脂蛋白a 與鈣化性主動脈瓣狹窄發(fā)生發(fā)展的關(guān)系及高脂蛋白a血癥相關(guān)治療的研究進(jìn)展

［摘要］ 脂蛋白a ［Lp （a）］ 是由載脂蛋白A （apo A）、apo B100 和膽固醇酯核心共同組成的高度多態(tài)性脂蛋白分子；鈣化性主動脈瓣狹窄（CAVS） 是由環(huán)境和遺傳因素共同參與的多因素心臟瓣膜病，Lp （a） 是CAVS 發(fā)病的獨(dú)立危險因素，可增加CAVS 的發(fā)病風(fēng)險。Lp （a） 在CAVS 的治療過程中發(fā)揮重要作用，盡管目前臨床上仍以手術(shù)作為CAVS 的主要治療手段，但隨著對其病理機(jī)制的深入探索，以Lp （a） 為潛在治療靶點的藥物治療也成為一種新的方法?，F(xiàn)就Lp （a） 的結(jié)構(gòu)、特點及其在CAVS 發(fā)生發(fā)展中的作用、高脂蛋白a 血癥相關(guān)治療和通過抵抗炎癥對CAVS 進(jìn)行預(yù)防及治療的研究進(jìn)行綜述，提高臨床醫(yī)生對高脂蛋白a 血癥的了解和重視，為CAVS 的預(yù)防及靶向藥物治療提供新的思路。

［關(guān)鍵詞］ 脂蛋白a； 鈣化性主動脈瓣狹窄； 主動脈瓣鈣化； 高脂蛋白a 血癥

［中圖分類號］ R542. 5 ［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］ A

近年來， 鈣化性主動脈瓣狹窄（calcific aorticvalve stenosis， CAVS） 的發(fā)病率和死亡率呈上升趨勢，已成為僅次于冠心病和高血壓病的第三大心血管疾病， 同時也是發(fā)達(dá)國家最常見的心臟瓣膜?。?］。CAVS 是由環(huán)境和遺傳因素共同參與的多因素心臟瓣膜病，輕度的主動脈瓣鈣化（aortic valvecalcification，AVC） 是其早期可識別階段，隨著向CAVS 不斷進(jìn)展， 最終可發(fā)展為心力衰竭甚至猝死。CAVS 病變特點為主動脈瓣動脈側(cè)鈣質(zhì)沉積、瓣膜小葉硬化和纖維鈣化重塑，引起瓣口狹窄、瓣葉活動度下降及左心室流出道梗阻。目前CAVS缺乏有效的治療藥物， 主動脈瓣置換術(shù)（aorticvalve replacement， AVR） 仍然是重度CAVS 的唯一有效療法，但因高齡或并發(fā)多臟器疾病而無法耐受手術(shù)者較多， 因此， 開發(fā)積極有效的CAVS 防治手段至關(guān)重要。CAVS 與動脈粥樣硬化性心血管疾?。╝rteriosclerotic cardiovascular disease，ASCVD） 的危險因素基本一致，但相關(guān)分子和細(xì)胞機(jī)制有所不同，其中低密度脂蛋白膽固醇（lowdensitylipoprotein cholesterol，LDL-c） 水平是二者共同的干預(yù)靶點，而LDL-c水平正常仍存在ASCVD和CAVS 的殘余風(fēng)險。因此， 如何降低心血管疾病殘余風(fēng)險并尋找新的干預(yù)靶點成為研究者關(guān)注的方向。脂蛋白a ［lipoprotein （a）， Lp （a） ］ 是近年研究的熱點之一。研究［2-3］表明：Lp （a） 是CAVS的獨(dú)立危險因素， 可明顯增加CAVS 發(fā)病風(fēng)險，又能夠加速CAVS 進(jìn)展。因此，降低Lp （a） 水平可能為CAVS 的藥物治療提供新的靶點和方向。

美國心肺血液研究所［4］ 提出：Lp （a） 是介導(dǎo)CAVS 高度流行的遺傳風(fēng)險因素。我國發(fā)布的有關(guān)專家科學(xué)建議［5］ 提出：Lp （a） 不僅是CAVS 的危險因素， 還可以預(yù)測輕中度CAVS 的進(jìn)展。遺傳學(xué)研究［6-7］ 進(jìn)一步探索了Lp （a） 與CAVS 的因果關(guān)系，但Lp （a） 與CAVS 發(fā)生發(fā)展及其結(jié)局的關(guān)系尚未完全闡明。近年來， 國內(nèi)關(guān)于Lp （a） 的研究［8-9］ 多傾向于Lp （a） 與ASCVD 的相關(guān)性及風(fēng)險關(guān)系，而關(guān)于Lp （a） 與CAVS 相關(guān)性的綜述較少?，F(xiàn)就Lp （a） 的結(jié)構(gòu)和特點、CAVS 病理生理機(jī)制、Lp （a） 在CAVS 發(fā)生發(fā)展的作用、高脂蛋白a 血癥相關(guān)治療及CAVS 抗炎治療的最新研究進(jìn)行綜述，以提高臨床醫(yī)生對Lp （a） 的認(rèn)識，為未來CAVS 的預(yù)防及靶向藥治療提供新的參考。

1 Lp（a）的結(jié)構(gòu)組成

Lp （a） 最初于1963 年由挪威醫(yī)生BERG［10］在人體血清中檢測到， 其是肝細(xì)胞合成的一種結(jié)構(gòu)復(fù)雜的低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL） 樣顆粒，是由載脂蛋白B-100 （apolipoproteinB100， apo B100）、30%～40% 的膽固醇和氧化磷脂（oxidized phospholipids， OxPLs） 共同組成的LDL 樣顆粒及25%～30% 的纖溶酶原樣糖蛋白載脂蛋白（apolipoprotein， apo） A 并以二硫鍵共價結(jié)合而成的圓球形脂蛋白分子， 其中apo A 和apo B100 的相對分子質(zhì)量比例為1∶1。

apo B100 為apo B 群最大的蛋白， Lp （a） 含有apo B100，其與LDL 非常相似。apo A 是一種高多態(tài)性糖化的親水蛋白，是Lp （a） 特有的載脂蛋白， apo A 決定了Lp （a） 的水平及其大部分性質(zhì)及功能。apo A 由6 號染色體上編碼apo A 的LPA基因多態(tài)性決定， apo A 結(jié)構(gòu)上與纖溶酶原相似，由5 種串聯(lián)的Kringle 環(huán)狀結(jié)構(gòu)域（KⅠ～KⅤ）、1 個絲氨酸蛋白酶結(jié)構(gòu)域和信號肽共同組成， Kringle環(huán)狀結(jié)構(gòu)域具有纖溶酶原樣作用， 而在人類LPA基因進(jìn)化過程中，KⅠ～KⅢ已經(jīng)丟失，僅剩余KⅣ、KⅤ結(jié)構(gòu)域和絲氨酸蛋白酶結(jié)構(gòu)域，但該蛋白酶結(jié)構(gòu)域也因基因突變失去纖溶酶活性，因此，apo A分子中僅KⅣ 和KⅤ 結(jié)構(gòu)域具有纖溶酶活性［11-12］。KⅤ結(jié)構(gòu)域有1 種亞型， 而KⅣ結(jié)構(gòu)域有T1～T10共10 種同源亞型，其中T2 亞型結(jié)構(gòu)域的拷貝數(shù)為2～40，因此T2 亞型的拷貝數(shù)決定了apo A 的肽鏈長度及Lp （a） 相對分子質(zhì)量大小，也決定了Lp （a）的多態(tài)性，T2 亞型的拷貝數(shù)越多，Lp （a） 相對分子質(zhì)量越大，肝臟分泌Lp （a） 的效率降低， 血漿Lp （a） 水平降低［13］。同時， T2 亞型的高度多態(tài)性也給Lp （a） 的臨床檢測帶來一定困難。

2 Lp（a）的特點

2. 1 Lp（a）的流行病學(xué)特點

Lp （a） 水平在人群中呈偏態(tài)分布，決定Lp （a）水平的遺傳因素占全部因素的90% 以上，而80%以上人群血漿Lp （a） 水平lt;50 mg·dL-1 ［14］。此外，Lp （a） 水平存在明顯的種族差異。MEHTA 等［15］發(fā)現(xiàn)：非裔受試者Lp （a） 中位數(shù)水平遠(yuǎn)高于歐裔、西班牙裔和中國受試者。PEARSON 等［16］發(fā)現(xiàn)：非裔美國人Lp （a） 水平約為白種人的2. 2 倍，即使在年幼時期，非裔兒童Lp （a） 水平也是白人兒童的1. 7 倍。盡管Lp （a） 存在上述種族差異， 但不同種族間Lp （a） 致病風(fēng)險基本相同。

2. 2 Lp（a）的代謝特點

Lp （a） 的代謝機(jī)制尚未完全闡明，其合成主要在肝臟進(jìn)行，部分也可能在血液循環(huán)或狄氏間隙中完成［17］。Lp（ a） 并非由極低密度脂蛋白（very lowdensity lipoprotein， VLDL） 轉(zhuǎn)化而來， 其合成主要受6 號染色體上apo A 基因調(diào)控， 循環(huán)中apo A先在肝臟合成小相對分子質(zhì)量前體， 通過高爾基體與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)加工成熟。Lp （a） 組裝首先為apo A 與LDL 樣顆粒的apo B100 非共價結(jié)合，形成可解離的apo A-LDL 復(fù)合物，之后通過共價二硫鍵連接，形成穩(wěn)定的Lp （a） 粒子［18］。

關(guān)于Lp （a） 的分解及清除機(jī)制， 研究者［19］認(rèn)為： 其與肝臟中LDL 受體功能降低有關(guān)。研究［20］ 顯示：具有上調(diào)LDL 受體作用的他汀類藥物無法降低Lp （a） 水平，而一些不涉及LDL 受體途徑的降脂藥，如煙酸等，反而可使Lp （a） 水平降低，因此Lp （a） 的清除可能是獨(dú)立于LDL 受體途徑的。劉宏等［8］ 發(fā)現(xiàn)： 巨噬細(xì)胞清道夫受體和經(jīng)去唾液酸糖蛋白受體參與Lp （a） 的代謝，而纖溶酶原受體和LDL 受體相關(guān)蛋白1 等因子也介導(dǎo)Lp （a） 的清除［5］。此外，腎臟在清除Lp （a） 方面可能發(fā)揮一定作用， 但具體機(jī)制尚未明確。SPEER 等［21］ 發(fā)現(xiàn)：慢性腎臟病患者apo A 排泄受阻，Lp （a） 水平升高。HOPEWELL 等［22］ 認(rèn)為：Lp （a） 水平與腎臟疾病類型無關(guān)，而與腎功能呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，在早期腎損害階段Lp （a） 水平升高，提示腎臟可能參與清除完整的apo A，較小的apo A可直接由尿液排出，隨著腎功能的下降，apo A 排出減少，Lp （a） 水平升高。但腎臟清除Lp （a） 在apo A 分解代謝中所占百分率較小。

3 Lp（a）與CAVS 發(fā)生發(fā)展的關(guān)系

3. 1 CAVS發(fā)生發(fā)展的病理過程

CAVS 是一種多因素疾病，最初認(rèn)為血流動力學(xué)帶來的機(jī)械損傷和鈣及磷元素在瓣膜中沉積帶來的磨損作用是CAVS 發(fā)病的主要原因，CAVS 的發(fā)生發(fā)展是一種高度調(diào)控炎癥的主動過程［23］。YUTZEY 等［24］ 發(fā)現(xiàn)：炎癥通過產(chǎn)生細(xì)胞因子和細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激誘導(dǎo)成骨基因產(chǎn)生是CAVS 瓣膜鈣化的最終途徑，炎癥還可促進(jìn)鈣化基質(zhì)囊泡的形成和分泌，在CAVS 發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。CAVS 的病理過程主要包括2 個重要階段，早期起始階段的病理生理機(jī)制與動脈粥樣硬化相似，以瓣膜內(nèi)皮細(xì)胞損傷、脂蛋白浸潤沉積和二者驅(qū)動的活躍炎癥反應(yīng)為標(biāo)志，而晚期增殖階段則以促鈣化因子介導(dǎo)的瓣膜細(xì)胞外基質(zhì)纖維化重塑、營養(yǎng)不良性鈣化和生物礦化為特點，最終造成主動脈瓣葉的進(jìn)行性纖維化、增厚狹窄及功能障礙［25］。

3. 2 Lp（a）在CAVS發(fā)生發(fā)展過程中的作用

Lp （a） 是一種致動脈粥樣硬化的脂蛋白顆粒，其攜帶了大量的OxPLs，具有促炎癥和促鈣化的作用，與CAVS 的發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)聯(lián)。研究［26］發(fā)現(xiàn)： Lp （a） 水平gt;30 mg·dL-1 和gt;50 mg·dL-1時， CAVS 的患病率分別為35% 和24%。Lp （a）與CAVS 之間有顯著相關(guān)性，且Lp （a） 水平升高是CAVS 發(fā)病的獨(dú)立危險因素。

MOTAWEA 等［27］ 發(fā)現(xiàn)：Lp （a） 水平升高與CAVC 的發(fā)病風(fēng)險增加有關(guān)。ZHENG 等［28］ 分析CAVS 患者血漿Lp （a） 水平及其相關(guān)的OxPLs 水平與CAVS 的關(guān)系，結(jié)果顯示：循環(huán)Lp （a） 水平≥35 mg·dL－1 和OxPL-apo B 水平gt;2. 8 nmol·L-1 的患者在隨訪5 年后均發(fā)現(xiàn)瓣膜鈣化活性增加，疾病進(jìn)展加快。BURDEYNAYA 等［29］ 發(fā)現(xiàn)： Lp （a）水平≥30 mg·dL-1與CAVS 發(fā)病有關(guān)聯(lián)。LIU 等［30］發(fā) 現(xiàn)： Lp （a） 水 平 為 30～50 mg·dL-1 時， 其 與CAVS 發(fā)生無相關(guān)性， Lp （a） 水平≥50 mg·dL-1時，CAVS 發(fā)生風(fēng)險增加1. 76 倍。KALTOFT 等［31］認(rèn)為：Lp（ a） 水平≥80 mg·dL-1同時體質(zhì)量指數(shù)≥30. 0 kg·m-2，CAVS 發(fā)病風(fēng)險增加3. 5 倍。

除大量臨床觀察研究外，基因?qū)用娴倪z傳變異分析［6，32］ 進(jìn)一步證實了Lp （a） 與CAVS 的相關(guān)關(guān)系。THANASSOULIS 等［7］ 首次通過全基因組關(guān)聯(lián)分析在Lp （a） 介導(dǎo)的LPA 基因位點中發(fā)現(xiàn)1 個與多種族CAVS 顯著相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性（singlenucleotide polymorphism，SNP） rs10455872，證實了基因決定的Lp （a） 水平與CAVS 之間的相關(guān)關(guān)系， 揭示了遺傳變異在CAVS 中的重要作用。KAMSTRUP 等［33］ 為rs10455872 與CAVS 的相關(guān)性提供補(bǔ)充證據(jù)，認(rèn)為Lp （a） 水平升高與CAVS 風(fēng)險增加呈濃度依賴性。

因此，Lp （a） 與CAVS 發(fā)病風(fēng)險有關(guān)，可作為CAVS 的預(yù)防靶點， 但其能否作為治療靶點仍存爭議。KAISER 等［34］ 發(fā)現(xiàn)：Lp （a） 水平僅與基線和新發(fā)CAVS 有關(guān)， 其可驅(qū)動疾病起始而不影響后續(xù)進(jìn)展，CAVS 進(jìn)展可能獨(dú)立于起始危險因素，基線評分仍是評估CAVS 進(jìn)展的唯一決定因素，提示降低Lp （a） 水平僅在CAVS 鈣化前階段有效，對于確診CAVS 的患者無法減輕其病情。盡管如此，提早篩查和干預(yù)Lp （a） 水平都至關(guān)重要。歐洲血脂指南［35］ 推薦每個成年人一生中應(yīng)至少檢測1 次Lp （a） 水 平，若 Lp （a） 水 平 gt; 180 mg·dL-1（gt;430 nmol·L-1），則可能與家族性高膽固醇血癥（familial hypercholesterolemia， FH） 人群擁有同樣的ASCVD 發(fā)病終生風(fēng)險。我國推薦ASCVD極高危人群、早發(fā)ASCVD 家族史（男性lt;55 歲，女性lt;65 歲）、直系親屬血清Lp （a） 水平升高gt;90 mg·dL-1、FH 和其他遺傳性血脂異常及CAVS 患者檢測Lp （a） 水平［5］。

3. 3 Lp（a）介導(dǎo)CAVS發(fā)生發(fā)展的病理生理機(jī)制

Lp（a） 介導(dǎo)CAVS發(fā)生發(fā)展的復(fù)雜病理生理學(xué)機(jī)制尚未完全明確。研究［28，36］ 顯示CAVS 發(fā)生發(fā)展主要由Lp （a） 中OxPLs介導(dǎo)，遺傳關(guān)聯(lián)研究［37］也證實OxPLs 與CAVS 發(fā)病風(fēng)險有關(guān)。Lp （a） 是OxPLs的優(yōu)先脂蛋白載體，OxPLs優(yōu)先修飾Lp（ a）引起內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、泡沫細(xì)胞形成和瓣膜成骨性鈣化，并最終導(dǎo)致CAVS［38］。

主動脈瓣內(nèi)皮細(xì)胞完整是維持其功能動態(tài)平衡的首要條件， 內(nèi)皮屏障功能障礙是CAVS 發(fā)生的起始，瓣膜內(nèi)皮細(xì)胞損傷后，Lp （a） 在瓣膜浸潤積聚并向外輸送OxPLs， OxPLs 可以直接吸引募集循環(huán)單核細(xì)胞， 使其轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞并吞噬大量OxPLs 形成泡沫細(xì)胞， 大量泡沫細(xì)胞沉積在瓣膜內(nèi)皮下， 導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙及粥樣硬化。SOLACHE-BERROCAL 等［39］ 發(fā)現(xiàn)： 與非鈣化的主動脈瓣區(qū)比較，鈣化區(qū)存在大量巨噬細(xì)胞，且巨噬細(xì)胞陽性區(qū)域與骨表面積組織體積比值存在相關(guān)性， 提示CAVS 鈣化程度與巨噬細(xì)胞浸潤程度有密切關(guān)聯(lián)。DZOBO 等［40］ 發(fā)現(xiàn)：Lp （a） 水平升高患者炎癥因子表達(dá)增強(qiáng)，且單核細(xì)胞跨內(nèi)皮遷移水平增高，提示Lp （a） 參與單核細(xì)胞招募此炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

同 時， 脂 蛋 白 相 關(guān) 的 磷 脂 酶 A2（lipoprotein?associated phospholipase A2，Lp?PLA2） 可能在CAVS 發(fā)生發(fā)展中起重要作用，Lp?PLA2 水解OxPLs 生成溶血磷脂酰膽堿（lysophosphatidylcholine， LPC），LPC 是 具 有 促炎、促凋亡和促成骨特性的高活性脂質(zhì)調(diào)節(jié)物，可增加趨化因子及黏附分子的表達(dá)，形成炎癥正反饋效應(yīng)，加快脂質(zhì)浸潤及粥樣硬化形成，還被證實在血管平滑肌和瓣膜間質(zhì)細(xì)胞（valve interstitial cells，VICs） 礦化中發(fā)揮重要作用［41］。MAHMUT 等［42］發(fā)現(xiàn)： Lp-PLA2 在CAVS 中高表達(dá)， 與非礦化主動脈瓣比較， 礦化主動脈瓣中Lp-PLA2 表達(dá)增加4. 2 倍。PERROT 等［43］ 研究發(fā)現(xiàn)： 盡管CAVS 患者Lp-PLA2 活性更高，但Lp-PLA2 相關(guān)遺傳變異與CAVS 無相關(guān)關(guān)系， Lp-PLA2 活性升高可能并非其致病危險因素。

VICs 還可以分泌一種溶血磷脂酶- 自霉素（autotaxin， ATX）， ATX 經(jīng)Lp （a） 在主動脈瓣內(nèi) 運(yùn) 輸， 將 LPC 轉(zhuǎn) 化 為 溶 血 磷 脂 酸（lysophosphatidic acid， LysoPA）， LysoPA 促進(jìn)羥基磷灰石鈣沉積在主動脈瓣， ATX-LysoPA 通過核因子κB （nuclear factor-κB，NF-κB）、白細(xì)胞介素6 （interleukin-6，IL-6） 和骨形態(tài)改變等促進(jìn)主動脈瓣的炎癥和礦化［44］。此外，VICs 向成骨細(xì)胞樣表型轉(zhuǎn)化也是增殖期加速瓣膜鈣化的關(guān)鍵因素，而這一轉(zhuǎn)化是由多種鈣調(diào)通路、炎癥和氧化應(yīng)激介導(dǎo)的主動調(diào)控過程［45］。Lp （a） 轉(zhuǎn)運(yùn)的ATX 還可在前饋循環(huán)中誘導(dǎo)VICs 繼續(xù)表達(dá)ATX。

SCHLOTTER 等［46］發(fā)現(xiàn)：存在于Lp （a） 和主動脈瓣葉片中的載脂蛋白C-Ⅲ （apolipoprotein C-Ⅲ，apo C-Ⅲ） 可能是VICs 鈣化的原因。apo C-Ⅲ在鈣化結(jié)節(jié)周圍大量富集，其可能通過線粒體功能障礙驅(qū)動炎癥機(jī)制，包括IL-6/骨形態(tài)發(fā)生蛋白2 （bonemorphogenic protein-2，BMP-2） 途徑，介導(dǎo)瓣膜鈣化，提示apo C-Ⅲ不僅是CAVS 的生物標(biāo)記物，還是CAVS 可改變的驅(qū)動因素。CAPOULADE 等［47］發(fā)現(xiàn)：apo C-Ⅲ-Lp （a） 復(fù)合物聯(lián)合Lp （a） -OxPLs可用于早期識別輕中度CAVS 患者， 其疾病進(jìn)展快且AVR 和心源性猝死風(fēng)險高。

4 高脂蛋白a 血癥相關(guān)治療方法

近年來，新型降脂藥物不斷涌現(xiàn)，但迄今尚無批準(zhǔn)上市的降低Lp（ a） 水平的特效藥。降低Lp（ a）水平的方法尚在積極探索中，相關(guān)藥物臨床試驗也在進(jìn)行中。

4. 1 他汀類藥物

他汀類藥物對血漿Lp （a） 水平的影響仍存在爭議。DE 等［48］ 發(fā)現(xiàn)：他汀類藥物對Lp （a） 無顯著影響。TSIMIKAS 等［49］ 發(fā)現(xiàn)：他汀類藥物可以使Lp （a） 水平的幾何平均值增加11. 1%，原因可能與其增加人類肝癌細(xì)胞系HepG2 細(xì)胞中LPA 表達(dá)和apo A 的產(chǎn)生及分泌有關(guān)。盡管如此， 降低LDL-c 水平帶來的心血管獲益超過Lp （a） 水平升高帶來的殘余風(fēng)險， 因此盡早進(jìn)行強(qiáng)化降低LDL-c 水平治療有助于抵消Lp （a） 水平升高帶來的風(fēng)險［50］。

4. 2 煙 酸

煙酸是一種可轉(zhuǎn)化為煙酰胺， 參與體內(nèi)脂質(zhì)代謝的B 族水溶性維生素， 其降低Lp （a） 水平的具體機(jī)制尚未完全闡明， 目前認(rèn)為可能與增加apo B100 降解和抑制apo A 基因轉(zhuǎn)錄活性有關(guān)［51］。ALBERS 等［52］ 研究顯示： 與單用他汀組比較， 他汀類聯(lián)合緩釋煙酸1 年后， 煙酸組Lp （a） 水平降幅更大， 但主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular events， MACE） 發(fā)生率未減少， 提示患者并未從加用煙酸中實現(xiàn)心血管獲益。

4. 3 脂蛋白單采術(shù)（lipoprotein apheresis， LA）

LA 療法經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局（Foodand Drug Administration， FDA） 批準(zhǔn)用于純合子FH 去除apo B，也可明顯降低Lp （a） 水平。研究［53］顯示：LA 治療后Lp （a） 水平降低63%，在平均4年的治療時間內(nèi)，MACE 發(fā)生率減少94%。研究［54］顯示：中位Lp （a） 水平降低71. 1%，在LA 治療的2 年中， MACE 發(fā)生率降低78%。KHAN 等［55］針對Lp （a） 水平gt;500 mg·L-1 的難治性心絞痛患者進(jìn)行的前瞻性研究結(jié)果顯示：每周1 次LA 治療持續(xù)3 個月可顯著改善患者心肌灌注儲備和動脈粥樣硬化負(fù)擔(dān)并提高其運(yùn)動能力。因此，LA 療法效果顯著且相對安全，但因其操作復(fù)雜、治療過程重復(fù)次數(shù)多和性價比低等原因使其在國內(nèi)開展受限。英國指南［56］ 建議對于經(jīng)充分降低LDL-c 水平治療和控制其他危險因素后，Lp（ a） 水平仍gt;60 mg·L-1且動脈粥樣硬化呈進(jìn)行性加重時， 可考慮LA 治療。因此，LA 療法仍然是嚴(yán)重高脂血癥患者的最后選擇，尤其是對于耐藥性純合子FH和Lp（ a） 水平升高的患者。

4. 4 前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素 9 型（proproteinconvertase subtilisin kexin type 9， PCSK9）抑制劑

PCSK9 是肝臟合成的調(diào)節(jié)膽固醇代謝的分泌型絲氨酸蛋白酶，可與肝細(xì)胞LDL-c 受體（lowdensitylipoprotein receptor， LDL-R） 結(jié)合， 使 其進(jìn)入溶酶體內(nèi)化降解， 減少LDL-R 對LDL-c 的清除，使LDL-c 水平升高［57］。PCSK9 抑制劑則通過抑制PCSK9，減少LDL-R 降解，促進(jìn)LDL-c 清除。研究［58-59］顯示：PCSK9 抑制劑能夠顯著降低Lp （a）水平，對于基線Lp （a） 水平越高的患者，其降幅越大，MACE 降低率越高， 獲益越大。單獨(dú)應(yīng)用PCSK9 抑制劑可抑制Lp （a） 合成，當(dāng)與他汀類藥物聯(lián)用時又可增強(qiáng)Lp （a） 分解。CAO 等［60］ 發(fā)現(xiàn)：PCSK9 抑制劑可明顯降低Lp （a） 水平。SHAPIRO 等［61］ 發(fā)現(xiàn)： PCSK9 抑制劑約以2∶1 的比例降低LDL-c 及Lp （a） 水平。LAMINA 等［62］研究顯示：Lp （a） 水平降低65. 7 mg·dL-1 才能達(dá)到LDL-c 水平降低38. 67 mg·dL-1 帶來的心血管獲益，因此臨床不應(yīng)以降低Lp （a） 水平為首要目的而應(yīng)用PCSK9 抑制劑。

4. 5 反 寡 義 核 苷 酸（antisense oligonucleotide，ASO）

4. 5. 1 Pelacarsen Pelacarsen 是一種靶向肝臟LPA mRNA 的ASO 類藥物，可以沉默apo A 基因表達(dá)， 降低Lp （a） 水平。Pelacarsen 可與肝細(xì)胞表面N- 乙酰半乳糖胺（N-acetyl galactosamine，GalNAc） 耦聯(lián)， 定向至肝細(xì)胞增加作用效果。VINEY 等［63］ 發(fā)現(xiàn)： Pelacarsen 治療第36 天時，每 周10 mg 組、每 周20 mg 組和每周40 mg 組Lp （a） 水 平 依 次降 低 66%、80% 和 92%。TSIMIKAS 等［64］ 發(fā)現(xiàn)：Pelacarsen 治療6～12 個月，Lp（ a） 水 平 明 顯 降 低 約 80%。此外，Pelacarsen也是進(jìn)展最快的ASO 類藥物中，目前已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗（HORIZON， NCT04023552）， 該試驗招募8 323 例患者分析Pelacarsen 降低Lp （a）水平對主要心血管事件的影響，也是全球首個針對高脂蛋白a 血癥患者進(jìn)行的心血管終點研究，預(yù)計于2025 年5 月完成，該研究決定著Pelacarsen 在未來降脂領(lǐng)域中的位置［5］。

4. 5. 2 Mipomersen Mipomersen 是第2 代ASO，也是首個apo B100 合成抑制劑，且唯一獲FDA 批準(zhǔn)用于治療純合型FH。SANTOS 等［65］ 發(fā)現(xiàn)： 與安慰劑組比較，Mipomersen 組治療28 周時Lp （a）水平持續(xù)降低26. 4%， 且Lp （a） 水平與apo B 之間存在適度相關(guān)性，但其心血管獲益尚待研究。

4. 6 小干擾RNA（small interfering RNA， siRNA）

4. 6. 1 英克司蘭 英克司蘭是全球首個siRNA 類降脂藥，可以靶向PCSK9 抑制其合成，上調(diào)肝臟LDL-R， 發(fā)揮降脂作用。WRIGHT 等［66］ 研究顯示：每年皮下注射2 次英克司蘭可顯著且持久地降低LDL-c 水平， 平均降幅達(dá)50. 7%， 且不良事件發(fā)生率與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，除注射部位的輕微不良反應(yīng)外，無嚴(yán)重及持久的不良事件發(fā)生。此外，英克司蘭還可降低Lp （a）、apo B和甘油三酯水平等。RAY 等［67］ 進(jìn)行為期4 年的ORION-3 研究， 對長期應(yīng)用英克司蘭的療效及安全性進(jìn)行評估， 結(jié)果顯示： 英克司蘭組LDL-c 和Lp （a） 水平均明顯降低。英克司蘭是一種安全有效且耐受性良好的降脂藥物。

4. 6. 2 Zerlasiran Zerlasiran 是一種靶向apo A 的與N- 乙酰半乳糖胺（N-acetylgalactosamine，GalNAc） 耦聯(lián)的新型雙鏈siRNA，GalNAc 在肝細(xì)胞表面大量存在， 作為去唾液酸糖蛋白受體的配體， 具有高度的細(xì)胞類型特異性［68］。目前對新型siRNA 療法仍處于早期開發(fā)階段，RIDER 等［69］ 發(fā)現(xiàn)：食蟹猴經(jīng)Zerlasiran 治療后，LPA 基因表達(dá)和Lp （a） 水平呈劑量依賴性降低。NISSEN 等［70］ 研究發(fā)現(xiàn)：30、100、300 和600 mg Zerlasiran 治療組Lp （a） 水平呈劑量依賴性降低，證實Zerlasiran 具有良好的安全性及有效性， 而在48 周時， Ⅱ期臨床試驗 （共60 周） Lp （a） 水平降低超過90%。因此， Zerlasiran 作為極具潛力的siRNA 類藥物， 有望成為強(qiáng)效降低Lp （a） 水平和改善心血管預(yù)后的重要一員。

4. 6. 3 Olpasiran Olpasiran 也是一種新型GalNAc耦聯(lián)的靶向LPA mRNA 的雙鏈siRNA 藥物，直接抑制肝細(xì)胞LPA mRNA 翻譯從而降低Lp （a） 水平。研究［71］ 顯示：前期轉(zhuǎn)基因小鼠和食蟹猴試驗中，單次Olpasiran 治療5～8 周內(nèi)，Lp （a） 水平可降低80% 以上； Olpasiran Ⅰ 期試驗中參與者對Olpasiran 單次給藥耐受性良好，未出現(xiàn)重大安全性問題，注射9 mg 或更高劑量Olpasiran 可使Lp （a）水平持續(xù)降低71%～97%，效應(yīng)可持續(xù)數(shù)月。在此基礎(chǔ)上，O’DONOGHUE 等［72］ 進(jìn)行Ⅱ期臨床研究（NCT04270760）， 該研究評估Olpasiran 在Lp （a）水平gt;150 nmol·L-1 ASCVD 患者中的療效、安全性和耐受性，結(jié)果顯示：Olpasiran 可劑量依賴性地降低血漿Lp （a） 水平，各組不良事件整體發(fā)生率相似。相關(guān)研究揭示了Olpasiran 的藥效學(xué)特性，并為未來更大規(guī)模和更長期的臨床研究提供關(guān)鍵參考。

5 CAVS 相關(guān)抗炎治療新策略

CAVS 潛在的病理生理機(jī)制十分復(fù)雜，活躍的炎癥反應(yīng)和瓣膜的纖維鈣化重塑是CAVS 最顯著的特征，而Lp （a） 也可以通過炎癥途徑促進(jìn)瓣膜鈣化。因此，除對高Lp （a） 血癥進(jìn)行干預(yù)和治療外， 針對炎癥過程發(fā)掘新型靶向抗炎藥物也成為CAVS 的治療新策略。IL-6、BMP-2 和NF-κB 途徑被證實與瓣膜鈣化密切相關(guān)，因此抑制上述炎癥途徑是抑制CAVS 鈣化的靶點。SCHNITZLER 等［73］發(fā)現(xiàn)：Lp （a） 通過OxPLs 激活內(nèi)皮細(xì)胞，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞炎癥，促使細(xì)胞間黏附分子表達(dá)增加，使單核細(xì)胞黏附及遷移轉(zhuǎn)運(yùn)增加，而這種內(nèi)皮細(xì)胞的持續(xù)活化及炎癥負(fù)荷增加與糖酵解激活劑驅(qū)動的糖酵解增加有關(guān)，因此抑制糖酵解激活劑可能是消除Lp （a） 相關(guān)炎癥反應(yīng)的可行思路。WANG 等［74］ 認(rèn)為： 掌肌球蛋白（palm delphon， PALMD） 可能通過調(diào)節(jié)糖酵解和NF-κB 介導(dǎo)的炎癥促進(jìn)瓣腹間質(zhì)細(xì)胞的成骨分化和鈣化， 促進(jìn)CAVS 的發(fā)生發(fā)展，因此靶向PALMD 介導(dǎo)的糖酵解可能是CAVS藥物治療的新靶點。而針對OxPLs 的中和抗體也可能成為CAVS 初始階段的有效治療策略。BURDEYNAYA 等［29］ 認(rèn)為：針對氧化Lp （a） 的自身IgM 抗體水平降低與CAVS 發(fā)病率增加有顯著相關(guān)關(guān)系，因此疫苗接種是否可以用于預(yù)防CAVS有待在未來研究中探索。

6 展 望

Lp （a） 作為心血管殘余風(fēng)險的重要標(biāo)志，其與CAVS 發(fā)生發(fā)展的關(guān)系已得到證實。但關(guān)于Lp （a）與CAVS 的關(guān)系仍有諸多問題有待進(jìn)一步探索，如Lp （a） 具體的分解代謝過程、Lp （a） 介導(dǎo)CAVS發(fā)生發(fā)展的病理生理機(jī)制及Lp （a） 與鈣化進(jìn)展的關(guān)系等。目前CAVS 仍缺乏有效的藥物治療， 而通過降低Lp （a） 水平和干預(yù)活躍的炎癥反應(yīng)將成為降低CAVS 發(fā)病可行的思路和策略。ASO 藥物（Pelacarsen） 和siRNA 藥物（Zerlasiran和Olpasiran）可降低Lp （a） 水平，也可對CAVS 炎癥反應(yīng)進(jìn)行干預(yù)及調(diào)控， 是未來CAVS 藥物治療的新思路和新靶點。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：張莉參與論文選題、文獻(xiàn)整理、論文撰寫和修改，張夢圓、夏彬鳳、孔敏、王茹和黃慧慧參與論文選題及文獻(xiàn)檢索，尹霞參與論文選題、論文審校和修改。

[參考文獻(xiàn)]

［1］ TSAO C W， ADAY A W， ALMARZOOQ Z I， et al.

Heart disease and stroke statistics-2022 update： a report

from the American heart association［J］. Circulation，

2022， 145（8）： e153-e639.

［2］ KRONENBERG F， MORA S， STROES E S G， et al.

Lipoprotein（a） in atherosclerotic cardiovascular disease

and aortic stenosis： a European Atherosclerosis Society

consensus statement［J］. Eur Heart J， 2022， 43（39）：

3925-3946.

［3］ TSELEPIS A D. Treatment of lp（a）： is it the future or

are we ready today？［J］. Curr Atheroscler Rep， 2023，

25（10）： 679-689.

［4］ TSIMIKAS S， FAZIO S， FERDINAND K C， et al.

NHLBI working group recommendations to reduce

lipoprotein（a） -mediated RiskofCardiovascular disease

and AorticStenosis［J］. J Am Coll Cardiol， 2018， 71（2）：

177-192.

［5］ 北京心臟學(xué)會. 脂蛋白（a）與心血管疾病風(fēng)險關(guān)系及

臨床管理的專家科學(xué)建議［J］. 中國循環(huán)雜志， 2021，

36（12）： 1158-1167.

［6］ HAO Y C， DINA C， SMALL A M， et al.

Dyslipidemia， inflammation， calcification， and adiposity

in aortic stenosis： a genome-wide study［J］. Eur Heart J，

2023， 44（21）： 1927-1939.

［7］ THANASSOULIS G， CAMPBELL C Y， OWENS D S，

et al. Genetic associations with valvular calcification and

aortic stenosis［J］. N Engl J Med， 2013， 368（6）：

503-512.

［8］ 劉 宏， 黃 楊， 趙 莉， 等. 脂蛋白a與冠狀動脈粥樣

硬化疾病的研究進(jìn)展［J］. 中國病理生理雜志， 2023，

39（4）： 730-738.

［9］ 婁 奇， 王 紅， 劉廣忠. 脂蛋白a在動脈粥樣硬化性心

血管疾病中的臨床研究進(jìn)展［J］. 中國臨床新醫(yī)學(xué)，

2023， 16（1）： 91-96.

［10］BERG K. A new serum type system in man： the lp

system［J］. Acta Pathol Microbiol Scand， 1963， 59：

369-382.

［11］SALEHEEN D， HAYCOCK P C， ZHAO W， et al.

Apolipoprotein （a） isoform size， lipoprotein （a）

concentration， and coronary artery disease： a Mendelian

randomisation analysis［J］. Lancet Diabetes Endocrinol，

2017， 5（7）： 524-533.

［12］李建軍. 調(diào)脂治療的新視野： 脂蛋白（a）的臨床意義應(yīng)

受到關(guān)注［J］. 中華心血管病雜志， 2019， 47（5）： 347-350.

［13］NURMOHAMED N S， KRAAIJENHOF J M，

STROES E S G. Lp（a）： a new pathway to target？［J］.

Curr Atheroscler Rep， 2022， 24（11）： 831-838.

［14］HU J H ， LEI H ， LIU L L ， et al. Lipoprotein（a），

a lethal player in calcific aortic valve disease［J］. Front

Cell Dev Biol， 2022， 10： 812368.

［15］MEHTA A， VASQUEZ N， AYERS C R， et al.

Independent association of lipoprotein（a） and coronary

artery calcification with atherosclerotic cardiovascular

risk［J］. J Am Coll Cardiol， 2022， 79（8）： 757-768.

［16］PEARSON K， RODRIGUEZ F. Lipoprotein（a） and

cardiovascular disease prevention across diverse

populations［J］. Cardiol Ther， 2020， 9（2）： 275-292.

［17］TRIEU V N， MCCONATHY W J. A two-step model

for lipoprotein（a） formation［J］. J Biol Chem， 1995，

270（26）： 15471-15474.

［18］DARDIK B N ， SCHWARTZKOPF C D，

STEVENS D E ， et al. A quantitative assay for the

non-covalent association between apolipoprotein［a］and

apolipoprotein B： an alternative measure of Lp ［a］

assembly［J］. J Lipid Res， 2000， 41（6）： 1013-1019.

［19］LANGSTED A， KAMSTRUP P R， BENN M， et al.

High lipoprotein（a） as a possible cause of clinical familial

hypercholesterolaemia： a prospective cohort study［J］.

Lancet Diabetes Endocrinol， 2016， 4（7）： 577-587.

［20］WANG X Y， LI J G， JU J Q， et al. Effect of different

types and dosages of statins on plasma lipoprotein（a）

levels： a network meta-analysis［J］. Pharmacol Res，

2021， 163： 105275.

［21］SPEER T， RIDKER P M， VON ECKARDSTEIN A，

et al. Lipoproteins in chronic kidney disease： from bench

to bedside［J］. Eur Heart J， 2021， 42（22）： 2170-2185.

［22］HOPEWELL J C， HAYNES R， BAIGENT C. The

role of lipoprotein （ a） in chronic kidney disease［J］.

J Lipid Res， 2018， 59（4）： 577-585.

［23］SCHNITZLER J G， ALI L， GROENEN A G， et al.

Lipoprotein（a） as orchestrator of calcific aortic valve

stenosis［J］. Biomolecules， 2019， 9（12）： 760.

［24］YUTZEY K E， DEMER L L， BODY S C， et al.

Calcific aortic valve disease： a consensus summary from

the Alliance of Investigators on Calcific Aortic Valve

Disease［J］. Arterioscler Thromb Vasc Biol， 2014，

34（11）： 2387-2393.

［25］HSIEH G， RIZK T， BERMAN A N， et al. The

current landscape of lipoprotein（a） in calcific aortic

valvular disease［J］. Curr Opin Cardiol， 2021， 36（5）：

542-548.

［26］VARVEL S， MCCONNELL J P， TSIMIKAS S.

Prevalence of elevated Lp（a） mass levels and patient

thresholds in 532 359 patients in the United States［J］.

Arterioscler Thromb Vasc Biol， 2016， 36（11）：

2239-2245.

［27］MOTAWEA K R， ELHALAG R H， ABOELENEIN M，

et al. Association of aortic valve calcification and high

levels of lipoprotein （a）： systematic review and

meta-analysis［J］. Curr Probl Cardiol， 2023， 48（9）：

101746.

［28］ZHENG K H， TSIMIKAS S， PAWADE T， et al.

Lipoprotein （a） and oxidized phospholipids promote

valve calcification in patients with aortic stenosis［J］.

J Am Coll Cardiol， 2019， 73（17）： 2150-2162.

［29］BURDEYNAYA A L ， AFANASIEVA O I，

EZHOV M V， et al. Lipoprotein （a） and its

autoantibodies in association with calcific aortic valve

stenosis［J］. Diseases， 2023， 11（1）： 43.

［30］LIU Q Y， YU Y Q， XI R X， et al. Association between

lipoprotein（a） and calcific aortic valve disease：

a systematic review and meta-analysis ［J］. Front

Cardiovasc Med， 2022， 9： 877140.

［31］KALTOFT M， LANGSTED A， AFZAL S， et al.

Lipoprotein（a） and body mass compound the risk of

calcific aortic valve disease［J］. J Am Coll Cardiol，

2022， 79（6）： 545-558.

［32］THANASSOULIS G. Lipoprotein （a） in calcific aortic

valve disease： from genomics to novel drug target for

aortic stenosis［J］. J Lipid Res， 2016， 57（6）： 917-924.

［33］KAMSTRUP P R， TYBJ?RG-HANSEN A，

NORDESTGAARD B G. Elevated lipoprotein（a） and

risk of aortic valve stenosis in the general population［J］.

J Am Coll Cardiol， 2014， 63（5）： 470-477.

［34］KAISER Y， VAN DER TOORN J E， SINGH S S，

et al. Lipoprotein（a） is associated with the onset but not

the progression of aortic valve calcification［J］. Eur

Heart J， 2022， 43（39）： 3960-3967.

［35］MACH F， BAIGENT C， CATAPANO A L， et al.

2019 ESC/EAS Guidelines for the management of

dyslipidaemias： lipid modification to reduce

cardiovascular risk［J］. Eur Heart J， 2020， 41（1）：

111-188.

［36］TOWLER D A. Lp（a） oxyphospholipids： markers and

mediators of vascular mineral metabolism in calcific

aortic valve disease［J］. J Am Coll Cardiol， 2019，

73（17）： 2163-2165.

［37］KAMSTRUP P R， HUNG M Y， WITZTUM J L，

et al. Oxidized phospholipids and risk of calcific aortic

valve disease： the Copenhagen general population

study［J］. Arterioscler Thromb Vasc Biol， 2017， 37（8）：

1570-1578.

［38］RADER D J， BAJAJ A. Lipoprotein（a） and oxidized

phospholipids： partners in crime or individual

perpetrators in cardiovascular disease？ ［J］. J Am Coll

Cardiol， 2023， 81（18）： 1793-1796.

［39］SOLACHE-BERROCAL G， BARRAL-VARELA A M，

ARECES-RODRíGUEZ S， et al. Correlation of

micro-computed tomography assessment of valvular

mineralisation with histopathological and

immunohistochemical features of calcific aortic valve

disease［J］. J Clin Med， 2019， 9（1）： 29.

［40］DZOBO K E， KRAAIJENHOF J M， STROES E S G，

et al. Lipoprotein（a）： an underestimated inflammatory

mastermind［J］. Atherosclerosis， 2022， 349： 101-109.

［41］DE OLIVEIRA Sá M P B， CAVALCANTI L R P，

PERAZZO á M， et al. Calcific aortic valve stenosis and

atherosclerotic calcification［J］. Curr Atheroscler Rep，

2020， 22（2）： 2.

［42］MAHMUT A， BOULANGER M C， HUSSEINI D E，

et al. Elevated expression of lipoprotein-associated

phospholipase A2 in calcific aortic valve disease：

implications for valve mineralization［J］. J Am Coll

Cardiol， 2014， 63（5）： 460-469.

［43］PERROT N， THéRIAULT S， RIGADE S， et al.

Lipoprotein-associated phospholipase A2 activity，

genetics and calcific aortic valve stenosis in humans［J］.

Heart， 2020， 106（18）： 1407-1412.

［44］BOUCHAREB R， MAHMUT A， NSAIBIA M J， et al.

Autotaxin derived from lipoprotein （a） and valve

interstitial cells promotes inflammation and

mineralization of the aortic valve［J］. Circulation， 2015，

132（8）： 677-690.

［45］POGGIO P， SAINGER R， BRANCHETTI E， et al.

Noggin attenuates the osteogenic activation of human

valve interstitial cells in aortic valve sclerosis ［J］.

Cardiovasc Res， 2013， 98（3）： 402-410.

［46］SCHLOTTER F， DE FREITAS R C C， ROGERS M A，

et al. ApoC- Ⅲ is a novel inducer of calcification in

human aortic valves［J］. J Biol Chem， 2021， 296：

100193.

［47］CAPOULADE R， TORZEWSKI M， MAYR M， et al.

ApoC Ⅲ -Lp（a） complexes in conjunction with Lp（a）-

OxPL predict rapid progression of aortic stenosis［J］.

Heart， 2020， 106（10）： 738-745.

［48］DE B L M ， OORTHUYS A O J ， WIEGMAN A，

et al. Statin therapy and lipoprotein（a） levels： a systematic

review and meta-analysis［J］. Eur J Prev Cardiol， 2022，

29（5）： 779-792.

［49］TSIMIKAS S， GORDTS P L S M， NORA C， et al.

Statin therapy increases lipoprotein（a） levels［J］. Eur

Heart J， 2020， 41（24）： 2275-2284.

［50］ABDALWAHAB A ， AL-ATTA A ， ZAMAN A，

et al. Intensive lipid-lowering therapy， time to think

beyond low-density lipoprotein cholesterol［J］. World J

Cardiol， 2021， 13（9）： 472-482.

［51］PARé G， ?AKU A， MCQUEEN M， et al.

Lipoprotein （a） levels and the risk of myocardial

infarction among 7 ethnic groups［J］. Circulation， 2019，

139（12）： 1472-1482.

［52］ALBERS J J， SLEE A， O’BRIEN K D， et al.

Relationship of apolipoproteins A-1 and B， and

lipoprotein（a） to cardiovascular outcomes： the

AIM-HIGH trial （Atherothrombosis Intervention in

Metabolic Syndrome with Low HDL/High Triglyceride

and Impact on Global Health Outcomes）［J］. J Am Coll

Cardiol， 2013， 62（17）： 1575-1579.

［53］MORIARTY P M， GRAY J V， GORBY L K.

Lipoprotein apheresis for lipoprotein （a） and

cardiovascular disease［J］. J Clin Lipidol， 2019， 13（6）：

894-900.

［54］SCHETTLER V J J， NEUMANN C L， PETER C，

et al. The German lipoprotein apheresis registry

（GLAR）-almost 5years on［J］. Clin Res CardiolSuppl，

2017， 12（Suppl 1）： 44-49.

［55］KHAN T Z， HSU L Y， ARAI A E， et al. Apheresis as

novel treatment for refractory angina with raised

lipoprotein（a）： a randomized controlled cross-over

tria［l J］. Eur Heart J， 2017， 38（20）： 1561-1569.

［56］THOMPSON G R. Recommendations for the use of

LDL apheresis［J］. Atherosclerosis， 2008， 198（2）：

247-255.

［57］BJ?RKEGREN J L M， LUSIS A J. Atherosclerosis：

recent developments［J］. Cell， 2022， 185（10）：

1630-1645.

［58］MARSTON N A， GURMU Y， MELLONI G E M， et al.

The effect of PCSK9 （proprotein convertase subtilisin/

kexin type 9） inhibition on the risk of venous

thromboembolism［J］. Circulation， 2020， 141（20）：

1600-1607.

［59］O’DONOGHUE M L， FAZIO S， GIUGLIANO R P，

et al. Lipoprotein（a）， PCSK9 inhibition， and

cardiovascular risk［J］. Circulation， 2019， 139（12）：

1483-1492.

［60］CAO Y X， LIU H H， LI S， et al. A meta-analysis of

the effect of PCSK9-monoclonal antibodies on circulating

lipoprotein （a） levels［J］. Am J Cardiovasc Drugs，

2019， 19（1）： 87-97.

［61］SHAPIRO M D， MINNIER J， TAVORI H， et al.

Relationship between low-density lipoprotein cholesterol

and lipoprotein （a） lowering in response to PCSK9

inhibition with evolocumab［J］. J Am Heart Assoc，

2019， 8（4）： e010932.

［62］LAMINA C， KRONENBERG F， LP（A）-GWASCONSORTIUM.

Estimation of the required lipoprotein（a）-

lowering therapeutic effect size for reduction in coronary

heart disease outcomes： a Mendelian randomization

analysis［J］. JAMA Cardiol， 2019， 4（6）： 575-579.

［63］VINEY N J， VAN CAPELLEVEEN J C， GEARY R S，

et al. Antisense oligonucleotides targeting

apolipoprotein（a） in people with raised lipoprotein（a）：

two randomised， double-blind， placebo-controlled，

dose-ranging trials［J］. Lancet， 2016， 388（10057）：

2239-2253.

［64］TSIMIKAS S， KARWATOWSKA-PROKOPCZUK E，

XIA S T. Lipoprotein（a） reduction in persons with

cardiovascular disease. reply［J］. N Engl J Med， 2020，

382（21）： e65.

［65］SANTOS R D， RAAL F J， CATAPANO A L， et al.

Mipomersen， an antisense oligonucleotide to

apolipoprotein B-100， reduces lipoprotein（a） in various

populations with hypercholesterolemia： results of

4 phase Ⅲ trials［J］. Arterioscler Thromb Vasc Biol，

2015， 35（3）： 689-699.

［66］WRIGHT R S， RAY K K， RAAL F J， et al. Pooled

patient-level analysis of inclisiran trials in patients with

familial hypercholesterolemia or atherosclerosis［J］.

J Am Coll Cardiol， 2021， 77（9）： 1182-1193.

［67］RAY K K， TROQUAY R P T， VISSEREN F L J， et al.

Long-term efficacy and safety of inclisiran in patients

with high cardiovascular risk and elevated LDL

cholesterol （ORION-3）： results from the 4-year

open-label extension of the ORION-1 trial［J］. Lancet

Diabetes Endocrinol， 2023， 11（2）： 109-119.

［68］SWERDLOW D I， RIDER D A， YAVARI A， et al.

Treatment and prevention of lipoprotein（a）-mediated

cardiovascular disease： the emerging potential of RNA

interference therapeutics［J］. Cardiovasc Res， 2022，

118（5）： 1218-1231.

［69］RIDER D A， EISERMANN M， L?FFLER K， et al.

Pre-clinical assessment of SLN360， a novel siRNA

targeting LPA， developed to address elevated

lipoprotein（a） in cardiovascular disease ［J］.

Atherosclerosis， 2022， 349： 240-247.

［70］NISSEN S E， WOLSKI K， BALOG C， et al. Single

ascending dose study of a short interfering RNA

targeting lipoprotein（a） production in individuals with

elevated plasma lipoprotein（a） levels［J］. JAMA， 2022，

327（17）： 1679-1687.

［71］KOREN M J， MORIARTY P M， BAUM S J， et al.

Preclinical development and phase 1 trial of a novel

siRNA targeting lipoprotein（a）［J］. Nat Med， 2022，

28（1）： 96-103.

［72］O’DONOGHUE M L， ROSENSON R S， GENCER B，

et al. Small interfering RNA to reduce lipoprotein（a）

in cardiovascular disease［J］. N Engl J Med， 2022，

387（20）： 1855-1864.

［73］SCHNITZLER J G ， HOOGEVEEN R M ， ALI L ，

et al. Atherogenic lipoprotein （a） increases vascular

glycolysis， thereby facilitating inflammation and

leukocyte extravasation［J］. Circ Res， 2020， 126（10）：

1346-1359.

［74］WANG S Y， YU H J， GAO J， et al. PALMD

regulates aortic valve calcification via altered glycolysis

and NF- κB-mediated inflammation［J］. J Biol Chem，

2022， 298（5）： 101887.