司庫奇尤單抗治療成人中重度斑塊狀銀屑病臨床療效及安全性評價

［摘 要］ 目的：評價司庫奇尤單抗治療成人中重度斑塊狀銀屑病的臨床療效和安全性。方法：收集183 例接受司庫奇尤單抗治療的成人中重度斑塊狀銀屑病患者的臨床資料，第0、1、2、3 和4 周每周皮下注射司庫奇尤單抗1 次，其后每4 周注射1 次，每次300 mg，隨訪52 周。計算銀屑病患者的銀屑病面積及嚴(yán)重指數(shù)（PASI）、體表受累面積（BSA）、基線研究者整體評估（IGA） 及平均皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)（DLQI） 評分，以銀屑病患者是否達(dá)到PASI 100，分為痊愈組和非痊愈組，評價司庫奇尤單抗治療中重度斑塊狀銀屑病的臨床療效和安全性，并分析其影響因素。結(jié)果：與治療0周時比較，司庫奇尤單抗治療第4、12、24 和52 周患者PASI、BAS、IGA 及DLQI 評分均明顯降低（Plt;0. 05）。司庫奇尤單抗治療后PASI 75、PASI 90 和PASI 100 患者百分率于第4 周分別為95. 6%、84. 2% 和47. 5%，第12 周分別為97. 3%、95. 6% 和78. 7%，第24 周分別為97. 8%、96. 7% 和84. 2%，第52 周分別為98. 4%、97. 8% 和83. 6%； BSA≤1% 患者百分率于第4、12、24 和52 周分別為80. 9%、94. 5%、95. 6% 及94. 0%；IGA 0/1 患者百分率于第4、12、24 和52 周分別為86. 3%、97. 3%、96. 7%及95. 6%；DLQI 0/1 患者百分率于第4、12、24 和52 周分別為76. 6%、89. 1%、92. 9% 及91. 8%。司庫奇尤單抗治療第4 周，2 組患者年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、病程、基線PASI 評分和既往生物制劑治療史患者百分率比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0. 05）；司庫奇尤單抗治療第24 周，2 組患者年齡和BMI 比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0. 05）。司庫奇尤單抗治療第4 周， BMI≥25 kg·m-2、病程≥10 年、基線PASI 評分≥10 和有既往生物制劑治療史是影響患者痊愈的危險因素（Plt;0. 05）；司庫奇尤單抗治療第24 周，年齡≥40 歲是影響患者痊愈的危險因素（Plt;0. 05）。183 例銀屑病患者在治療期間共44 例患者報告49 次不良反應(yīng)，出現(xiàn)不良反應(yīng)患者百分率為24. 0%，無嚴(yán)重不良事件和致死性不良反應(yīng)發(fā)生。不良反應(yīng)包括上呼吸道感染23 例、濕疹樣皮損10 例、皮膚真菌感染6 例、蕁麻疹3 例、肝功能輕度異常2例、毛囊炎2例、結(jié)膜炎2例和中耳炎1例。結(jié)論：司庫奇尤單抗治療成人中重度斑塊狀銀屑病起效迅速且療效持久，BMI、病程、基線PASI 評分、既往生物制劑治療史和年齡是司庫奇尤單抗臨床療效的影響因素，其總體安全性良好，可作為中重度斑塊狀銀屑病的一線治療藥物。

［關(guān)鍵詞］ 銀屑?。?司庫奇尤單抗； 臨床療效； 安全性評價

［中圖分類號］ R758. 63 ［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］ A

銀屑病是一種免疫介導(dǎo)的慢性炎癥性疾病，其皮膚表現(xiàn)為境界清楚的鱗屑性紅斑或斑塊，可累及關(guān)節(jié)、心血管和代謝等多個系統(tǒng)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量［1］。銀屑病復(fù)雜的免疫發(fā)病機(jī)制目前仍未完全闡明，研究［2］ 發(fā)現(xiàn)：白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-17A 是其發(fā)病途徑的主要效應(yīng)因子，IL-17A 的過度表達(dá)導(dǎo)致表皮增生和過度強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)，產(chǎn)生皮膚斑塊及全身炎癥。司庫奇尤單抗是一種靶向拮抗IL-17A 的生物制劑， 于2019 年3 月在中國獲批上市，盡管有較多的國內(nèi)外臨床試驗數(shù)據(jù)表明其療效和安全性良好，但大樣本的臨床研究較少。本研究探討司庫奇尤單抗治療成人中重度斑塊狀銀屑病的臨床療效和安全性，并分析其影響因素。

1 資料與方法

1. 1 研究對象 收集 2020年 1月—2023年 1月于吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院皮膚科采用司庫奇尤單抗治療的183 例成人中重度斑塊狀銀屑病患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合中重度斑塊狀銀屑病診斷標(biāo)準(zhǔn)， 銀屑病面積及嚴(yán)重程度指數(shù)（psoriasis areaand severity index， PASI） ≥3， 體表受累面積（body surface area， BSA） ≥3% 或平均皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)（dermatology life quality index，DLQI） ≥6［3］； ② 年齡≥18 歲； ③ 遵醫(yī)囑規(guī)律用藥至少持續(xù)52 周且接受定期隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：①活動性結(jié)核感染者、乙型肝炎病毒活動性感染者、人免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染者、嚴(yán)重細(xì)菌感染者和其他免疫功能嚴(yán)重低下者； ② 嚴(yán)重肝腎功能不全者； ③ 并發(fā)惡性腫瘤患者；④妊娠期、哺乳期或近期有懷孕計劃的女性患者；⑤對司庫奇尤單抗過敏或不耐受者。

1. 2 臨床資料 共納入成人中重度斑塊狀銀屑病患者183 例。男性121 例，女性62 例；年齡18～83 歲，平均年齡（42. 4±9. 8） 歲； 平均體質(zhì)量（70. 1±12. 8）kg；平均體質(zhì)量指數(shù)（ body mass index，BMI）（24. 7±6. 2）kg·m-2 ； 病程中位數(shù)10（4，20）年；PASI 評分≥10 者100 例（54. 6%）， 平均PASI 評分15. 2±4. 6； 平均BSA 12. 7%±3. 8%； 平均DLQI 9. 7±2. 3?；€研究者整體評估（investigator global assessment， IGA） 評分≥3 者163 例（89. 1%）， 季節(jié)性加重141 例（77. 0%）；并發(fā)銀屑病關(guān)節(jié)炎（psoriatic arthritis，PSA） 7 例（3. 8%）， 有銀屑病家族史33 例（18. 0%）， 有吸煙史70 例（38. 3%）， 既往傳統(tǒng)治療史107 例（58. 5%），既往生物制劑治療史8 例（4. 4%）。

1. 3 治療前篩查 所有患者治療前均行結(jié)核感染T 細(xì)胞斑點試驗（T-cell spot of tuberculosis assay，T-SPOT. TB）、胸部計算機(jī)斷層掃描（computedtomography， CT）、常規(guī)免疫檢查（乙肝、丙肝、梅毒和HIV）、血尿常規(guī)和肝腎功能檢測。

1. 4 藥物和治療方案 所有患者均使用司庫奇尤單抗注射液（瑞士諾華公司生產(chǎn)，商品名：可善挺?，藥品規(guī)格：150 g·L-1），初始劑量為300 mg，分別于治療第0、1、2、3 和4 周進(jìn)行皮下注射，隨后維持劑量為每4 周注射1 次，每次300 mg，所有患者均接受至少52 周治療。

1. 5 司庫奇尤單抗臨床療效和安全性評估 通過PASI、IGA、BSA 和DLQI 評分變化情況對銀屑病患者進(jìn)行療效評估。PASI 評分：通過評估頭部、上肢、軀干、下肢的紅斑、浸潤程度、鱗屑和皮損面積，綜合計算PASI 評分和PASI 改善率，PASI評分范圍為0～72， PASI 評分越高， 疾病越重；PASI 改善率= （治療前PASI 評分-治療后PASI評分） /治療前PASI評分×100%，PASI改善75%、90% 和100% 分別標(biāo)記為PASI 75、PASI 90 和PASI 100。IGA 評分： 通過評估全身皮膚浸潤、紅斑和鱗屑嚴(yán)重程度，計算IGA 評分，范圍為0～5 分，IGA 評分越高，疾病越重，IGA 評分為0 或1 時，判定為癥狀緩解。BSA 評分：計算銀屑病患者整體皮損面積，BSA≈1% 即指皮損面積為一個手掌面積大小，以此方法估算皮損面積可大致評判銀屑病的嚴(yán)重程度。DLQI 評分： 患者通過DLQI評分量表自測，包括瘙癢或疼痛、感覺窘迫、日常活動、穿著、社會生活、運(yùn)動、工作和（或） 學(xué)習(xí)、與家人或朋友的關(guān)系、性生活障礙及治療造成的影響，共10 個問題，總分30 分，當(dāng)DLQI 評分為0 或1 分時，代表皮膚病對生活質(zhì)量無影響。所有患者每半年復(fù)查胸部CT、血尿常規(guī)和肝腎功能指標(biāo)，記錄患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1. 6 司庫奇尤單抗臨床療效影響因素分析 以銀屑病患者是否達(dá)到PASI 100 分為痊愈組和非痊愈組。治療4 周痊愈組患者87 例， 非痊愈組患者96 例；24 周時分別為154 例和29 例；52 周時分別為153 例和30 例。分析患者臨床基線特征， 如年齡、BMI、病程、并發(fā)PSA、家族史、傳統(tǒng)藥物治療史和生物制劑治療史、吸煙史和基線PASI 評分等。單因素分析將差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)作為自變量， 臨床療效情況作為因變量， 并進(jìn)行賦值。見表1。

1. 7 統(tǒng)計學(xué)分析 采用 SPSS 26. 0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。銀屑病患者治療前后PASI、BSA、IGA 和DLQI 評分均符合正態(tài)分布， 以x±s 表示，2 組間樣本均數(shù)比較采用配對樣本t 檢驗；2 組患者年齡和BMI 符合正態(tài)分布，以x±s 表示，2 組間樣本均數(shù)比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗； 2 組患者性別、是否并發(fā)PSA、基線PASI 評分≥10、家族史、傳統(tǒng)藥物治療史及生物制劑治療史和吸煙史以例數(shù)（%） 表示，組間比較采用χ2 檢驗；2 組患者病程呈非正態(tài)分布，以［M （P25，P75）］ 表示，組間比較采用秩和檢驗。采用多因素Logistic 回歸分析銀屑病患者臨床療效的影響因素。以Plt;0. 05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2. 1 司庫奇尤單抗有效性 與治療 0 周時比較，司庫奇尤單抗治療第4、12、24 和52 周PASI、BSA、IGA 及DLQI 評分均明顯降低（Plt;0. 05）。見表2。

司庫奇尤單抗治療后PASI 75、PASI 90 和PASI 100 患者百分率于第4 周分別為95. 6%、84. 2% 和47. 5%， 第12 周分別為97. 3%、95. 6%和78. 7%， 第24 周分別為97. 8%、96. 7% 和84. 2%， 第52 周分別為98. 4%、97. 8% 和83. 6%； BSA≤1% 患者百分率于第4、12、24 和52 周分別為80. 9%、94. 5%、95. 6% 及94. 0%；IGA 0/1 患者百分率于第4、12、24 和52 周分別為86. 3%、97. 3%、96. 7% 及95. 6%； DLQI 0/1 患者百分率于第4、12、24 和52 周分別為76. 6%、89. 1%、92. 9% 及91. 8%。見圖1 和2。2. 2 司庫奇尤單抗治療后 2組患者臨床療效和影響因素 司庫奇尤單抗治療第4周，2組患者年齡、BMI、病程、基線PASI 評分和既往生物制劑治療史比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0. 05）； 司庫奇尤單抗治療第24 周，2 組患者年齡和BMI 比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0. 05）； 司庫奇尤單抗治療第52 周，2 組患者臨床療效指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0. 05）。見表3～5。

多因素Logistic 回歸分析結(jié)果顯示： 司庫奇尤單抗治療第4 周， BMI≥25 kg·m－ 2、病程≥10 年、基線PASI 評分≥10 和有既往生物制劑治療史是影響患者痊愈的危險因素（Plt;0. 05）； 司庫奇尤單抗治療治療第24 周，年齡≥40 歲是影響患者痊愈的危險因素（OR=5. 222， 95%CI：1. 870～14. 580，Plt;0. 05）。見表6。

2. 3 司庫奇尤單抗安全性評價 183例銀屑病患者在治療期間共44 例患者報告49 次不良反應(yīng)，出現(xiàn)不良反應(yīng)患者百分率為24. 0%， 無嚴(yán)重不良事件和致死性不良反應(yīng)發(fā)生。不良反應(yīng)包括上呼吸道感染23 例、濕疹樣皮損10 例、皮膚真菌感染6 例、蕁麻疹3 例、肝功能輕度異常2 例、毛囊炎2 例、結(jié)膜炎2 例和中耳炎1 例。上述情況對癥處理后均可改善或緩解。

用藥前所有患者進(jìn)行T-SPOT. TB 和胸部CT檢查， 25 例患者T-SPOT. TB 陽性， 由?？漆t(yī)師會診，排除活動性肺結(jié)核；其中6 例患者經(jīng)評估后給予預(yù)防性抗結(jié)核治療1 個月后啟動生物制劑治療，19例患者直接啟動生物制劑治療。T-SPOT. TB陽性患者在接受司庫奇尤單抗治療后第3、6 和12 個月復(fù)查T-SPOT. TB 和胸部CT， 158 例用藥前T-SPOT. TB 陰性患者于司庫奇尤單抗治療后第12 個月復(fù)查胸部CT，均未發(fā)現(xiàn)活動性肺結(jié)核。

4 例患者用藥前篩查為乙肝表面抗原（hepatitis B surface antigen， HBsAg） 陽性， 乙肝病毒脫氧核糖核酸（hepatitis B virus-deoxyribonucleicacid，HBV-DNA） ≤104 mL－1，肝功能指標(biāo)正常，經(jīng)專科醫(yī)師會診后，囑患者于司庫奇尤單抗治療前1～2 周及治療后6～12 個月口服抗乙肝病毒藥物。10 例患者治療前篩查乙肝表面抗體（hepatitis Bsurface antibody， HBsAb） 陰 性、乙 肝 e 抗 體（hepatitis B e antibody， HBeAb） 和乙肝核心抗體（hepatitis B core antibody，HBcAb） 陽性，HBVDNA為0，肝功能指標(biāo)正常，直接給予司庫奇尤單抗治療。以上14 例患者司庫奇尤單抗治療及隨訪期間每3～6 個月復(fù)查HBV-DNA 及肝功， 均未發(fā)現(xiàn)乙肝病毒激活。

98 例患者治療前行胸部CT 檢查發(fā)現(xiàn)有肺結(jié)節(jié)，肺結(jié)節(jié)直徑≥4 mm 的患者48 例，其中6 例患者肺結(jié)節(jié)直徑≥8 mm， 經(jīng)?？漆t(yī)師會診， 暫排除惡性病變可能，建議注射司庫奇尤單抗同時密切隨訪，48 例肺結(jié)節(jié)直徑≥4 mm 的患者治療5 周（密集針結(jié)束） 及52 周復(fù)查，其他患者52 周復(fù)查，均未發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)明顯增大及惡性病變患者。

3 討 論

隨著生物制劑的不斷研發(fā)與上市，中國銀屑病患者的治療目標(biāo)已經(jīng)逐漸提升為PASI 100 或PASI 90［3］。司庫奇尤單抗是首個全人源特異性靶向IL-17A 的單克隆抗體，通過結(jié)合銀屑病患者循環(huán)和組織中過度表達(dá)的IL-17A，使IL-17A 趨于正常水平，減少銀屑病發(fā)病途徑下游促炎細(xì)胞因子和趨化因子釋放，抑制表皮增生和過度強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)從而消除皮損。研究［4］ 顯示： 司庫奇尤單抗在中度至重度斑塊狀銀屑病治療方面具有明顯優(yōu)勢，且安全性和耐受性良好。本研究中司庫奇尤單抗治療成人中重度斑塊狀銀屑病顯示出良好的臨床療效，即起效迅速，療效持續(xù)穩(wěn)定，可顯著改善患者的生活質(zhì)量。與司庫奇尤單抗治療成人中重度斑塊狀銀屑病國內(nèi)Ⅲ期臨床試驗［5］ 比較， 本研究中患者皮損清除率和生活質(zhì)量改善的數(shù)據(jù)均更優(yōu)，可能是由于本研究中患者基線PASI 評分較高、平均體質(zhì)量更大及既往生物制劑治療史患者百分率更高，相關(guān)指標(biāo)可能為影響應(yīng)答率的潛在因素。此外，本研究患者臨床特征和治療效果與日本和韓國等其他亞洲國家的研究［6-7］ 結(jié)論較為相似，但治療效果明顯優(yōu)于希臘、西班牙、意大利和美國等西方國家開展的臨床研究［8-11］。因此，司庫奇尤單抗可能更適合亞洲銀屑病患者，這可能與亞洲人群中IL-17 表達(dá)水平相對較高有關(guān)［12］。

既往研究［13］ 報道：患者的臨床基線特征如患者BMI、年齡、基線PASI 評分和既往是否有生物制劑治療史等，可能會影響生物制劑治療銀屑病的臨床療效。研究［14］ 發(fā)現(xiàn)：基線BMI 和既往是否使用過生物制劑對司庫奇尤單抗治療斑塊狀銀屑病患者臨床療效有顯著影響，肥胖患者對司庫奇尤單抗的治療反應(yīng)較差，BMI 升高與司庫奇尤單抗治療低應(yīng)答率之間存在潛在關(guān)聯(lián)，同時既往接受過生物制劑治療患者的PASI 75 和PASI 90 應(yīng)答率明顯低于司庫奇尤單抗首次治療的患者。一項歐洲多中心回顧性真實世界研究［15］ 發(fā)現(xiàn)：初次使用司庫奇尤單抗療效更佳。研究［8］ 顯示： 年齡也是司庫奇尤單抗療效的影響因素，與高齡患者比較，年輕患者經(jīng)司庫奇尤單抗治療后可獲得皮損的迅速改善且療效維持時間更長?；€PASI 評分lt;10 的患者更易達(dá)到PASI 評分lt;5，提示基線PASI 評分也是影響生物制劑療效的重要因素［16］。本研究結(jié)果顯示： 司庫奇尤單抗治療第4 和24 周，患者BMI、病程、基線PASI 評分、既往生物制劑治療史及年齡是療效的影響因素， 第52 周時未發(fā)現(xiàn)顯著影響療效的基線因素，提示銀屑病患者使用司庫奇尤單抗治療時長期規(guī)律用藥的重要性。本研究隨訪時發(fā)現(xiàn)：部分患者在季節(jié)變化或生活不規(guī)律時會出現(xiàn)小面積皮損復(fù)發(fā)情況，繼續(xù)治療后可好轉(zhuǎn)或消退。

本研究進(jìn)一步證實了司庫奇尤單抗治療成人中重度斑塊狀銀屑病安全性良好，大多數(shù)不良反應(yīng)與既往報道［17-18］ 相似。本研究結(jié)果顯示： 出現(xiàn)不良反應(yīng)患者百分率為24. 0%， 最常見的不良反應(yīng)為感染，如上呼吸道感染、皮膚真菌感染、毛囊炎、結(jié)膜炎和中耳炎等，可能是由于司庫奇尤單抗抑制IL-17， 從而抑制宿主對細(xì)胞外細(xì)菌和真菌的特異性免疫應(yīng)答， 導(dǎo)致感染發(fā)生率較高［19］。其他不良反應(yīng)為濕疹樣皮損，濕疹可能主要由Th2 驅(qū)動，靶向抑制Th1 和Th17 軸通路可引起Th1/Th2 的平衡漂移，從而導(dǎo)致濕疹樣皮損的發(fā)生［20］。治療期間未發(fā)現(xiàn)結(jié)核和乙肝的發(fā)生，也無腫瘤和炎癥性腸疾病發(fā)生的病例。

本研究與國內(nèi)同類型研究比較，納入患者數(shù)量相對較多，觀察時間長達(dá)1 年，不足之處是尚未統(tǒng)計觀察司庫奇尤單抗原發(fā)性治療失敗和繼發(fā)性治療失敗的發(fā)生情況， 將在今后的臨床研究中進(jìn)一步完善。

綜上所述，司庫奇尤單抗治療成人中重度斑塊狀銀屑病起效迅速且療效持久?；颊連MI、病程、基線PASI 評分、既往生物制劑治療史和年齡等是療效的影響因素。司庫奇尤單抗治療斑塊狀銀屑病總體安全性良好，可作為中重度斑塊狀銀屑病系統(tǒng)治療的一線藥物選擇之一。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：劉子毓參與研究設(shè)計和論文撰寫， 周明偉、李香蘭、陳鳳和朱明姬參與數(shù)據(jù)收集，姜日花參與研究設(shè)計、數(shù)據(jù)收集和論文撰寫及審校。

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