血36例療效觀察
    今日健康(2016年12期)2016-11-17 11:35:09
    他汀類藥物序貫療法治療心血管疾病效果分析
    国产一区亚洲一区在线观看| 国产深夜福利视频在线观看| 高清不卡的av网站| 街头女战士在线观看网站| 国产xxxxx性猛交| 国产精品久久久久成人av| 有码 亚洲区| 国产 一区精品| 赤兔流量卡办理| av在线app专区| 亚洲精品日本国产第一区| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 另类精品久久| 丰满少妇做爰视频| 免费大片18禁| 99热网站在线观看| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 免费高清在线观看日韩| 国产xxxxx性猛交| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 一级毛片我不卡| 欧美性感艳星| 欧美精品av麻豆av| 国产一区亚洲一区在线观看| 视频区图区小说| 午夜福利网站1000一区二区三区| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 国产爽快片一区二区三区| 国产 精品1| 精品第一国产精品| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 国国产精品蜜臀av免费| 国产精品成人在线| 一级片免费观看大全| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 久久久久久人妻| 亚洲精品456在线播放app| 热re99久久国产66热| 国产亚洲最大av| 亚洲综合色惰| 日韩中字成人| 人体艺术视频欧美日本| 日本欧美视频一区| 蜜桃国产av成人99| 亚洲欧美一区二区三区国产| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 狂野欧美激情性bbbbbb| 热re99久久精品国产66热6| 国产成人精品福利久久| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 久久精品久久精品一区二区三区| 国产av国产精品国产| 欧美另类一区| 国产精品人妻久久久影院| 在线观看三级黄色| www.熟女人妻精品国产 | 你懂的网址亚洲精品在线观看| 宅男免费午夜| 亚洲第一av免费看| 亚洲国产精品国产精品| 51国产日韩欧美| 97人妻天天添夜夜摸| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 国产老妇伦熟女老妇高清| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 国产片特级美女逼逼视频| 一二三四中文在线观看免费高清| 亚洲,一卡二卡三卡| 日日摸夜夜添夜夜爱| 看免费av毛片| 国产精品女同一区二区软件| 色哟哟·www| 久久久国产一区二区| 女人精品久久久久毛片| 五月玫瑰六月丁香| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 国产一区亚洲一区在线观看| 爱豆传媒免费全集在线观看| 另类精品久久| 国产成人aa在线观看| 最近的中文字幕免费完整| 日韩免费高清中文字幕av| 亚洲成人手机| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 久久国内精品自在自线图片| 国产在视频线精品| 卡戴珊不雅视频在线播放| 国产高清国产精品国产三级| 伦理电影免费视频| 久久久久视频综合| 精品一区二区免费观看| 一区在线观看完整版| 2022亚洲国产成人精品| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 人体艺术视频欧美日本| 亚洲成色77777| 免费看光身美女| 国产一区二区三区综合在线观看 | 在线观看免费日韩欧美大片| 性高湖久久久久久久久免费观看| 亚洲,欧美精品.| 人妻 亚洲 视频| 成年女人在线观看亚洲视频| 久久精品国产a三级三级三级| 国产精品蜜桃在线观看| 亚洲av综合色区一区| 亚洲成人手机| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 精品久久久久久电影网| 亚洲国产av影院在线观看| 美女国产视频在线观看| 一级片免费观看大全| av.在线天堂| 一级片免费观看大全| 午夜日本视频在线| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 婷婷色麻豆天堂久久| 亚洲av欧美aⅴ国产| 国产女主播在线喷水免费视频网站| 久久国产精品大桥未久av| 免费观看在线日韩| 国产精品久久久久久久电影| 熟女电影av网| 日本-黄色视频高清免费观看| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 国产精品久久久久久久电影| 在线看a的网站| 边亲边吃奶的免费视频| 在线看a的网站| 母亲3免费完整高清在线观看 | 中文字幕免费在线视频6| 国产亚洲精品第一综合不卡 | 99热网站在线观看| 国产精品欧美亚洲77777| 性色avwww在线观看| 性色av一级| 日韩制服丝袜自拍偷拍| 久久久久久人人人人人| 伊人久久国产一区二区| 免费黄频网站在线观看国产| 亚洲少妇的诱惑av| 午夜福利视频在线观看免费| 美女中出高潮动态图| 宅男免费午夜| 国产在线免费精品| 国产黄频视频在线观看| 多毛熟女@视频| 丰满少妇做爰视频| 中文字幕亚洲精品专区| 宅男免费午夜| 国产黄色免费在线视频| 精品一区在线观看国产| 午夜福利视频精品| 亚洲四区av| 亚洲综合精品二区| 久久久久久久国产电影| av视频免费观看在线观看| 成年美女黄网站色视频大全免费| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 多毛熟女@视频| 高清不卡的av网站| 大香蕉97超碰在线| a级毛色黄片| 婷婷成人精品国产| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 在线看a的网站| 日韩制服骚丝袜av| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 国产在视频线精品| 欧美成人午夜免费资源| 18+在线观看网站| 精品福利永久在线观看| 亚洲精品乱久久久久久| 男人爽女人下面视频在线观看| 韩国精品一区二区三区 | freevideosex欧美| xxx大片免费视频| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 色婷婷久久久亚洲欧美| 交换朋友夫妻互换小说| 日本与韩国留学比较| 欧美国产精品一级二级三级| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 欧美成人午夜精品| 国产日韩欧美在线精品| 成人亚洲精品一区在线观看| 国产 一区精品| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 黄片播放在线免费| 国产黄色视频一区二区在线观看| 成人综合一区亚洲| 交换朋友夫妻互换小说| av又黄又爽大尺度在线免费看| 日韩成人av中文字幕在线观看| 久久精品久久久久久久性| 91成人精品电影| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 日本午夜av视频| 欧美性感艳星| 成人二区视频| 免费看不卡的av| 国产永久视频网站| 精品午夜福利在线看| 国产1区2区3区精品| 国产精品久久久久久久久免| 久久久久久久久久成人| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 久久久精品94久久精品| 水蜜桃什么品种好| 成年动漫av网址| 国产高清不卡午夜福利| 26uuu在线亚洲综合色| 久久久久久久精品精品| 免费看av在线观看网站| 久热这里只有精品99| 最近最新中文字幕大全免费视频 | 一级毛片 在线播放| 国产亚洲最大av| 久久久久精品性色| 在线观看一区二区三区激情| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 日日撸夜夜添| 久久精品国产综合久久久 | 久久精品久久久久久噜噜老黄| 久久ye,这里只有精品| 最近2019中文字幕mv第一页| 亚洲国产看品久久| 日本-黄色视频高清免费观看| av片东京热男人的天堂| 国产 精品1| 成年人免费黄色播放视频| 一区二区三区精品91| 黄片播放在线免费| 高清毛片免费看| 国产成人精品久久久久久| 精品国产一区二区久久| 好男人视频免费观看在线| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 午夜免费男女啪啪视频观看| 国产免费现黄频在线看| 我的女老师完整版在线观看| 亚洲四区av| 国产成人午夜福利电影在线观看| 免费观看a级毛片全部| 国产成人av激情在线播放| 国产在线一区二区三区精| 国产男女超爽视频在线观看| 我的女老师完整版在线观看| 人妻人人澡人人爽人人| 少妇精品久久久久久久| 久久国产精品大桥未久av| 中国三级夫妇交换| 国产精品嫩草影院av在线观看| 精品一区二区三卡| 亚洲av中文av极速乱| 青春草亚洲视频在线观看| 婷婷色av中文字幕| 亚洲人成77777在线视频| 国产男女内射视频| 久久人人爽人人片av| 99国产精品免费福利视频| 一级毛片 在线播放| 欧美3d第一页| 国产极品天堂在线| 九色亚洲精品在线播放| 亚洲一码二码三码区别大吗| 又黄又粗又硬又大视频| 色网站视频免费| 综合色丁香网| 中国美白少妇内射xxxbb| 欧美精品国产亚洲| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 两性夫妻黄色片 | 久久精品国产a三级三级三级| 在线天堂最新版资源| 七月丁香在线播放| 成年人午夜在线观看视频| 国产毛片在线视频| 久久精品国产自在天天线| 国产免费一区二区三区四区乱码| 97在线人人人人妻| 国产成人精品无人区| 一级a做视频免费观看| 久久97久久精品| 视频区图区小说| 免费av中文字幕在线| 蜜桃国产av成人99| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 美女主播在线视频| 国产片内射在线| 下体分泌物呈黄色| 尾随美女入室| 国产极品粉嫩免费观看在线| 亚洲av电影在线观看一区二区三区| 国产成人aa在线观看| 久久狼人影院| 国产免费福利视频在线观看| 久久久久视频综合| 18禁在线无遮挡免费观看视频| 亚洲国产精品一区三区| 在线亚洲精品国产二区图片欧美| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线| 欧美国产精品一级二级三级| 99久国产av精品国产电影| 亚洲人成网站在线观看播放| 两性夫妻黄色片 | 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 成年人免费黄色播放视频| 欧美日韩成人在线一区二区| 久久久久人妻精品一区果冻| 亚洲人与动物交配视频| 精品视频人人做人人爽| 最近最新中文字幕大全免费视频 | 最新中文字幕久久久久| 国产成人免费无遮挡视频| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 黄色配什么色好看| 精品一区二区三区四区五区乱码 | 两性夫妻黄色片 | 日韩 亚洲 欧美在线| 天天影视国产精品| 久久久久久久久久久久大奶| av国产精品久久久久影院| 国产在线一区二区三区精| 满18在线观看网站| 久久99热这里只频精品6学生| av在线app专区| 亚洲av中文av极速乱| 啦啦啦在线观看免费高清www| 久久人人爽人人片av| 久久久久久久久久久免费av| 久久久国产一区二区| 欧美亚洲日本最大视频资源| 黑丝袜美女国产一区| 日韩av免费高清视频| 老司机影院成人| 日韩成人伦理影院| 精品一区二区免费观看| 午夜激情av网站| 亚洲成人一二三区av| 成年人免费黄色播放视频| 亚洲精品色激情综合| 韩国高清视频一区二区三区| 老司机影院毛片| 亚洲内射少妇av| 中文字幕制服av| 亚洲欧美精品自产自拍| 观看美女的网站| 日本91视频免费播放| 国产精品无大码| 高清欧美精品videossex| 日韩视频在线欧美| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 在现免费观看毛片| 久久精品aⅴ一区二区三区四区 | 99精国产麻豆久久婷婷| 精品第一国产精品| 亚洲国产成人一精品久久久| 久久久久久久久久久久大奶| 欧美国产精品一级二级三级| 美女国产高潮福利片在线看| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 视频区图区小说| 又黄又粗又硬又大视频| 国产伦理片在线播放av一区| 精品一区二区三区四区五区乱码 | 久久午夜福利片| 日韩欧美一区视频在线观看| 久久精品国产自在天天线| 国产精品熟女久久久久浪| 十八禁网站网址无遮挡| 国产一区亚洲一区在线观看| 性色av一级| 国产成人精品久久久久久| 天美传媒精品一区二区| 欧美97在线视频| 国产一区二区在线观看日韩| 国产精品嫩草影院av在线观看| 精品少妇黑人巨大在线播放| 中国三级夫妇交换| 观看美女的网站| 日本vs欧美在线观看视频| 午夜老司机福利剧场| 国产精品人妻久久久久久| 日韩大片免费观看网站| 国产精品99久久99久久久不卡 | 99热全是精品| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 两个人看的免费小视频| 在线观看人妻少妇| 一区在线观看完整版| 又黄又粗又硬又大视频| 国产探花极品一区二区| 久久人人爽人人爽人人片va| 亚洲图色成人| 亚洲精品,欧美精品| 国产在视频线精品| 久久毛片免费看一区二区三区| 又大又黄又爽视频免费| 99热6这里只有精品| 在线天堂最新版资源| 国产综合精华液| 涩涩av久久男人的天堂| 在线观看免费日韩欧美大片| 国产免费一区二区三区四区乱码| 宅男免费午夜| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 国产日韩欧美视频二区| 久久久久久久久久人人人人人人| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 国产在线一区二区三区精| 欧美日韩成人在线一区二区| 性色avwww在线观看| 欧美日本中文国产一区发布| 久久久精品94久久精品| 久久久a久久爽久久v久久| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 丰满少妇做爰视频| 国产毛片在线视频| 十分钟在线观看高清视频www| 人妻系列 视频| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 国产片内射在线| tube8黄色片| 99热国产这里只有精品6| 人妻系列 视频| 日本免费在线观看一区| 黄色怎么调成土黄色| 日韩精品免费视频一区二区三区 | 欧美精品av麻豆av| 久久久a久久爽久久v久久| 91国产中文字幕| 欧美精品亚洲一区二区| 中文字幕人妻丝袜制服| 大片免费播放器 马上看| 91精品三级在线观看| 久久久久人妻精品一区果冻| av视频免费观看在线观看| 亚洲精品色激情综合| 极品少妇高潮喷水抽搐| 97在线视频观看| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 91国产中文字幕| 麻豆乱淫一区二区| 成人毛片a级毛片在线播放| 91精品国产国语对白视频| 捣出白浆h1v1| 男女高潮啪啪啪动态图| 免费黄频网站在线观看国产| 国产一区二区在线观看日韩| 三级国产精品片| 男女免费视频国产| videossex国产| 十八禁网站网址无遮挡| 免费久久久久久久精品成人欧美视频 | 日韩人妻精品一区2区三区| av电影中文网址| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| av又黄又爽大尺度在线免费看| 亚洲国产欧美在线一区| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 日韩不卡一区二区三区视频在线| 纯流量卡能插随身wifi吗| 日本午夜av视频| 亚洲精品456在线播放app| 亚洲美女黄色视频免费看| 国产乱来视频区| 一级片免费观看大全| 99久国产av精品国产电影| 大陆偷拍与自拍| 午夜福利视频精品| 精品少妇黑人巨大在线播放| 久久热在线av| 午夜福利乱码中文字幕| 中国三级夫妇交换| 乱人伦中国视频| 国产精品成人在线| 亚洲精品第二区| av.在线天堂| 国产免费一区二区三区四区乱码| 亚洲性久久影院| av一本久久久久| 成年女人在线观看亚洲视频| 人人妻人人澡人人看| 午夜精品国产一区二区电影| 国产永久视频网站| 精品一区二区三区视频在线| 亚洲av电影在线进入| 国产成人av激情在线播放| 97超碰精品成人国产| 日韩中文字幕视频在线看片| 日本91视频免费播放| 看非洲黑人一级黄片| 晚上一个人看的免费电影| 超色免费av| 国产亚洲一区二区精品| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 我要看黄色一级片免费的| 女性生殖器流出的白浆| 日日摸夜夜添夜夜爱| 韩国精品一区二区三区 | a级毛片黄视频| 99国产综合亚洲精品| 国产精品久久久久久av不卡| 国产在线视频一区二区| 免费大片18禁| 99re6热这里在线精品视频| 9色porny在线观看| 国产伦理片在线播放av一区| 制服人妻中文乱码| 欧美激情 高清一区二区三区| 青春草亚洲视频在线观看| 免费看不卡的av| 免费av中文字幕在线| 另类亚洲欧美激情| 国国产精品蜜臀av免费| 久久毛片免费看一区二区三区| 久久久精品94久久精品| 免费看不卡的av| 青春草亚洲视频在线观看| 国产毛片在线视频| 日韩成人av中文字幕在线观看| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 亚洲,欧美精品.| 天堂8中文在线网| 国产成人一区二区在线| 国产综合精华液| 日本黄色日本黄色录像| 亚洲,一卡二卡三卡| 性高湖久久久久久久久免费观看| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 亚洲中文av在线| 丝袜美足系列| 插逼视频在线观看| 国产在视频线精品| 最近中文字幕2019免费版| 国产亚洲精品久久久com| 免费高清在线观看日韩| 精品国产国语对白av| 精品少妇黑人巨大在线播放| 看免费av毛片| 免费看光身美女| 久久 成人 亚洲| 欧美激情极品国产一区二区三区 | 国产精品国产av在线观看| 九色成人免费人妻av| 亚洲国产看品久久| 国产男人的电影天堂91| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 啦啦啦在线观看免费高清www| 精品视频人人做人人爽| 夫妻午夜视频| 宅男免费午夜| 一区二区三区四区激情视频| 五月开心婷婷网| 久久综合国产亚洲精品| 精品少妇黑人巨大在线播放| 成人漫画全彩无遮挡| 亚洲成av片中文字幕在线观看 | 男人操女人黄网站| 国产亚洲一区二区精品| 男人操女人黄网站| 国产成人欧美| 亚洲欧洲国产日韩| 国产精品99久久99久久久不卡 | 午夜精品国产一区二区电影| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 精品亚洲成a人片在线观看| 亚洲精品色激情综合| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 欧美性感艳星| 大香蕉久久网| 婷婷色综合www| 男女下面插进去视频免费观看 | 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 婷婷色av中文字幕| 草草在线视频免费看| 老女人水多毛片| 欧美少妇被猛烈插入视频| 亚洲,欧美,日韩| 久久韩国三级中文字幕| 精品熟女少妇av免费看| 亚洲人与动物交配视频| 国产精品无大码| 日日啪夜夜爽| 久久久国产一区二区| 熟女av电影| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 99视频精品全部免费 在线| 成年人午夜在线观看视频| 欧美日韩成人在线一区二区| 纯流量卡能插随身wifi吗| 成人国产av品久久久| 蜜桃在线观看..| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 精品国产露脸久久av麻豆| 人妻少妇偷人精品九色| 国产一区二区三区av在线| 日韩制服丝袜自拍偷拍| 一本色道久久久久久精品综合| av网站免费在线观看视频| 国产精品99久久99久久久不卡 | 成人二区视频| 亚洲国产av新网站| 国产高清三级在线| 亚洲内射少妇av| 亚洲国产精品999| 91在线精品国自产拍蜜月| 欧美最新免费一区二区三区| 婷婷色综合www| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 国产无遮挡羞羞视频在线观看|