缺血性腦卒中患者口服抗血小板藥物的療效及危險因素分析

[摘" "要]" "目的：利用血栓彈力圖（thromboelastography， TEG）探究缺血性腦卒中患者口服抗血小板藥物的療效，并分析藥物抵抗的危險因素。方法：收集2021年3月—2023年7月在南通大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科、神經(jīng)介入科、卒中中心等相關(guān)科室住院并在輸血科進行抗血小板藥物抑制率檢測的93例缺血性腦卒中患者的臨床資料，根據(jù)花生四烯酸（arachidonic acid， AA）和二磷酸腺苷（adenosine diphosphate， ADP）抑制途徑藥物抵抗的評價標(biāo)準(zhǔn)，分析不同抑制途徑抗血小板藥物的療效，通過多因素二元Logistic回歸分析篩選藥物抵抗的危險因素。結(jié)果：阿司匹林抵抗26例（27.96%）、阿司匹林敏感67例（72.04%）；氯吡格雷抵抗7例（7.53%）、氯吡格雷敏感86例（92.47%），兩者差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（ χ2=13.299，Plt;0.05）。阿司匹林抵抗組與阿司匹林敏感組的飲酒史差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）。氯吡格雷抵抗組與氯吡格雷敏感組在性別、吸煙史方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）。多因素二元Logistic回歸分析結(jié)果顯示，飲酒的缺血性腦卒中患者發(fā)生阿司匹林抵抗是無飲酒的0.223倍。結(jié)論：氯吡格雷治療缺血性腦卒中療效較阿司匹林好，其藥物抵抗率低、敏感率高。飲酒史是缺血性腦卒中患者發(fā)生阿司匹林抵抗的危險因素。

[關(guān)鍵詞]" "缺血性腦卒中；血栓彈力圖；阿司匹林抵抗；氯吡格雷抵抗

[中圖分類號]" "R743.3" " " " " " " "[文獻標(biāo)志碼]" "B" " " " " " " "[文章編號]" "1674-7887（2024）05-0496-04

缺血性腦卒中是由腦血管阻塞導(dǎo)致的腦組織缺血和壞死的疾病，其癥狀和嚴重程度取決于梗死的位置、范圍和持續(xù)時間。前期預(yù)防、及時診斷和有效治療對預(yù)防腦損害、減少致殘和致死起到至關(guān)重要的作用?？寡“寰奂幬锸恰吨袊毙匀毖阅X卒中診治指南2018》[1]和《中國缺血性卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預(yù)防指南2022》[2]推薦的缺血性腦卒中患者急性期治療和二級預(yù)防的有效藥物，因此積極地使用這些藥物對降低其致死、致殘率具有重要的意義，但是阿司匹林和氯吡格雷在治療缺血性腦卒中患者中的療效存在一定的差異[3-4]。在接受氯吡格雷治療的缺血性腦卒中患者中，5%～44%的患者會出現(xiàn)高血小板反應(yīng)，表現(xiàn)為氯吡格雷抵抗（clopidogrel resistance， CR），從而導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)[5]。為此，本研究擬通過血栓彈力圖（thromboelastography， TEG）監(jiān)測，以評價缺血性腦卒中患者治療過程中抗血小板聚集藥物的療效，為臨床更好地使用這些藥物提供理論依據(jù)。

1" "資料與方法

1.1" "一般資料" "回顧性收集2021年3月—2023年7月在南通大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科、神經(jīng)介入科、卒中中心等相關(guān)科室住院并在輸血科進行TEG檢測的缺血性腦卒中患者93例，其中男60例，女33例；年齡41～86歲，平均（66.65±10.56）歲。收集患者的性別、年齡和臨床資料等。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[1]診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)頭顱CT和（或）MRI確診為缺血性腦卒中，檢測前服用氯吡格雷和阿司匹林抗血小板聚集藥物，服用3個月后改為單抗藥物；（2）年齡＞18歲；（3）患者或家屬住院時已簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患有軀體系統(tǒng)性疾病，特別是血液系統(tǒng)疾病者；（2）其他病因所致的顱腦損害者；（3）圍生期婦女。本研究通過南通大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（批號：2024-K096-01）。

1.2" "檢測方法" "采用DRNX-Ⅲ血栓彈力圖儀（重慶鼎潤）進行凝血功能動態(tài)監(jiān)測，TEG軟件分別計算花生四烯酸（arachidonic acid， AA）和二磷酸腺苷（adenosine diphosphate， ADP）的抑制率。按照抗血小板聚集藥物實驗室抵抗標(biāo)準(zhǔn)，分別計算阿司匹林抵抗（aspirin resistance， AR）和阿司匹林敏感（aspirin sensitive， AS）的發(fā)生率及CR和氯吡格雷敏感（clopidogrel sensitive， CS）的發(fā)生率。

1.3" "評價標(biāo)準(zhǔn)" "根據(jù)文獻[6]報道，AA抑制率lt;50%定義為AR，AA抑制率≥50%定義為AS。ADP抑制率lt;30%定義為CR，ADP抑制率≥30%定義為CS。

1.4" "統(tǒng)計學(xué)方法" "采用EXCLE軟件進行數(shù)據(jù)的錄入，SPSS 24.0軟件對計數(shù)資料進行χ2檢驗，多因素Logistic二元回歸分析藥物抵抗的危險因素，Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2" "結(jié)" " " 果

2.1" "藥物抵抗和藥物敏感的發(fā)生率" "在兩類抑制途徑中，AR為26例（27.96%），AS為67例（72.04%）；CR為7例（7.53%），CS為86例（92.47%），兩類抑制途徑藥物抵抗和藥物敏感發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（ χ2=13.299，Plt;0.05）。

2.2" "藥物抵抗和藥物敏感的單因素分析" "AR組與AS組患者性別、吸煙史、高血壓史、糖尿病史、腦梗死史差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均Pgt;0.05），而飲酒史差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）；CR組與CS組患者相比，性別、吸煙史差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05），而高血壓史、糖尿病史、腦梗死史和飲酒史差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05），見表1。

2.3" "藥物抵抗的危險因素分析" "本研究經(jīng)單因素分析后，共篩選3個與藥物抵抗相關(guān)的自變量。以有無AR作為因變量（無=0，有=1），以性別（男=1，女=0）、吸煙史（吸煙=1，不吸煙=0）、飲酒史（飲酒=1，不飲酒=0）作為自變量，進行多因素二元Logistic回歸分析。結(jié)果顯示：飲酒史是缺血性腦卒中患者發(fā)生AR的獨立危險因素（OR=0.223， Plt;0.05），見表2。

3" "討" " " 論

光學(xué)比濁法集合度作為血小板功能檢測的金標(biāo)準(zhǔn)，但因其操作可行性差、結(jié)果易受干擾，從而限制其在臨床的使用。凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間、D-二聚體等參數(shù)的常規(guī)凝血象檢測，因其檢測指標(biāo)的特異性、敏感性、重復(fù)性差，無法實時反映人體的凝血、纖溶、血小板的功能，因此不常用于抗血小板聚集藥物療效監(jiān)測。TEG因其操作簡便、重復(fù)性好、檢測快，對血小板聚集檢測的敏感性高，進而能實時動態(tài)評估藥物的療效，為個性化用藥提供指引。TEG主要通過4種誘導(dǎo)劑激活血小板：首先，高嶺土激活血漿凝血酶，凝血酶激活血小板，形成凝血塊，產(chǎn)生凝血酶的最大振幅（maximum amplitude of thrombin， MAt）。其次，激活劑F激活，纖維蛋白原變成纖維蛋白，產(chǎn)生纖維蛋白的最大振幅（maximum amplitude of fibrin， MAf）。再次，激活劑F與AA或者ADP結(jié)合，纖維蛋白原變成纖維蛋白，分別形成花生四烯酸的最大振幅（maximum amplitude of arachidonic acid， MAAA）、二磷酸腺苷的最大振幅（maximum amplitude of adenosine diphosphate， MAADP）。最后，AA抑制率=100%-（MAAA-MAf/MAt-MAf）×100%；ADP抑制率=100%-（MAADP-MAf/MAt-MAf）×100%，得出各自的抑制率。由此可見，此法具有其他兩種方法無法比擬的優(yōu)勢，近年來被用于心腦血管疾病患者抗血小板聚集藥物的療效檢測。

阿司匹林是AA受體途徑的代表藥物，其最初作為解熱鎮(zhèn)痛藥，現(xiàn)在也作為抗血小板聚集藥物，用于預(yù)防動脈硬化和血栓形成[7]。缺血性腦卒中患者盡管遵從醫(yī)囑，規(guī)范化服用阿司匹林，但30%～40%患者會發(fā)生新的腦缺血，表明存在AR現(xiàn)象。研究者[8]發(fā)現(xiàn)，AR發(fā)生率為5.5%～60%，本研究AR率為27.96%，CR率為7.53%，CR率比AR率低，CS率較AS率高。C.S.COMMITTEE[9]研究發(fā)現(xiàn)，氯吡格雷在治療外周血管疾病方面的安全性與阿司匹林相似，但其抗血小板聚集能力明顯優(yōu)于阿司匹林。氯吡格雷在預(yù)防和治療缺血性腦卒中的效果優(yōu)于阿司匹林[10-11]。分析原因可能與兩者作用機制不同有關(guān)。氯吡格雷阻止血小板凝集，但不會干擾AA代謝途徑[12]。氯吡格雷通過肝細胞色素P450系統(tǒng)代謝，可以有效阻止ADP受體與糖蛋白Ⅱb/Ⅲa的結(jié)合，從而達到阻抑血小板聚集的效果[13]。阿司匹林通過抑制環(huán)氧合酶1（cyclooxygenase-1， COX-1）和環(huán)氧合酶2（cyclooxygenase-2， COX-2）抑制血小板的活化。而基因突變是發(fā)生AR的重要因素，COX-1、COX-2基因突變影響酶的活性及其與藥物的相互作用。COX-1 A842G基因突變誘導(dǎo)血小板活化，影響阿司匹林的療效。缺血性腦卒中患者COX-2 G765C基因C等位基因與AR顯著相關(guān)[14]。

本研究中，AR組與AS組飲酒史差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05），CR組與CS組性別、吸煙史差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05），結(jié)果表明缺血性腦卒中患者發(fā)生CR與吸煙存在負相關(guān)。吸煙增強氯吡格雷抗血小板活性。這也更好地解釋多數(shù)學(xué)者[6， 15-16]提出吸煙者悖論的觀點。吸煙促進氯吡格雷從無活性變成有活性代謝產(chǎn)物，增強藥物的生物學(xué)活性，提高療效，服用氯吡格雷的吸煙者明顯改善心血管結(jié)局[17]。氯吡格雷組吸煙的缺血性卒中患者復(fù)發(fā)率比不吸煙的阿司匹林組低（Plt;0.05）。與不吸煙者比，吸煙者缺血性腦卒中患者的CR發(fā)生率低[18]。以上均說明吸煙對于使用氯吡格雷的缺血性腦卒中患者是有利的。本研究發(fā)現(xiàn)不同性別患者間發(fā)生CR差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05），女性較男性多。R.HIDAYAT等[10]報道，缺血性腦卒中患者CR的發(fā)生與性別存在顯著相關(guān)性（P=0.006）。這與本研究結(jié)果相符?？赡芘c女性的激素水平與男性有差異，干擾了抗血小板藥物的代謝。

本研究經(jīng)單因素和多因素綜合分析發(fā)現(xiàn)，飲酒史是AR的危險因素（OR=0.223，Plt;0.05），因此神經(jīng)科醫(yī)師應(yīng)高度關(guān)注有飲酒史的缺血性腦卒中患者，提倡其戒酒，養(yǎng)成良好的生活方式，以期發(fā)揮藥物的療效，減少藥物抵抗的發(fā)生[19]。

TEG能評估患者的凝血狀態(tài)，對抗血小板藥物的療效進行檢測，從而為臨床用藥提供一定的依據(jù)。但本研究尚存在一些不足：首先，本研究從實驗室抵抗的角度分析藥效及影響藥物抵抗的因素，后期將實驗室抵抗和臨床抵抗一起進行深入研究，探討這些藥物的療效，為精準(zhǔn)用藥打下堅實的基礎(chǔ)；其次，樣本量較小，可能對結(jié)果有影響；最后，基因多態(tài)性是發(fā)生藥物抵抗的重要因素，這也是后續(xù)要研究的內(nèi)容。

綜上所述，缺血性腦卒中患者的CR率比AR低，CS率較AS高，故認為氯吡格雷治療缺血性腦卒中療效較阿司匹林好。多因素二元Logistic回歸分析顯示，飲酒史是AR的危險因素。TEG能較好指導(dǎo)缺血性腦卒中患者的用藥，及時發(fā)現(xiàn)藥物抵抗現(xiàn)象，為疾病的治療提供幫助。

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[收稿日期] 2024-07-18