• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    B細(xì)胞刺激因子及其受體在干燥綜合征發(fā)病機(jī)制中的作用進(jìn)展

    2017-03-21 23:20:34程曉靜張葵符向輝
    中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào) 2017年3期
    關(guān)鍵詞:干燥綜合征

    程曉靜 張葵 符向輝

    [摘要] 干燥綜合征(SS)是一種累及唾液腺、淚腺等外分泌腺體的慢性炎癥性自身免疫性疾病,好發(fā)于中年女性,其炎性反應(yīng)常表現(xiàn)為受損腺體周圍淋巴細(xì)胞浸潤,除口干、眼干外,臨床還表現(xiàn)為其他外分泌腺體及腺體外器官受累的多器官損害癥狀。目前SS的發(fā)病機(jī)制并不清楚。B細(xì)胞高反應(yīng)性是SS的一個(gè)重要的特點(diǎn),在患者及動(dòng)物模型中B細(xì)胞高反應(yīng)性及升高的B細(xì)胞刺激因子(BAFF)水平可以由某些免疫細(xì)胞中BAFF/BAFF受體(BAFF-R)的表達(dá)變化引起。此外,BAFF的過表達(dá)促使B細(xì)胞增殖是SS相關(guān)淋巴細(xì)胞增殖的額外風(fēng)險(xiǎn)因素,因此掌握BAFF/BAFF-R在SS發(fā)病機(jī)制方面的作用,能促進(jìn)新的治療策略的產(chǎn)生。

    [關(guān)鍵詞] 干燥綜合征;B細(xì)胞刺激因子;B細(xì)胞刺激因子受體;貝利單抗

    [中圖分類號(hào)] R593.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210(2017)01(c)-0047-05

    [Abstract] Sjgren syndrome (SS) is a chronic inflammatory autoimmune disease involving exocrine glands such as salivary glands and lacrimal glands. SS predominantly affects mid-aged females. Patients with SS have abnormal immune response with T and B cells activation and subsequent lymphocytic infiltration in target tissues leading to dry eye and dry mouth. Multiple organs may be affected, causing a broad spectrum of extraglandular manifestations. The pathogenesis of SS is unkown. While B cell hyperactivity is a dominant feature of SS patients. The B cell hyperactivity and elevated levels of B-cell activating factor (BAFF) may be induced by the abnormal expression of BAFF/BAFF receptors (BAFF-R) in certain immune cells in the SS patients and in animal models. The overproduction of serum BAFF, which is a known antiapoptotic cytokine driving B-cell autoreactive clonal expansion, may be an additional risk factor for SS-related lymphoproliferation. Therefore, understanding the role of BAFF/BAFF-R in the pathogenesis of SS may contribute to the generation of new therapeutic strategies.

    [Key words] Sjgren syndrome; B-cell activating factor; B-cell activating factor receptors; Belimumab

    干燥綜合征(sjgren syndrome,SS)是一種慢性器官特異性自身免疫性疾病,發(fā)病率為0.1%~0.4%,男女比例為9∶1,通常在40~50歲發(fā)病[1],主要引起唾液腺和淚腺組織中淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞的浸潤[2],臨床表現(xiàn)主要為眼干、口干等。SS可以分為兩類:原發(fā)性SS(primary SS,pSS)和繼發(fā)性SS(secondary SS,sSS),其中pSS不伴其他結(jié)締組織病,sSS伴有其他結(jié)締組織病,如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)等。SS患者常有唾液腺和淚腺組織中腺管周圍及血管周圍的淋巴細(xì)胞浸潤,且B細(xì)胞高反應(yīng)性是SS的一個(gè)重要的特點(diǎn),主要表現(xiàn)為高丙種球蛋白血癥、多種自身抗體的產(chǎn)生及冷球蛋白血癥等[1]。

    研究表明B細(xì)胞刺激因子(B cell activating factor,BAFF)在B淋巴細(xì)胞的生長、成熟和動(dòng)態(tài)平衡中起著至關(guān)重要的作用[3]。在SS、RA、SLE等自身免疫病患者血清中BAFF的濃度明顯增加[4],且唾液腺組織中上皮細(xì)胞、B細(xì)胞、T細(xì)胞等均可以表達(dá)BAFF,因此研究BAFF/BAFF受體(BAFF receptors,BAFF-R)在SS發(fā)病機(jī)制中的作用,以及進(jìn)一步探索新型治療方案以控制SS中BAFF的表達(dá)水平非常重要。基于以上目的,本文就SS與BAFF/BAFF-R的關(guān)系進(jìn)行綜述。

    1 BAFF/BAFF-R的結(jié)構(gòu)

    BAFF是腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)亞家族的成員,它可以促進(jìn)B細(xì)胞的生存和成熟,并調(diào)節(jié)機(jī)體免疫應(yīng)答的發(fā)生,包括跨膜蛋白(mBAFF)和可溶性蛋白(sBAFF)兩種形式。mBAFF屬于Ⅱ型跨膜蛋白,可以經(jīng)蛋白酶水解從細(xì)胞膜上釋放成為sBAFF[5-6]。BAFF可以由很多細(xì)胞產(chǎn)生,包括抗原呈遞細(xì)胞(B細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞)、中性粒細(xì)胞、上皮細(xì)胞以及活化的T淋巴細(xì)胞等[5]。

    BAFF結(jié)合于3種受體,包括BAFF-R、跨膜激活劑及鈣調(diào)親環(huán)素配體相互作用分子和B細(xì)胞成熟抗原[5,7]。BAFF-R在B細(xì)胞(除漿細(xì)胞)及記憶T細(xì)胞中表達(dá),在激活狀態(tài)下可以特異性地與BAFF結(jié)合[5]。BAFF與BAFF-R的結(jié)合分為膜結(jié)合形式和可溶性結(jié)合形式,從而以不同形式激活細(xì)胞。B細(xì)胞膜上mBAFF也可以通過T細(xì)胞表面的BAFF-R刺激T細(xì)胞,證明mBAFF在細(xì)胞與細(xì)胞間有重要作用[6]。另外,sBAFF與BAFF-R結(jié)合可以促進(jìn)炎癥介質(zhì)的表達(dá),同時(shí)抑制與巨噬細(xì)胞吞噬作用和細(xì)胞轉(zhuǎn)移作用等相關(guān)聯(lián)的細(xì)胞骨架的運(yùn)動(dòng)[8]。

    2 BAFF/BAFF-R的功能

    在細(xì)胞生物學(xué)方面,BAFF可誘導(dǎo)改變多種細(xì)胞的生物學(xué)功能。BAFF與B細(xì)胞膜上BAFF-R結(jié)合可促進(jìn)自身反應(yīng)性B細(xì)胞的生存和增殖,有研究表明BAFF可以通過胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2(extracellular signal-related kinases 1/2,Erk1/2)來調(diào)節(jié)多種Bcl-2家族成員的表達(dá),且BAFF還可以通過抑制蛋白磷酸酶2A激活Erk1/2通路促進(jìn)B細(xì)胞的生存和增殖[9]。在B細(xì)胞中BAFF-R與B細(xì)胞受體的相關(guān)信號(hào)通路有密切聯(lián)系,并且這兩種信號(hào)均參與外周血中B細(xì)胞的存活和分化、生發(fā)中心的形成、血漿細(xì)胞的存活和IgG、IgE的轉(zhuǎn)化等過程,并起關(guān)鍵作用[10-11]。然而只有少量特定形式的BAFF是上皮細(xì)胞存活所必需的,有研究表明自分泌的BAFF通過與BAFF-R結(jié)合參與上皮細(xì)胞的凋亡與存活過程,阻斷其BAFF-R以促進(jìn)體外上皮細(xì)胞凋亡[12]。

    BAFF與BAFF-R結(jié)合后激活核因子κB(Nuclear Factor κB,NF-κB)信號(hào)通路,且胞內(nèi)TNF受體結(jié)合因子3與BAFF-R結(jié)合可以逆轉(zhuǎn)其對(duì)NF-κB信號(hào)通路的抑制作用,并且釋放NF-κB誘導(dǎo)激酶,其中磷酸化的NF-κB抑制子激酶1可以間接激活NF-κB[5],另外,有研究發(fā)現(xiàn)SS患者BAFF-R His159Tyr變異的發(fā)生率較正常人顯著增高,且該變異體也可介導(dǎo)NF-κB信號(hào)通路的激活,使NF-κB暴露核定位位點(diǎn)而誘導(dǎo)相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄,從而誘發(fā)SS[13]。

    3 BAFF在SS動(dòng)物模型中的作用

    目前尚無模型能夠充分表現(xiàn)SS患者的疾病特征,但通過BAFF轉(zhuǎn)基因和敲除小鼠模型在SS發(fā)病機(jī)制中B細(xì)胞作用的研究已經(jīng)取得一定進(jìn)展。BAFF轉(zhuǎn)基因小鼠模型的主要特點(diǎn)是唾液腺中B細(xì)胞的增生和浸潤,且其血清中IgG及抗核抗體表達(dá)水平增高[14]。有研究發(fā)現(xiàn)缺乏淋巴毒素β/δ的BAFF轉(zhuǎn)基因小鼠脾組織的病理也發(fā)生改變,其主要表現(xiàn)為邊緣區(qū)B細(xì)胞減少、周圍淋巴結(jié)增大、以及缺乏T細(xì)胞依賴的免疫反應(yīng)等[15]。缺乏TNF的BAFF轉(zhuǎn)基因小鼠中過渡區(qū)Ⅱ型B細(xì)胞和邊緣區(qū)B細(xì)胞顯著增加,T細(xì)胞依賴的免疫應(yīng)答增強(qiáng),且B細(xì)胞淋巴瘤的發(fā)病率也升高[16]。有研究發(fā)現(xiàn)NF-κB激活劑1(NF-κB activator 1,ACT1)可以降低自身反應(yīng)性B細(xì)胞的存活率,敲除ACT1后可引起B(yǎng)細(xì)胞過度活化,且缺乏ACT1的BALB/C小鼠可以逐漸發(fā)展成SLE和SS樣系統(tǒng)性自身免疫病,然而通過CD40介導(dǎo)的T細(xì)胞依賴性反應(yīng)可以調(diào)控抗SSA和抗SSB抗體的產(chǎn)生[17]。有研究表明在NOD小鼠中封閉BAFF-R可顯著減輕唾液腺炎癥并降低其抗核抗體滴度[18]。同時(shí),在小鼠模型上分析各種治療方式的療效,發(fā)現(xiàn)給予貝利單抗(belimumab)49天后開始利妥昔單抗(rituximab)療程(375 mg/m2,四周1次),可以明顯改善SS相關(guān)的B細(xì)胞增殖[19]。

    然而,這些模型缺乏SS的一些特異性臨床特征,如女性性別優(yōu)勢、一些自身抗體的產(chǎn)生、唾液腺中T細(xì)胞的浸潤及除唾液腺以外其他器官B淋巴細(xì)胞的浸潤等[20],具體體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面:①BAFF小鼠模型唾液腺中浸潤的淋巴細(xì)胞主要是邊緣區(qū)B細(xì)胞,T細(xì)胞的數(shù)量極少[21];②在小鼠模型中的SS樣的臨床表現(xiàn)僅在全身高反應(yīng)性和淋巴器官中B細(xì)胞大量增多的基礎(chǔ)上產(chǎn)生的,而SS患者血清中雖然記憶B細(xì)胞減少但是B細(xì)胞的數(shù)量正常[22];③BAFF轉(zhuǎn)基因小鼠的SS樣病理變化是T細(xì)胞依賴性的[23],并依賴于邊緣區(qū)B細(xì)胞的活化[24]。因此,由于這些原因,目前還不清楚這些機(jī)制是否與更復(fù)雜的T細(xì)胞依賴性自身免疫性反應(yīng)(例如SS)相關(guān),這就要求進(jìn)一步探討B(tài)AFF在SS患者中的作用。

    4 BAFF在SS中的作用

    BAFF由干擾素(interferons,IFN)誘導(dǎo)表達(dá)[2],可影響SS動(dòng)物模型和患者疾病的發(fā)生發(fā)展。眾所周知,BAFF是外周血中B細(xì)胞存活的關(guān)鍵[25],在SS的次級(jí)和三級(jí)淋巴器官生發(fā)中心中BAFF的表達(dá)也顯著升高,另外在病毒感染或I型IFN的刺激的情況下,唾液腺上皮細(xì)胞分泌大量BAFF,從而進(jìn)一步激活B細(xì)胞[1]。SS唾液腺細(xì)胞中BAFF的高表達(dá)也有助于減少B細(xì)胞凋亡,但是隨后導(dǎo)致的B細(xì)胞過度活化增加了非霍奇金淋巴瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[1,26]。干擾素調(diào)節(jié)因子4(interferon regulatory factor-4,IRF-4)和IRF-8可通過調(diào)節(jié)BAFF的表達(dá),控制自身反應(yīng)性B細(xì)胞及自身抗體的產(chǎn)生,從而緩解SS癥狀[27]。且除嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子和IFN-γ外,BAFF是能夠最精確判斷患者有無生發(fā)中心樣結(jié)構(gòu)的生物標(biāo)志物[18],Li等[28]人觀察到IFN-α處理過的SS患者唾液腺上皮細(xì)胞中BAFF的表達(dá)增加。有研究發(fā)現(xiàn)SS患者血清、唾液腺組織和唾液中BAFF表達(dá)水平均升高[29-30],且腺體生發(fā)中心中BAFF的水平與球蛋白血癥、抗SSA/SSB自身抗體滴度相關(guān)[31]。另外,BAFF也與單核細(xì)胞活化有相關(guān)性,有研究發(fā)現(xiàn)從SS患者的外周血中分離出的單核細(xì)胞也可以產(chǎn)生大量的BAFF[32]和白介素6(interleukin-6,IL-6),同時(shí)BAFF-R和調(diào)節(jié)IL-6表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)水平也顯著增高[33]。

    在SS中,B細(xì)胞可能以自分泌方式分泌BAFF,通過結(jié)合BAFF-R激活B細(xì)胞,引發(fā)B細(xì)胞分泌自身抗體;也可能以旁分泌方式,刺激腺體組織中其它免疫細(xì)胞分泌BAFF。Nezos等[34]認(rèn)為研究SS患者外周血和腺組織的不同變異體BAFF(ΔBAFF)的表達(dá)有助于確定其在疾病發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制,其中ΔBAFF的產(chǎn)生可能由于細(xì)胞特異性所致,BAFF/ΔBAFF的比率也在SS發(fā)病機(jī)制中起重要作用,另有研究表明ΔBAFF可以抑制BAFF的分泌和活性,進(jìn)一步抑制SS淋巴浸潤并改善唾液流率[35]。

    一項(xiàng)利妥昔單抗治療SS的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)利妥昔單抗治療SS效果并不顯著,且血清中BAFF的水平反而升高[36],因此,在臨床應(yīng)用中貝利單抗的應(yīng)用尤為重要。最近一項(xiàng)關(guān)于貝利單抗的開放性二期臨床試驗(yàn)表明:貝利單抗可以減輕患者干燥和腮腺腫大癥狀,并抑制患者B細(xì)胞的激活[37],顯著降低患者疾病活動(dòng)度評(píng)分[38-39],但是對(duì)于患者唾液腺和淚液的分泌功能的改善無效;除了對(duì)臨床癥狀的有效性,貝利單抗還可以減少B細(xì)胞各種亞型的水平,規(guī)范記憶B細(xì)胞BAFF-R的表達(dá),且治療24周后,BAFF和BAFF-R的表達(dá)基本恢復(fù)到正常水平,更重要的是,貝利單抗治療后,患者血清中免疫球蛋白、類風(fēng)濕因子、抗核抗體的表達(dá)減少,補(bǔ)體C4的表達(dá)升高,并且可以維持到整個(gè)療程結(jié)束[40]。另外Raphaèle等[41]研究者通過檢測貝利單抗治療后患者的血清和唇腺活檢,發(fā)現(xiàn)患者體內(nèi)NK細(xì)胞的增多加強(qiáng)了患者對(duì)貝利單抗的有效應(yīng)答。

    5 小結(jié)

    SS是一種慢性自身免疫性疾病,其發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚,然而B細(xì)胞的高反應(yīng)性是SS的一個(gè)重要特點(diǎn)。BAFF特異性地與其受體結(jié)合,對(duì)B細(xì)胞的存活、增殖、發(fā)育和分化起著關(guān)鍵作用,且BAFF的異常表達(dá)與SS患者血清中自身抗體的產(chǎn)生呈正相關(guān)關(guān)系,可見,對(duì)BAFF及其受體BAFF-R的進(jìn)行深入研究,有助于闡明SS的相關(guān)發(fā)病機(jī)制,并進(jìn)一步為SS的治療提供新思路。

    [參考文獻(xiàn)]

    [1] Voulgarelis M,Tzioufas AG. Pathogenetic mechanisms in the initiation and perpetuation of Sjogren's syndrome [J]. Nat Rev Rheumatol,2010,6(9):529-537.

    [2] Nocturne G,Mariette X. Advances in understanding the pathogenesis of primary Sjogren's syndrome [J]. Nat Rev Rheumatol,2013,9(9):544-556.

    [3] Fu L,Linlee YC,Pham LV,et al. BAFF-R promotes cell proliferation and survival through interaction with IKK beta and NF-kappaB/c-Rel in the nucleus of normal and neoplastic B-lymphoid cells [J]. Blood,2009,113(19):4627-4636.

    [4] Morais SA,Vilasboas A,Isenberg DA. B-cell survival factors in autoimmune rheumatic disorders [J]. Ther Adv Musculoskelet Dis,2015,7(4):122-151.

    [5] Mackay F,Schneider P. Cracking the BAFF code [J]. Nat Rev Immunol,2009,9(7):491-502.

    [6] Manetta J,Bina H,Ryan P,et al. Generation and characterization of tabalumab,a human monoclonal antibody that neutralizes both soluble and membrane-bound B-cell activating factor [J]. J Inflamm Res,2014,7(1):121-131.

    [7] Vincent FB,Damien SE,F(xiàn)iggett WA,et al. The BAFF/APRIL system:emerging functions beyond B cell biology and autoimmunity [J]. Cytokine Growth Factor Rev,2013,24(3):203-215.

    [8] Jeon ST,Kim WJ,Lee SM,et al. Reverse signaling through BAFF differentially regulates the expression of inflammatory mediators and cytoskeletal movements in THP-1 cells [J]. Immunol Cell Biol,2010,88(2):148-156.

    [9] Liang D,Zeng Q,Xu Z,et al. BAFF activates Erk1/2 promoting cell proliferation and survival by Ca2+-CaMKII-dependent inhibition of PP2A in normal and neoplastic B-lymphoid cells [J]. Biochem Pharmacol,2014,87(2):332-343.

    [10] Schneider P. The role of APRIL and BAFF in lymphocyte activation [J]. Curr Opin Immunol,2005,17(3):282-289.

    [11] Bossen C,Schneider P. BAFF,APRIL and their receptors:structure,function and signaling [J]. Semin Immunol,2006,18(5):263-275.

    [12] Lahiri A,Varin MM,Le Pottier L,et al. Specific forms of BAFF favor BAFF receptor-mediated epithelial cell survival [J]. J Autoimmun,2014(51):30-37.

    [13] Papageorgiou A,Mavragani CP,Nezos A,et al. A BAFF receptor His159Tyr mutation in Sjogren's syndrome-related lymphoproliferation [J]. Arthritis Rheumatol,2015,67(10):2732-2741.

    [14] Ding J,Zhang W,Haskett S,et al. BAFF overexpression increases lymphocytic infiltration in Sjogren's target tissue,but only inefficiently promotes ectopic B-cell differentiation [J]. Clin Immunol,2016(169):69-79.

    [15] Fletcher CA,Sutherland AP,Groom JR,et al. Development of nephritis but not sialadenitis in autoimmune-prone BAFF transgenic mice lacking marginal zone B cells [J]. Eur J Immunol,2006,36(9):2504-2514.

    [16] Batten M,F(xiàn)letcher C,Ng LG,et al. TNF deficiency fails to protect BAFF transgenic mice against autoimmunity and reveals a predisposition to B cell lymphoma [J]. J Immunol,2004,172(2):812-822.

    [17] Qian Y,Giltiay N,Xiao J,et al. Deficiency of Act1,a critical modulator of B cell function,leads to development of Sjogren's syndrome [J]. Eur J Immunol,2008,38(8):2219-2228.

    [18] Sharma A,Kiripolsky J,Klimatcheva E,et al. Early BAFF receptor blockade mitigates murine Sj■gren's syndrome:Concomitant targeting of CXCL13 and the BAFF receptor prevents salivary hypofunction [J]. Clinical Immunology,2016(164):85-94.

    [19] De Vita S,Quartuccio L,Salvin S,et al. Sequential therapy with belimumab followed by rituximab in Sjogren's syndrome associated with B-cell lymphoproliferation and overexpression of BAFF:evidence for long-term efficacy [J]. Clin Exp Rheumatol,2014,32(4):490-494.

    [20] Crupi R,Cambiaghi M,Deckelbaum R,et al. n-3 fatty acids prevent impairment of neurogenesis and synaptic plasticity in B-cell activating factor(BAFF)transgenic mice [J]. Prev Med,2012,54 Suppl(5):103-108.

    [21] Groom J,Kalled S L,Cutler A H,et al. Association of BAFF/BLyS overexpression and altered B cell differentiation with Sjogren's syndrome [J]. J Clin Invest,2002,109(1):59-68.

    [22] Mingueneau M,Boudaoud S,Haskett S,et al. Cytometry by time-of-flight immunophenotyping identifies a blood Sjogren's signature correlating with disease activity and glandular inflammation [J]. J Allergy Clin Immunol,2016,137(6):1809-1821.

    [23] Groom JR,F(xiàn)letcher CA,Walters SN,et al. BAFF and MyD88 signals promote a lupuslike disease independent of T cells [J]. J Exp Med,2007,204(8):1959-1971.

    [24] Fletcher CA,Sutherland AP,Groom JR,et al. Development of nephritis but not sialadenitis in autoimmune-prone BAFF transgenic mice lacking marginal zone B cells [J]. Eur J Immunol,2006,36(9):2504-2514.

    [25] Huang YF,Cheng Q,Jiang CM,et al. The immune factors involved in the pathogenesis,diagnosis,and treatment of Sjogren's syndrome [J]. Clin Dev Immunol,2013,2013(3):160491.

    [26] Nocturne G,Seror R,F(xiàn)ogel O,et al. CXCL13 and CCL11 serum levels and lymphoma and disease activity in primary Sjogren's Syndrome [J]. Arthritis Rheumatol,2015,67(12):3226-3233.

    [27] Sjostrand M,Johansson A,Aqrawi L,et al. The expression of BAFF is controlled by IRF transcription factors [J]. J Immunol,2016,196(1):91-96.

    [28] Li H,Ice J A,Lessard C J,et al. Interferons in Sjogren's syndrome:genes,mechanisms,and effects [J]. Front Immunol,2013(4):290.

    [29] Daridon C,Devauchelle V,Hutin P,et al. Aberrant expression of BAFF by B lymphocytes infiltrating the salivary glands of patients with primary Sjogren's syndrome [J]. Arthritis Rheum,2007,56(4):1134-1144.

    [30] Mumcu G,Bicakcigil M,Yilmaz N,et al. Salivary and serum B-cell activating factor(BAFF)levels after hydroxychloroquine treatment in primary Sjogren's syndrome [J]. Oral Health Prev Dent,2013,11(3):229-234.

    [31] Carubbi F,Alunno A,Cipriani P,et al. Is minor salivary gland biopsy more than a diagnostic tool in primary sjogrens syndrome?Association between clinical,histopathological,and molecular features:a retrospective study [J]. Semin Arthritis Rheum,2014,44(3):314-324.

    [32] Krejsek J,Kolackova M,Lindrova I,et al. Increase of intracellular BAFF in B cells of Sjogren's patients is not affected by decrease of BAFFR [J]. Acta Medica:Hradec Kralove,2015,58(1):25-31.

    [33] Yoshimoto K,Tanaka M,Kojima M,et al. Regulatory mechanisms for the production of BAFF and IL-6 are impaired in monocytes of patients of primary Sjogren's syndrome [J]. Arthritis Res Ther,2011,13(5):170.

    [34] Nezos A,Papageorgiou A,F(xiàn)ragoulis G,et al. B-cell activating factor genetic variants in lymphomagenesis associated with primary Sjogren's syndrome [J]. J Autoimmun,2014,51:89-98.

    [35] Roescher N,Vosters J L,Alsaleh G,et al. Targeting the splicing of mRNA in autoimmune diseases:BAFF inhibition in Sjogren's syndrome as a proof of concept [J]. Mol Ther,2014,22(4):821-827.

    [36] Pollard R P,Abdulahad W H,Vissink A,et al. Serum levels of BAFF,but not APRIL,are increased after rituximab treatment in patients with primary Sjogren's syndrome:data from a placebo-controlled clinical trial [J]. Ann Rheum Dis,2013,72(1):146-148.

    [37] Mariette X,Seror R,Quartuccio L,et al. Efficacy and safety of belimumab in primary Sjogren's syndrome:results of the BELISS open-label phase II study [J]. Ann Rheum Dis,2015,74(3):526-531.

    [38] Quartuccio L,Salvin S,F(xiàn)abris M,et al. BLyS upregulation in Sjogren's syndrome associated with lymphoproliferative disorders,higher ESSDAI score and B-cell clonal expansion in the salivary glands [J]. Rheumatology:Oxford,2013,52(2):276-281.

    [39] Nishikawa A,Suzuki K,Kassai Y,et al. Identification of definitive serum biomarkers associated with disease activity in primary Sjogren's syndrome [J]. Arthritis Res Ther,2016,18(1):106.

    [40] Pontarini E,F(xiàn)abris M,Quartuccio L,et al. Treatment with belimumab restores B cell subsets and their expression of B cell activating factor receptor in patients with primary Sjogren's syndrome[J]. Rheumatology:Oxford,2015,54(8):1429-1434.

    [41] Seror R,Nocturne G,Lazure T,et al. Low numbers of blood and salivary natural killer cells are associated with a better response to belimumab in primary Sjogren's syndrome:results of the BELISS study [J]. Arthritis Res Ther,2015,74(1):339-340.

    (收稿日期:2016-10-19 本文編輯:李岳澤)

    猜你喜歡
    干燥綜合征
    甘皂液治療干燥綜合征的臨床效果及對(duì)IL—33、IL—22水平的影響
    從臟腑辨證論述干燥綜合征的治療進(jìn)展
    46例干燥綜合征相關(guān)的慢性病貧血臨床分析
    帕夫林膠囊聯(lián)合甲氨蝶呤治療干燥綜合征的臨床觀察
    王志剛教授從溫補(bǔ)腎陽論治干燥綜合征經(jīng)驗(yàn)
    原發(fā)性干燥綜合征126例臨床特點(diǎn)分析
    張之文教授治療干燥綜合征經(jīng)驗(yàn)總結(jié)
    干燥綜合征陰虛津虧證的中醫(yī)治療
    基于數(shù)據(jù)挖掘的龍華醫(yī)院風(fēng)濕科治療干燥綜合征用藥規(guī)律與特色分析
    Toll樣受體4與干燥綜合征研究進(jìn)展
    最好的美女福利视频网| 精品人妻一区二区三区麻豆 | 综合色av麻豆| 色综合亚洲欧美另类图片| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 十八禁国产超污无遮挡网站| 亚洲va在线va天堂va国产| 国产精品一区二区三区四区久久| 成人毛片a级毛片在线播放| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 晚上一个人看的免费电影| 卡戴珊不雅视频在线播放| 丰满的人妻完整版| av国产免费在线观看| 成年版毛片免费区| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 成人国产麻豆网| 亚州av有码| 此物有八面人人有两片| 日韩,欧美,国产一区二区三区 | 久久亚洲精品不卡| 成年女人看的毛片在线观看| 国产色婷婷99| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 久久韩国三级中文字幕| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 欧美日韩综合久久久久久| 精品一区二区三区av网在线观看| 男人和女人高潮做爰伦理| 人妻少妇偷人精品九色| 综合色丁香网| 久久久久久久久大av| ponron亚洲| 中文资源天堂在线| 国产精品人妻久久久久久| 亚洲一区高清亚洲精品| 观看美女的网站| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 亚洲一区二区三区色噜噜| 精品少妇黑人巨大在线播放 | 少妇丰满av| 亚洲一区二区三区色噜噜| 99国产极品粉嫩在线观看| 搡老熟女国产l中国老女人| 亚洲国产精品久久男人天堂| 日韩亚洲欧美综合| 精品久久国产蜜桃| 在线观看美女被高潮喷水网站| 少妇人妻一区二区三区视频| 国产精品一区二区三区四区免费观看 | 亚洲一区高清亚洲精品| 人妻久久中文字幕网| 给我免费播放毛片高清在线观看| 久久久成人免费电影| 日韩av不卡免费在线播放| av福利片在线观看| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看| 亚洲美女搞黄在线观看 | 婷婷精品国产亚洲av| av专区在线播放| 看十八女毛片水多多多| 波多野结衣巨乳人妻| 亚洲av电影不卡..在线观看| 亚洲va在线va天堂va国产| 舔av片在线| 国产精品久久久久久av不卡| 免费高清视频大片| 亚洲自拍偷在线| 九九在线视频观看精品| 亚洲性久久影院| 永久网站在线| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 久久久a久久爽久久v久久| 国产视频内射| 午夜福利视频1000在线观看| 真人做人爱边吃奶动态| 欧美丝袜亚洲另类| 国产精品久久视频播放| 免费高清视频大片| 五月伊人婷婷丁香| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区 | 一区二区三区高清视频在线| 一a级毛片在线观看| 1000部很黄的大片| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 国产欧美日韩精品一区二区| 免费黄网站久久成人精品| 午夜视频国产福利| 别揉我奶头 嗯啊视频| 在线免费观看不下载黄p国产| videossex国产| 偷拍熟女少妇极品色| 午夜老司机福利剧场| 久久人人爽人人爽人人片va| 亚洲成人精品中文字幕电影| 精品一区二区三区视频在线观看免费| 欧美人与善性xxx| 我的老师免费观看完整版| 伦理电影大哥的女人| 波多野结衣巨乳人妻| 国产高清三级在线| 成年av动漫网址| 别揉我奶头 嗯啊视频| 免费看日本二区| 国产麻豆成人av免费视频| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 日韩成人av中文字幕在线观看 | 亚洲性久久影院| 一级毛片aaaaaa免费看小| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 国产69精品久久久久777片| 麻豆成人午夜福利视频| 久99久视频精品免费| 禁无遮挡网站| 日韩av在线大香蕉| 我要看日韩黄色一级片| 深夜精品福利| 丰满人妻一区二区三区视频av| 日本 av在线| 国产真实伦视频高清在线观看| 日韩一本色道免费dvd| 亚洲第一区二区三区不卡| 亚洲专区国产一区二区| 成人三级黄色视频| 亚洲av中文av极速乱| 1000部很黄的大片| 免费观看在线日韩| 免费av不卡在线播放| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 日韩精品中文字幕看吧| 亚洲成av人片在线播放无| 亚洲三级黄色毛片| 一本精品99久久精品77| 国产91av在线免费观看| 欧美丝袜亚洲另类| videossex国产| 国产亚洲91精品色在线| 你懂的网址亚洲精品在线观看 | av视频在线观看入口| 我要看日韩黄色一级片| 十八禁网站免费在线| 国产精品,欧美在线| 亚洲自偷自拍三级| 成人午夜高清在线视频| 我要搜黄色片| or卡值多少钱| 亚洲无线在线观看| 床上黄色一级片| 色播亚洲综合网| 日本a在线网址| а√天堂www在线а√下载| 黄色视频,在线免费观看| 国产一区二区三区在线臀色熟女| 国产精品日韩av在线免费观看| АⅤ资源中文在线天堂| 99热只有精品国产| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 久久精品国产清高在天天线| 久久精品久久久久久噜噜老黄 | 99久久成人亚洲精品观看| 亚洲人成网站在线播| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| 国产精品伦人一区二区| 啦啦啦韩国在线观看视频| 啦啦啦韩国在线观看视频| 精品一区二区三区av网在线观看| 97热精品久久久久久| 国产精品三级大全| 精品免费久久久久久久清纯| 男女之事视频高清在线观看| 校园人妻丝袜中文字幕| 精品免费久久久久久久清纯| 精品免费久久久久久久清纯| 午夜亚洲福利在线播放| 国产亚洲av嫩草精品影院| 性色avwww在线观看| 高清毛片免费观看视频网站| 久久久久九九精品影院| 国产亚洲av嫩草精品影院| 成人二区视频| 如何舔出高潮| 国产精品久久电影中文字幕| 日本在线视频免费播放| 亚洲天堂国产精品一区在线| 亚洲精华国产精华液的使用体验 | 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 国产精品乱码一区二三区的特点| 在线播放国产精品三级| 中文在线观看免费www的网站| 国产精品野战在线观看| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 国产亚洲精品综合一区在线观看| 亚洲性久久影院| 婷婷亚洲欧美| 男女啪啪激烈高潮av片| 最好的美女福利视频网| 国产一区二区三区av在线 | 精华霜和精华液先用哪个| 日韩中字成人| 日本精品一区二区三区蜜桃| 九色成人免费人妻av| 国产一区二区在线av高清观看| 色综合站精品国产| 亚洲性夜色夜夜综合| 亚洲七黄色美女视频| 中文字幕精品亚洲无线码一区| 51国产日韩欧美| 性欧美人与动物交配| 亚洲av不卡在线观看| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 99热这里只有是精品50| 中国美白少妇内射xxxbb| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 黄色日韩在线| 身体一侧抽搐| 免费看a级黄色片| 美女黄网站色视频| 欧美一区二区国产精品久久精品| 激情 狠狠 欧美| 欧美在线一区亚洲| 一级毛片我不卡| 国产精品嫩草影院av在线观看| 老师上课跳d突然被开到最大视频| 观看免费一级毛片| 亚洲丝袜综合中文字幕| 亚洲,欧美,日韩| 小说图片视频综合网站| 人妻夜夜爽99麻豆av| 99在线人妻在线中文字幕| 99在线人妻在线中文字幕| 偷拍熟女少妇极品色| 男女视频在线观看网站免费| 国产亚洲精品久久久com| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 可以在线观看毛片的网站| 在线播放无遮挡| 看十八女毛片水多多多| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看| 91午夜精品亚洲一区二区三区| 国产真实伦视频高清在线观看| 嫩草影院新地址| 亚洲va在线va天堂va国产| 日韩 亚洲 欧美在线| 国产精品一二三区在线看| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 国产高清三级在线| 精品一区二区三区视频在线观看免费| 国产高潮美女av| 一级a爱片免费观看的视频| 91麻豆精品激情在线观看国产| 欧美一区二区国产精品久久精品| 日本爱情动作片www.在线观看 | 又粗又爽又猛毛片免费看| 精品人妻视频免费看| 亚洲av.av天堂| 色综合站精品国产| 免费搜索国产男女视频| 久久久色成人| 人人妻人人看人人澡| 网址你懂的国产日韩在线| 免费在线观看影片大全网站| 午夜福利18| 日韩三级伦理在线观看| 免费观看人在逋| 成年免费大片在线观看| 国产综合懂色| 欧美日本视频| 全区人妻精品视频| 波多野结衣高清无吗| 午夜日韩欧美国产| 亚洲电影在线观看av| av国产免费在线观看| 国产男人的电影天堂91| 最近中文字幕高清免费大全6| 日本欧美国产在线视频| 亚洲一区高清亚洲精品| 99热这里只有是精品50| 97碰自拍视频| 久久久久久伊人网av| 中文字幕熟女人妻在线| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| a级毛色黄片| 亚洲在线自拍视频| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 丰满人妻一区二区三区视频av| 免费看美女性在线毛片视频| 春色校园在线视频观看| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| 免费观看精品视频网站| 亚洲精品一区av在线观看| 久久久久久久久久黄片| 在线观看美女被高潮喷水网站| 一本一本综合久久| 亚洲人成网站在线播| 成人精品一区二区免费| 日本黄色视频三级网站网址| 男女做爰动态图高潮gif福利片| АⅤ资源中文在线天堂| 国产成人a∨麻豆精品| 桃色一区二区三区在线观看| 精品久久久噜噜| 亚洲色图av天堂| 日韩三级伦理在线观看| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 精品一区二区三区视频在线| 午夜精品国产一区二区电影 | 国产一区二区亚洲精品在线观看| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 99热6这里只有精品| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 99久久九九国产精品国产免费| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 免费观看的影片在线观看| 特大巨黑吊av在线直播| av专区在线播放| 国产熟女欧美一区二区| 成人三级黄色视频| 日本精品一区二区三区蜜桃| 最近2019中文字幕mv第一页| 中文在线观看免费www的网站| 久久久久国产网址| 婷婷精品国产亚洲av在线| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 一区二区三区免费毛片| 午夜精品国产一区二区电影 | 色哟哟·www| 国产亚洲精品久久久com| 亚洲图色成人| 网址你懂的国产日韩在线| 男人舔女人下体高潮全视频| 听说在线观看完整版免费高清| 国产精品嫩草影院av在线观看| 在线播放国产精品三级| 黄色一级大片看看| 欧美又色又爽又黄视频| 搡老妇女老女人老熟妇| 夜夜夜夜夜久久久久| 午夜视频国产福利| 日本黄色视频三级网站网址| 热99在线观看视频| 欧美日韩乱码在线| 天天躁日日操中文字幕| 欧美高清性xxxxhd video| 97超碰精品成人国产| 精品少妇黑人巨大在线播放 | 中文字幕精品亚洲无线码一区| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 成人毛片a级毛片在线播放| 91在线精品国自产拍蜜月| 亚洲一区高清亚洲精品| 91在线观看av| 亚洲精品在线观看二区| a级毛片a级免费在线| 成人av在线播放网站| 精品国内亚洲2022精品成人| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 在线观看美女被高潮喷水网站| 麻豆乱淫一区二区| 午夜免费男女啪啪视频观看 | 精品欧美国产一区二区三| 国产大屁股一区二区在线视频| 成人亚洲欧美一区二区av| 天堂动漫精品| 久久午夜亚洲精品久久| 亚洲av成人精品一区久久| 精品不卡国产一区二区三区| 一区福利在线观看| 免费人成视频x8x8入口观看| 欧美成人精品欧美一级黄| 悠悠久久av| 国产欧美日韩精品亚洲av| 老司机影院成人| 国产成人a区在线观看| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看| 色吧在线观看| 国产亚洲av嫩草精品影院| 一个人看视频在线观看www免费| 精品久久久久久久久亚洲| 两个人视频免费观看高清| 老司机福利观看| 看十八女毛片水多多多| 久久99热这里只有精品18| 精品久久久久久久末码| 日本在线视频免费播放| 麻豆国产av国片精品| 观看免费一级毛片| 国产极品精品免费视频能看的| 十八禁网站免费在线| 成人性生交大片免费视频hd| 国产欧美日韩精品一区二区| 午夜福利高清视频| 黄色视频,在线免费观看| 精品久久久久久成人av| 国语自产精品视频在线第100页| 草草在线视频免费看| 一区二区三区免费毛片| 日韩欧美国产在线观看| 精品熟女少妇av免费看| 国产男人的电影天堂91| 免费黄网站久久成人精品| 女同久久另类99精品国产91| 久久精品国产清高在天天线| 春色校园在线视频观看| 国产精品电影一区二区三区| 欧美+亚洲+日韩+国产| 最近视频中文字幕2019在线8| 成年免费大片在线观看| 嫩草影视91久久| 天美传媒精品一区二区| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 99视频精品全部免费 在线| 黑人高潮一二区| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 真人做人爱边吃奶动态| av中文乱码字幕在线| 久久午夜亚洲精品久久| 波多野结衣巨乳人妻| 村上凉子中文字幕在线| а√天堂www在线а√下载| 亚洲第一电影网av| 天堂av国产一区二区熟女人妻| 日韩中字成人| 亚洲国产色片| 搡老熟女国产l中国老女人| 黄片wwwwww| 久久久久九九精品影院| 亚洲丝袜综合中文字幕| 99国产极品粉嫩在线观看| av视频在线观看入口| 国产乱人偷精品视频| 国产三级中文精品| 狠狠狠狠99中文字幕| 99久久成人亚洲精品观看| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 久久久精品欧美日韩精品| 中文字幕免费在线视频6| 欧美区成人在线视频| 波多野结衣高清作品| 极品教师在线视频| 精品不卡国产一区二区三区| 国产一区二区激情短视频| 久久久国产成人精品二区| 亚洲专区国产一区二区| 少妇的逼好多水| 国产亚洲欧美98| h日本视频在线播放| 亚洲av第一区精品v没综合| 日韩欧美国产在线观看| 国产乱人视频| 中国国产av一级| 国产av一区在线观看免费| 国产爱豆传媒在线观看| 国产高清有码在线观看视频| 精品久久久久久久久久免费视频| 精品国产三级普通话版| 秋霞在线观看毛片| 精品福利观看| 国产黄a三级三级三级人| 性欧美人与动物交配| 国产视频一区二区在线看| 日韩强制内射视频| 在线播放国产精品三级| 日韩av不卡免费在线播放| 老司机影院成人| 伦理电影大哥的女人| 麻豆国产97在线/欧美| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| 亚洲欧美精品自产自拍| 日韩欧美免费精品| av在线老鸭窝| 无遮挡黄片免费观看| 高清毛片免费观看视频网站| 国产白丝娇喘喷水9色精品| a级毛片a级免费在线| 国产av一区在线观看免费| 久久久午夜欧美精品| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 18+在线观看网站| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆| 精品一区二区三区视频在线| 黄色配什么色好看| 校园人妻丝袜中文字幕| 联通29元200g的流量卡| www日本黄色视频网| 亚洲国产色片| 亚洲av五月六月丁香网| 一级毛片电影观看 | 日韩欧美 国产精品| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 在线播放无遮挡| 丰满人妻一区二区三区视频av| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 我要看日韩黄色一级片| 久久久a久久爽久久v久久| 午夜影院日韩av| 国产人妻一区二区三区在| 一个人看的www免费观看视频| 91久久精品国产一区二区三区| av黄色大香蕉| 村上凉子中文字幕在线| 欧美色视频一区免费| h日本视频在线播放| 露出奶头的视频| 国产在线精品亚洲第一网站| 国产 一区精品| 国产欧美日韩一区二区精品| 婷婷亚洲欧美| 亚洲性夜色夜夜综合| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 男女下面进入的视频免费午夜| 欧美xxxx性猛交bbbb| 小说图片视频综合网站| 69人妻影院| 在线国产一区二区在线| 黄色视频,在线免费观看| 国产 一区 欧美 日韩| 欧美日韩精品成人综合77777| 三级毛片av免费| 寂寞人妻少妇视频99o| 亚洲五月天丁香| 尾随美女入室| 麻豆国产97在线/欧美| 欧美一级a爱片免费观看看| 看非洲黑人一级黄片| 直男gayav资源| 精华霜和精华液先用哪个| 在线免费观看不下载黄p国产| 成人特级黄色片久久久久久久| 久久6这里有精品| 亚洲性久久影院| a级毛片免费高清观看在线播放| 真实男女啪啪啪动态图| 精品久久久久久久久亚洲| 欧美色欧美亚洲另类二区| 村上凉子中文字幕在线| 99热全是精品| 久久久久久九九精品二区国产| 日韩高清综合在线| 欧美不卡视频在线免费观看| 日本免费a在线| 97超碰精品成人国产| 有码 亚洲区| 亚洲三级黄色毛片| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 色尼玛亚洲综合影院| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 干丝袜人妻中文字幕| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 国产精品一区www在线观看| 日本-黄色视频高清免费观看| 美女内射精品一级片tv| 欧美不卡视频在线免费观看| 欧美日韩乱码在线| 亚洲无线观看免费| 亚洲最大成人av| 黄色配什么色好看| а√天堂www在线а√下载| 国产伦一二天堂av在线观看| 露出奶头的视频| 免费一级毛片在线播放高清视频| 国产av不卡久久| 亚洲在线自拍视频| 日韩欧美三级三区| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 草草在线视频免费看| 日本三级黄在线观看| АⅤ资源中文在线天堂| 淫妇啪啪啪对白视频| 国产精品人妻久久久影院| 国产综合懂色| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 国产在视频线在精品| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 欧美极品一区二区三区四区| 亚洲成人中文字幕在线播放| 91精品国产九色| 91av网一区二区| 一本精品99久久精品77| 97超视频在线观看视频| 日本一本二区三区精品| 亚洲精品色激情综合| 日韩大尺度精品在线看网址| 国产欧美日韩精品亚洲av| 99精品在免费线老司机午夜| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 国产精品电影一区二区三区| 99在线人妻在线中文字幕| 亚洲丝袜综合中文字幕| 最近视频中文字幕2019在线8| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 日本免费a在线| 少妇熟女aⅴ在线视频| 亚洲七黄色美女视频| 亚洲色图av天堂| 日韩欧美精品免费久久| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线 | 嫩草影院入口| 国产视频一区二区在线看| 禁无遮挡网站| 国产老妇女一区| 亚洲最大成人手机在线| 日本-黄色视频高清免费观看| 1024手机看黄色片| 国产爱豆传媒在线观看| 秋霞在线观看毛片| 草草在线视频免费看| 亚洲av成人精品一区久久| 哪里可以看免费的av片| 成人一区二区视频在线观看| 欧美性猛交黑人性爽|