間充質干細胞治療放射性腸損傷研究進展

許文

【摘要】 放射性腸損傷屬于急性放射病的一種，也是腹部腫瘤采用放射治療后導致的嚴重并發(fā)癥之一，當前臨床上對于放射性腸損傷尚無有效措施進行治療。因此，研究出全新的防治策略，可使患者的預后得以有效改善，生活質量得以有效提高。間充質干細胞屬成體多能干細胞，試驗藥理學研究結果顯示，間充質干細胞能夠對放射性腸損傷進行有效治療。本文就對放射性腸損傷采用間充質干細胞進行治療的效果及間充質干細胞發(fā)揮療效的機制的研究進展進行綜述。

【關鍵詞】 間充質干細胞； 放射性腸損傷； 生物療法

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.6.093 文獻標識碼 A 文章編號 1674-6805（2017）06-0163-02

隨著科技水平的不斷提高，當前核能技術不只應用于軍事上，在其他很多生活領域，比如科研、醫(yī)療、工農業(yè)生產等都得到了有效應用[1]。當人體受到核輻射時，會導致機體出現(xiàn)放射性損傷。尤其是惡性腫瘤患者，進行放射治療，效果較好且花費較低，臨床應用率高。有關研究表明，患有癌癥的患者在其疾病治療過程中，需要采取放射治療的患者比例超過70%[2]。在采用放射治療的過程中，由于受到射線的照射，機體必定會受到損害，形成放射性損傷[3]。由放射性損傷導致的并發(fā)癥中，放射性胃腸病十分常見，占所有并發(fā)癥發(fā)生數(shù)量的80%左右[4]。由于人體腸黏膜上皮生長代謝十分活躍，因此對于受到的電離輻射，所表現(xiàn)出的敏感性也最高，這也導致放射性損傷中最為主要的受損部位就是腸道。

1 間充質干細胞的特點

間充質干細胞屬于成體多能干細胞，其來源十分廣泛，同時很容易在體外對其進行分離、培養(yǎng)、擴增，增殖潛能十分巨大，間充質干細胞能夠分化為多種類型的細胞；能夠對多種細胞因子進行分泌，從而對多種免疫細胞進行調節(jié)；并且間充質干細胞還能向損傷組織遷移歸巢[5]。國際細胞移植學會對間充質干細胞的定義為：可黏附于塑料培養(yǎng)皿上貼壁生長，具備分化為軟骨細胞、成骨細胞，以及脂肪細胞的能力，細胞表面抗原表型CD14或CD11b，CD19或CD79α、CD34、CD45和HLA-DR為陰性，CD73、CD90和CD105為陽性[6]。

2 放射性腸損傷

2.1 放射性腸損傷起因及相應癥狀

放射性腸損傷屬于急性放射病，導致其發(fā)生的主要原因為腹腔、盆腔，以及腹膜后的惡性腫瘤，在采用放射治療，或遭受意外輻射后引發(fā)。放射性腸損傷的基本病變?yōu)槲改c道損傷，主要臨床癥狀為嚴重腹瀉，頻繁嘔吐和水電解質代謝出現(xiàn)紊亂，放射性腸損傷的病程分為3個階段，分別是初期、假愈期以及極期。Scolapio等[7]研究結果表明，因腹部或盆腔腫瘤，行放射治療的患者，在治療期間，幾乎全部患者都會出現(xiàn)胃腸道癥狀，尤其是腹瀉癥狀，較為明顯。該類患者發(fā)生急性放射性腸炎的幾率為20%～70%。發(fā)生慢性放射性腸炎的幾率也超過15%。

2.2 放射性腸損傷的發(fā)病機制

當前雖然臨床上發(fā)生放射性腸損傷的病例數(shù)量較多，對于其出現(xiàn)的病理表現(xiàn)已經十分了解，但由于其發(fā)病機制十分復雜，因此尚無統(tǒng)一定論[8]。有研究表明，在放射性腸損傷發(fā)生的過程中，NF-kB信號通路及P53均參與其中[9]。將消化道上皮細胞的P53基因進行選擇性敲除，或者是將NK-kB信號通路進行選擇性阻斷，就會導致數(shù)量眾多的非凋亡細胞發(fā)生死亡，同時也十分容易造成小鼠發(fā)生放射性腸道損傷，從而加快其死亡進度。Peak等通過研究提出，這2條通路之間也存在著緊密的聯(lián)系，在P53發(fā)揮誘導作用的細胞凋亡過程中，NF-kB發(fā)揮著重要的作用。此外也有研究提出，在腸輻射發(fā)生的早期階段，胰蛋白酶激活受體2也發(fā)揮著重要的作用，胰蛋白酶激活受體2拮抗劑可使輻射治療造成的腸道損傷減輕[10]。

由于受到輻射傷害，會導致機體的免疫細胞數(shù)量明顯減少，這會導致腸道放射損傷加劇，同時將腸道感覺神經進行切除，也會導致相應后果。Frisby等[11]通過研究發(fā)現(xiàn)，在將試驗小鼠進行8.0 Gy全身照射后，小鼠體內的中性粒細胞、腸黏膜巨噬細胞及B、T淋巴細胞的數(shù)量相較照射前明顯減少。在將照射劑量加大后，小鼠的部分上皮內淋巴細胞，會發(fā)生變性以及壞死，由此導致小鼠的腸上皮所具有的屏障功能得以削弱。還有研究表明，如果機體內的炎癥因子，比如白細胞介素1β、腫瘤壞死因子α出現(xiàn)大量分泌時，機體的腸損傷發(fā)生率就會大大提高。總之，導致放射性腸損傷得以發(fā)生、發(fā)展的主要因素即機體內的炎癥細胞因子失衡，靶細胞出現(xiàn)損傷。

2.3 放射性腸損傷的治療現(xiàn)狀

當前臨床上對放射性腸損傷進行治療的主要措施為支持療法，包括補液、輸血，調整電解質，使用抗生素，或其他對癥治療方法，但取得的效果卻較為有限。有研究對腸道放射損傷采用蜂蜜、白術參苓復方提取物進行治療，證實白術參苓復方，能夠對輻射后的小腸上皮細胞增殖具有很好的促進作用，能夠使小鼠的存活率得以有效提高。當前也有研究認為腹腔鏡外科手術可用于放射性腸損傷治療，但療效尚未得到證實[12]。

3 放射性腸損傷治療中應用間充質干細胞的效果

當前，間充質干細胞的一系列分離、增殖技術已經較為成熟，在體外，對間充質干細胞進行有效誘導，可使其分化成為多種細胞，從而對多種損傷組織進行修復，改善其結構和功能，已廣泛用于缺血性心臟病，退行性骨關節(jié)病等病癥治療中。有相關報道提出，間充質干細胞可對輻射導致的皮膚、肺及胃腸道損傷組織進行良好修復[13]。

放射性腸損傷作為重要的適應證，經動物試驗，結果顯示具有較好療效。究其原因，首先間充質干細胞屬免疫赦免細胞，故不會與移植體發(fā)生排斥，從而對其療效的發(fā)揮起到了保障，且間充質干細胞能夠對組織進行有效修復。Sun等[14]通過對輻射損傷的狒狒輸注間充質干細胞進行治療，結果顯示狒狒胃腸道中的間充質干細胞植入量最多，提示間充質干細胞能夠作用于輻射損傷的腸道組織。

4 間充質干細胞治療放射性腸損傷的作用機制

首先，間充質干細胞所具有的免疫調節(jié)作用很強。一方面能夠對多種免疫細胞的活性起到抑制作用，另一方面能夠通過分泌作用，產生多種細胞因子，從而與腫瘤壞死因子共同發(fā)生反應，對γ干擾素、腫瘤壞死因子α等的產生進行有效抑制，對IL-4、IL-10進行分泌，從而對炎癥介質進行有效抑制。此外，間充質干細胞可通過自身所具有的分化作用，旁分泌，以及啟動內源性修復等機制，對組織進行修復[15]。對間充質干細胞進行移植后，其能夠發(fā)生歸巢，作用于受損傷的部位，受到刺激因子的作用，間充質干細胞會進行分化，形成功能性腸上皮細胞，從而將組織進行修復。綜上所述，間充質干細胞對急性放射損傷進行治療的機制可能為：（1）間充質干細胞可發(fā)生歸巢，直至損傷組織部位，然后在體內發(fā)生誘導分化，形成特定的細胞類型。（2）間充質干細胞可對損傷部位的干細胞增殖、分化進行激活，從而修復損傷組織。（3）間充質干細胞可進行分泌，產生多種細胞因子，對機體的免疫功能進行調節(jié)，同時對機體的組織進行修復，使其結構和功能得以改善[16]。

5 總結

間充質干細胞在多項臨床治療及臨床前醫(yī)學研究中發(fā)揮著重要的作用[17-19]。然而當前對于間充質干細胞所具有的組織修復作用還不夠全面，僅僅是停留在心、腦、肝腎等實質器官，對于空腔器官，比如腸、胃等的研究十分少，并且當前對于間充質干細胞的治療作用機制尚無統(tǒng)一定論。加之對于間充質干細胞的研究多局限于動物試驗，與臨床應用相距甚遠，因此如何更好地對間充質干細胞進行利用，從而將其對放射性疾病的治療效果提升，尤其是對于臨床上較為常見的放射性腸損傷，仍是急需研究的課題。

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（收稿日期：2016-10-30）