干燥綜合征的發(fā)病機(jī)制及治療研究進(jìn)展

[摘" "要]" "干燥綜合征（Sj?gren's syndrome， SS）是一種慢性炎癥性自身免疫性疾病，其特征是外分泌腺受累和明顯的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，主要表現(xiàn)為口干、眼干，并伴有全身并發(fā)癥（如肺部疾病、腎損傷、淋巴瘤等）。然而，SS的發(fā)病機(jī)制和治療的臨床研究相對(duì)較少，和其他自身免疫性疾病免疫治療效果的差異尚不完全清楚。因此，本文就SS的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為SS的診療提供新思路。

[關(guān)鍵詞]" "干燥綜合征；輔助性T細(xì)胞17；間充質(zhì)干細(xì)胞；B細(xì)胞激活因子

[中圖分類(lèi)號(hào)]" "R593.2" " " " " " " "[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]" "A" " " " " " " "[文章編號(hào)]" "1674-7887（2024）05-0473-06

Research progress on the pathogenesis and treatment of Sj?gren's syndrome*

SHI Yannan**， XU Rui， QIAN Jie， DA Zhanyun***" " " " （Department of Rheumatology and Immunology， Affiliated Hospital of Nantong University， Jiangsu 226001）

[Abstract]" "Sj?gren's syndrome（SS） is a chronic inflammatory autoimmune disease characterized by involvement of exocrine glands and significant lymphocyte infiltration. The main manifestations are dry mouth and dry eyes， accompanied by systemic complications（such as lung disease， kidney injury， lymphoma， etc）. However， there is relatively little clinical research on the pathogenesis and treatment of SS， and the differences in the efficacy of immunotherapy with other autoimmune diseases are not fully understood. Therefore， this article reviews the pathogenesis and treatment progress of SS， in order to provide new ideas for the diagnosis and treatment of SS.

[Key words]" "Sj?gren's syndrome; T helper cell 17; mesenchymal stem cell; B cell activating factor

干燥綜合征（Sj?gren's syndrome， SS）是一種慢性自身免疫性疾病，與外分泌腺（如腮腺和淚腺）的功能障礙和腺外表現(xiàn)有關(guān)，并伴有多種臨床癥狀，如齲齒、陰道干燥和關(guān)節(jié)痛等[1]。在一項(xiàng)原發(fā)性干燥綜合征（primary Sj?gren's syndrome， pSS）相關(guān)的周?chē)窠?jīng)病變的系統(tǒng)綜述和薈萃分析[2]中發(fā)現(xiàn)，周?chē)窠?jīng)病是pSS最常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)。間質(zhì)性肺?。╥nterstitial lung disease， ILD）是SS最常見(jiàn)和最嚴(yán)重的肺部并發(fā)癥。在意大利的一個(gè)隊(duì)列研究[3]中，約20%的SS患者表現(xiàn)為ILD，約10%表現(xiàn)為淀粉樣變和原發(fā)性肺淋巴瘤。SS作為一種自身免疫性疾病，也與滑膜炎和類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis， RA）密切相關(guān)。研究[4]表明，RA的藥物治療策略對(duì)SS有一定成效，但最佳的治療方案尚不清楚。此外，只有不到10%的SS患者觀察到腎臟并發(fā)癥。非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma， NHL）是SS最嚴(yán)重的腺外并發(fā)癥。有研究[5]報(bào)道，SS-NHL也與NF-κB的異常激活有關(guān)。一項(xiàng)多中心臨床研究[6]顯示，超過(guò)1/4的SS患者表現(xiàn)出超出目前歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟制定的干燥綜合征疾病活動(dòng)指數(shù)（European League Against Rheumatism Sj?gren's syndrome disease activity index， ESSDAI）分類(lèi)的全身性癥狀，包括心血管、消化、肺、耳鼻喉科、皮膚特征和泌尿系統(tǒng)特征。因此，必須重視SS的發(fā)病機(jī)制及診療進(jìn)展，避免引起患者多臟器損害。

1" "發(fā)病機(jī)制

1.1" "簡(jiǎn)介" "2013年，G.NOCTURNE等[7]回顧了SS的發(fā)病機(jī)制。基于最初的全基因組關(guān)聯(lián)研究（genome-wide association study， GWAS），確定了3個(gè)關(guān)鍵步驟：先天性免疫反應(yīng)的異常激活特別是通過(guò)IFN和NF-κB通路，趨化因子受體（C-X-C chemokine receptor， CXCR）5介導(dǎo)的淋巴濾泡非典型募集，以及IL-12-IFN-γ軸的T細(xì)胞激活。B細(xì)胞激活因子（B cell activating factor， BAFF）被認(rèn)為對(duì)協(xié)調(diào)該疾病的先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)至關(guān)重要。他們還強(qiáng)調(diào)了自然殺傷細(xì)胞和上皮細(xì)胞的病理生理作用，以及神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的功能障礙。

C.P.MAVRAGANI等[8]綜述了先天性和適應(yīng)性免疫途徑的治療策略和分子靶點(diǎn)。關(guān)于先天性免疫的調(diào)節(jié)，主要集中在抑制促炎因子的產(chǎn)生，如IL-1、IL-6和TNF-α的產(chǎn)生對(duì)其他自身免疫性疾病也有效。IFN相關(guān)通路抑制劑也是目前令人感興趣的治療方案。例如，下調(diào)初級(jí)樹(shù)突狀細(xì)胞表面受體ILT7表達(dá)來(lái)減少TOLL樣受體7/9介導(dǎo)的IFN的產(chǎn)生被認(rèn)為是一種潛在的治療途徑。在適應(yīng)性免疫方面，主要集中在抗原呈遞、共刺激、B細(xì)胞活化、T細(xì)胞增殖和生發(fā)中心形成等方面。總的來(lái)說(shuō)，大多數(shù)策略都旨在調(diào)節(jié)異常炎癥。

1.2" "表面分子" "IFN是一種免疫調(diào)節(jié)蛋白，可促進(jìn)先天性免疫、獲得性免疫和抗病毒激活。研究人員[9]在SS患者的唾液腺中觀察到樹(shù)突狀細(xì)胞，這表明IFN-Ⅰ在唾液腺病變的形成中發(fā)揮了作用。IFN通過(guò)Janus激酶（Janus tyrosine kinase， JAK）-信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白（signal transducer and activator of transcription， STAT）信號(hào)通路激活典型干擾素刺激基因的過(guò)表達(dá)，該通路被定義為“干擾素特征”。IFN可磷酸化STAT1、STAT2、STAT3和STAT5，從而激活下游信號(hào)，導(dǎo)致免疫細(xì)胞的激活[10]。

研究[11]發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞黏附分子-1、細(xì)胞間黏附分子-1（intercellular adhesion molecule-1， ICAM-1）和程序性死亡配體-1（programmed death ligand-1， PD-L1）在SS患者中的表達(dá)增強(qiáng)。這些細(xì)胞因子的異常表達(dá)是由IFN-Ⅰ和IFN-Ⅱ通過(guò)JAK-STAT通路介導(dǎo)的。還有學(xué)者[12-13]使用活性氧和N-乙酰半胱氨酸來(lái)誘導(dǎo)或阻斷ICAM-1和PD-L1的表達(dá)，并揭示了調(diào)控SS中ICAM-1和PD-L1表達(dá)的IFN信號(hào)與氧化應(yīng)激有關(guān)。

1.3" "基因位點(diǎn)" "病因?qū)W研究已經(jīng)在基因組水平上揭示了SS的發(fā)病機(jī)制。自身免疫性疾病的一個(gè)GWAS確定了人類(lèi)白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen， HLA）區(qū)域和SS之間的關(guān)聯(lián)，包括人類(lèi)白細(xì)胞DR抗原（human leukocyte antigen DR， HLA-DR）、人類(lèi)白細(xì)胞DQB1抗原（human leukocyte antigen DQB1， HLA-DQB1）和人類(lèi)白細(xì)胞DQA1抗原（human leukocyte antigen DQA1， HLA-DQA1）。此外，6個(gè)超過(guò)提示閾值的非HLA區(qū)域（Pmetalt;5×10-5）也被證明參與了SS，包括干擾素調(diào)節(jié)因子5（interferon regulatory factor 5， IRF5）、信號(hào)傳導(dǎo)子及STAT4、B淋巴酪氨酸激酶、IL-12A、TNF-α誘導(dǎo)蛋白3相互作用蛋白1（TNF-α-induced protein 3-interacting protein 1， TNIP1）和CXCR5，其中，IRF5和STAT4的表達(dá)是繼HLA區(qū)域之后最重要的區(qū)域。

1.4 " 炎癥因子

1.4.1" "輔助性T細(xì)胞17（T helper cell 17， Th17）/IL-17" "Th17獨(dú)立調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答。Th17細(xì)胞在TGF-β和IL-6的刺激下，從抗原提呈細(xì)胞分化為幼稚T細(xì)胞。導(dǎo)管上皮細(xì)胞分泌的IL-1β和樹(shù)突狀細(xì)胞分泌的IL-23也參與了Th17細(xì)胞的極化。IL-17和IL-22是由Th17細(xì)胞產(chǎn)生的主要有效細(xì)胞因子。Th17細(xì)胞通過(guò)產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子TNF-α和IL-6來(lái)介導(dǎo)炎癥反應(yīng)。既往研究[14]顯示，IL-17/IL-23在SS小鼠模型中表達(dá)增強(qiáng)，提示Th17參與了唾液腺的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，并參與了病變形成。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cell， Treg）和Th17細(xì)胞被活化T細(xì)胞的TGF-β誘導(dǎo)，表明在這些對(duì)抗炎癥相關(guān)細(xì)胞之間可能存在一種平衡。目前有一種基于細(xì)胞質(zhì)小RNA（small cytoplasmic RNA， scRNA）測(cè)序和通量平衡分析的強(qiáng)大算法，最近被用來(lái)預(yù)測(cè)細(xì)胞代謝狀態(tài)和致病性之間的關(guān)系，并已被用于Th17-Treg網(wǎng)絡(luò)的研究[15]。

濾泡輔助性T細(xì)胞（type follicular helper T， Tfh）17和產(chǎn)生IL-17的B細(xì)胞（IL-17-producing B， B17）也有助于IL-17的產(chǎn)生。最近的一項(xiàng)研究[16]顯示，在鏈脲佐菌素（streptozotocin， STZ）誘導(dǎo)的1型糖尿病和SS的NOD/ShiLtJ小鼠（非肥胖型糖尿病小鼠）外周血和脾臟中，產(chǎn)生IL-17的細(xì)胞數(shù)量增加。在代謝紊亂的小鼠模型中，唾液腺產(chǎn)生的IL-17浸潤(rùn)增加，并與SS的嚴(yán)重性相關(guān)。隨后研究[17]發(fā)現(xiàn)，代謝異常誘導(dǎo)的IL-17異常表達(dá)導(dǎo)致SS患者唾液腺損傷和組織恢復(fù)抑制。此外，維生素A缺乏癥可加劇SS患者Th17/Treg比值的失衡。

1.4.2" "TNF/BAFF" "TNF-α主要由巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞以?xún)煞N形式產(chǎn)生：可溶性TNF-α（soluble TNF-α， sTNF-α）和跨膜TNF-α（transmembrane TNF-α， Tm TNF-α）。sTNF-α是炎癥和自身免疫性疾病的有效調(diào)節(jié)因子。TNF-α與腫瘤壞死因子受體（tumor necrosis factor receptor， TNFR）1或TNFR2結(jié)合，通過(guò)激活NF-κB通路和MAPKs來(lái)介導(dǎo)炎癥反應(yīng)[17]。

BAFF參與了多種自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制，包括RA、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus， SLE）、Graves病和抗腎小球基底膜病。在SS小鼠模型中，BAFF的過(guò)表達(dá)提高M(jìn)HC-Ⅱ的表達(dá)，增強(qiáng)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，并增加了生發(fā)中心樣結(jié)構(gòu)的數(shù)量[18]。在SS患者中，生發(fā)中心樣結(jié)構(gòu)的增加與類(lèi)風(fēng)濕因子、抗核糖核蛋白抗原SSA抗體（ribonucleoprotein complex， RNP RO/SSA）、抗La/SSB和IgG的產(chǎn)生有關(guān)。然而，另一項(xiàng)研究[17]發(fā)現(xiàn)，BAFF不能介導(dǎo)B細(xì)胞從生發(fā)中心中分化，表明其參與抑制性障礙通路。此外，BAFF通過(guò)與BAFF-R結(jié)合刺激單核細(xì)胞，促進(jìn)IL-6的產(chǎn)生，從而誘導(dǎo)SS中B細(xì)胞異常產(chǎn)生IgG[19]。

1.5" "信號(hào)軸" "IL-33-ST2軸通過(guò)促進(jìn)唾液腺上皮細(xì)胞中CD86和CCL2的轉(zhuǎn)錄激活和NF-κB通路的激活，參與SS的發(fā)病。IL-33分別與IL-12、IL-23聯(lián)合，參與CD4+T細(xì)胞和IFN-γ的產(chǎn)生[20]。據(jù)報(bào)道[21]，SS患者的血清中IL-33和ST2水平升高。IL-33是IL-1家族的成員，而ST2是IL-1受體家族的重要成員之一。IL-33誘導(dǎo)NF-κB通路的磷酸化，并通過(guò)與ST2相互作用激活MAP激酶，刺激下游與Th2相關(guān)的免疫反應(yīng)。研究者[22]將IL-33描述為一種脫氧核苷酸，其表達(dá)的局部增加可誘導(dǎo)免疫反應(yīng)，并導(dǎo)致器官損傷。IL-33-ST2軸是SS發(fā)病機(jī)制中的一種新模式，也是相關(guān)唾液腺疾病的潛在治療靶點(diǎn)。

2" "SS的實(shí)驗(yàn)性治療策略

2.1" "針對(duì)炎癥因子" "Tregs/Th17在自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制中起著至關(guān)重要的作用。目前已經(jīng)設(shè)計(jì)多種藥物來(lái)靶向參與Tregs/Th17極化和激活的分子機(jī)制，包括IL-17相關(guān)分子（IL-17、IL-23）、轉(zhuǎn)錄因子（RORγt、STAT3、FoxP3和FoxO1）和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路（ROCK和MAPK）[23]。然而，與RA、SLE、炎癥性腸?。╥rritable bowel disease， IBD）和銀屑病（psoriasis， PSO）相比，治療SS的臨床或臨床前藥物較少。IL-38是IL-1家族的一員，通過(guò)與IL-36受體結(jié)合，抑制Th17細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子的分泌，包括IL-6、IL-8、IL-17、IL-22和IL-23。一項(xiàng)臨床研究[24]報(bào)道了一種選擇性抗IL-17A單抗，即司庫(kù)奇尤單抗，通過(guò)阻斷IL-17A的表達(dá)來(lái)減輕PSO的癥狀，而IL-1受體拮抗劑和IL-38表達(dá)下調(diào)。還有一項(xiàng)研究[14]檢測(cè)了IL-38治療對(duì)Th17細(xì)胞活性的影響，并發(fā)現(xiàn)在SS小鼠模型中，IL-17和IL-23的表達(dá)水平降低；IL-38通過(guò)NF-κB和MAPK信號(hào)通路抑制IL-17的表達(dá)，這提示抑制IL-17可能是治療SS的潛在方法之一。

二甲雙胍是一種AMPK依賴(lài)的mTOR-STAT3抑制劑，鑒于它的抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，研究人員[25]檢測(cè)了其在SS小鼠模型中的治療效果，發(fā)現(xiàn)它改善了唾液腺的炎癥，并基于流式細(xì)胞術(shù)結(jié)果，它可以調(diào)節(jié)Th17/Tregs比值。但是，二甲雙胍不僅能夠調(diào)節(jié)Th17，同樣也可以對(duì)其他免疫細(xì)胞發(fā)揮作用，而且近年來(lái)，其在SS中的研究較為稀少。因此，二甲雙胍對(duì)于SS的治療作用仍存在爭(zhēng)議。Y.X.SHAO等[26]報(bào)道，從傳統(tǒng)中藥中提取的一種生物堿可通過(guò)抑制Akt/mTOR通路來(lái)抑制腫瘤性B淋巴細(xì)胞增殖，從而治療SS。

間充質(zhì)干細(xì)胞能調(diào)節(jié)抑制性Tregs細(xì)胞和炎性T輔助細(xì)胞（Th1、Th2、Th17和Tfh）之間的平衡，改善唾液腺的炎癥浸潤(rùn)[27]。J.J.XU等[28]發(fā)現(xiàn)，在SS樣小鼠模型中，間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)功能受損，人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（bone marrow mesenchymal stem cells， BMMSCs）輸注可抑制SS樣炎癥，顯示BMMSCs對(duì)SS有治療作用。此外，他們還闡明了基質(zhì)細(xì)胞來(lái)源因子-1（stroma cell-derived factor， SDF-1）/CXCR4軸在間充質(zhì)干細(xì)胞遷移和唾液腺恢復(fù)中起著重要作用。更重要的是，他們還用臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（umbilical cord-derived mesenchymal stem cells， UCMSCs）治療SS患者，所有患者均癥狀減輕，異體UCMSCs耐受良好。Y.Y.LIU等[29]驗(yàn)證了UCMSCs的免疫調(diào)節(jié)作用，發(fā)現(xiàn)UCMSCs在體外誘導(dǎo)CD4+FoxP3+Tregs細(xì)胞，引起體內(nèi)炎癥相關(guān)T細(xì)胞無(wú)反應(yīng)性，同時(shí)Tregs細(xì)胞數(shù)量增加。H.S.ALURI等[30]發(fā)現(xiàn)，一種涉及骨髓源性間充質(zhì)干細(xì)胞的生物治療策略通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)，促進(jìn)水通道蛋白5的表達(dá)和激活，減輕SS小鼠模型中的淚腺表現(xiàn)。B.Y.LI等[31]評(píng)估了唇腺來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞及其外泌體對(duì)SS的影響，并發(fā)現(xiàn)它們通過(guò)抑制Th17細(xì)胞的極化，促進(jìn)Tregs細(xì)胞的增殖來(lái)改善唾液腺的炎癥浸潤(rùn)。此外，牙髓干細(xì)胞、小鼠胚胎間充質(zhì)干細(xì)胞和嗅覺(jué)外源性間充質(zhì)干細(xì)胞可通過(guò)干擾炎癥相關(guān)細(xì)胞因子（IL-4、IL-6、IL-12和IL-17a）和抑制細(xì)胞因子（IL-10和TGF-β）來(lái)治療SS[32]。

JAK/STAT通路可調(diào)節(jié)ILs、TNFs、GMCSFs和IFN-γs的產(chǎn)生，這些通路與炎癥和自身免疫相關(guān)。JAK抑制劑托法替尼、巴瑞替尼、奧拉替尼、非洛替尼和烏帕替尼已應(yīng)用于自身免疫性疾病的治療。據(jù)報(bào)道[12， 33]，兩種JAK1/2抑制劑AG490和魯索替尼能逆轉(zhuǎn)ROS誘導(dǎo)的10～11易位3和IFNα介導(dǎo)的DNA羥甲基化，并可能治療SS。托法替尼也是SS的候選藥物，因?yàn)樗梢阅孓D(zhuǎn)自噬蛋白5缺陷的3D腺泡中IL-6的表達(dá)，從而抑制炎癥[34]。

貝利尤單抗是一種抗BAFF單克隆抗體和潛在的治療SLE和SS的生物治療藥物。一項(xiàng)雙中心臨床試驗(yàn)報(bào)告[35]稱(chēng)，在28周的貝利尤單抗方案后，30例患者中有18例達(dá)到了5個(gè)主要終點(diǎn)中的2個(gè)。歐洲風(fēng)濕病協(xié)會(huì)聯(lián)盟（European League Against Rheumatism， EULAR）SS患者報(bào)告指數(shù)（EULAR Sj?gren's syndrome patients reported index， ESSPRI）和SS疾病活動(dòng)度指數(shù)（EULAR Sj?gren's syndrome disease activity index， ESSDAI）的均值和標(biāo)準(zhǔn)差均降低。伊利尤單抗是BAFF阻斷單克隆抗體，可導(dǎo)致B細(xì)胞耗盡。另一項(xiàng)臨床研究[36]發(fā)現(xiàn)，在SS中，伊利尤單抗降低了ESSDAI、ESSPRI和血清免疫球蛋白水平。

2.2" "針對(duì)表面分子" "最近的一項(xiàng)研究[27]報(bào)道，SSA/RO抗原特異性Tregs細(xì)胞可下調(diào)CD4+T細(xì)胞來(lái)源的IFN-γ產(chǎn)生，并抑制唾液腺炎癥浸潤(rùn)?？笴D4單抗和自身抗原特異性肽Ro480聯(lián)合治療可誘導(dǎo)體內(nèi)SSA/Ro抗原特異性Tregs，并抑制唾液中CD4+T細(xì)胞相關(guān)IFN-γ的產(chǎn)生，為SS的治療提供一種潛在的新型免疫治療策略[27]。

2.3" "針對(duì)信號(hào)軸" "T.L.ZHAN等[37]報(bào)道了最初用于治療氯喹耐藥瘧疾的中草藥衍生藥物青蒿素（Artemisinin， ART），在SS樣小鼠模型中具有免疫抑制作用。該研究表明，ART通過(guò)靶向TRAF6泛素化，下調(diào)BAFF誘導(dǎo)的B細(xì)胞中NF-κB活性，從而抑制B細(xì)胞的存活和增殖。經(jīng)ART治療后，SS樣小鼠模型中B淋巴細(xì)胞相關(guān)免疫球蛋白和自身抗體水平減弱，唾液腺中的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)得到改善。

2.4" "其他" "各種生物治療藥物已被用于試驗(yàn)性治療SS。其中一些已被用于治療其他自身免疫性疾病（如利妥昔單抗）。利妥昔單抗是嵌合的單克隆抗CD20抗體，已被報(bào)道可誘導(dǎo)B細(xì)胞衰竭，并用于治療自身免疫性疾病[38]。臨床試驗(yàn)[39]研究了貝利尤單抗（抗BAFF）和利妥昔單抗（抗CD20）聯(lián)合治療的效果，結(jié)果表明同時(shí)靶向BAFF軸和B細(xì)胞是SS的很有前途的治療策略。然而，并不是所有的藥物都對(duì)治療SS有預(yù)期的效果，在一項(xiàng)生物制劑治療SS患者唾液腺功能的有效性和安全性的研究[40]中發(fā)現(xiàn)，生物制劑組和對(duì)照組之間的嚴(yán)重不良事件（severity adverse events， SAEs）發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，生物制劑對(duì)pSS患者的SAEs明顯多于對(duì)照組，但pSS患者的病程并沒(méi)有影響兩組之間SAEs發(fā)生率的差異。結(jié)果顯示，所有類(lèi)型的自身免疫性疾病SAEs發(fā)生率在生物制劑組和對(duì)照組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3" "總結(jié)與討論

SS作為一種全身性自身免疫性疾病，可引起多器官病變，特別是唾液腺和淚腺。唇腺活檢由于具有較高的疾病特異性和較小的侵襲性，被廣泛認(rèn)為是目前診斷SS的最佳方法[41]。唾液腺紋狀導(dǎo)管周?chē)牧馨图?xì)胞浸潤(rùn)，或所謂的導(dǎo)管周?chē)睿窃\斷SS的一個(gè)關(guān)鍵標(biāo)志[42]。IFN和IL-17/IL-23在炎癥性病變的形成、B細(xì)胞導(dǎo)致浸潤(rùn)性損傷、Th17和樹(shù)突狀細(xì)胞對(duì)免疫系統(tǒng)的異常調(diào)節(jié)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。

雖然最近在SS的治療方面已取得較多進(jìn)展，但疾病特異性藥物卻仍較罕見(jiàn)，許多SS藥物仍處于臨床試驗(yàn)中。隨著Th17和B細(xì)胞在SS發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用，靶向Th17細(xì)胞和B細(xì)胞相關(guān)的信號(hào)通路和分子活動(dòng)也受到越來(lái)越多的關(guān)注。目前在SS的發(fā)病機(jī)制中已經(jīng)確定了許多潛在的治療靶點(diǎn)，一些靶向藥物在體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)條件下均顯示出一定的療效，但目前這些藥物轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用仍很少見(jiàn)。另外，不適當(dāng)?shù)乃幬锝M合可能會(huì)導(dǎo)致免疫系統(tǒng)的過(guò)度抑制，導(dǎo)致意外的并發(fā)癥，如繼發(fā)感染等。因此，靶向性和低不良反應(yīng)的藥物應(yīng)該是未來(lái)研究的重點(diǎn)。

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[收稿日期] 2023-12-30