普米克令舒吸入聯(lián)合阿斯美治療感染后咳嗽的效果

韓娟

[摘要] 目的 研究普米克令舒吸入聯(lián)合阿斯美治療感染后咳嗽的效果。 方法 選擇2015年8月～2016年8月在成都市第二人民醫(yī)院診斷為感染后咳嗽患者80例，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為A組和B組，每組40例。A組給予霧化吸入普米克令舒+口服阿斯美，B組給予口服阿斯美，療程均為7 d。觀察和分析兩組治療前后咳嗽癥狀評分、有效率、生活質(zhì)量評分及不良反應(yīng)。 結(jié)果 兩組治療后咳嗽評分均明顯低于治療前（P < 0.05），且A組治療后咳嗽評分顯著低于B組（P < 0.05）。A組總有效率（92.5%）明顯高于B組（70.0%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。兩組治療后中文版萊塞斯特咳嗽生命質(zhì)量問卷（LCQ）評分均明顯高于治療前（P < 0.05），且A組治療后中文版LCQ評分顯著高于B組（P < 0.05）。兩組均無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。 結(jié)論 普米克令舒吸入聯(lián)合阿斯美口服有協(xié)同治療感染后咳嗽的作用，療效顯著，且不良反應(yīng)輕微，能明顯改善患者生活質(zhì)量，可安全有效地應(yīng)用于臨床。

[關(guān)鍵詞] 普米克令舒；阿斯美；感染后咳嗽

[中圖分類號] R56 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）01（c）-0152-04

[Abstract] Objective To evaluate the clinical effect of inhalation of Pulmicort respules combined with Asmeton in the treatment of post-infectious cough. Methods Eighty patients diagnosed as post-infectious cough in the Second People's Hospital of Chengdu from August 2015 to August 2016 were selected and divided into group A and group B according to the random number table， with 40 cases in each group. The group A was given inhalation of Pulmicort respules combined with oral Asmeton， the group B was given oral Asmeton， the course of the two groups was both 7 d. The cough symptoms scores， effective rates， scores of quality of life and side effects of the two groups before and after treatment were observed and analyzed. Results After treatment， the cough scores in the two groups were significantly lower than those before treatment （P < 0.05）， and the cough score after treatment in group A was lower than that in group B （P < 0.05）. After treatment， the total effective rate in group A （92.5%） was higher than that in group B （70.0%）， the difference was statistically significant （P < 0.05）. After treatment， the scores of Leicester cough questionnaire （LCQ） of Chinese version in the two groups were significantly higher than those before treatment （P < 0.05）， and the score of LCQ of Chinese version in group A was higher than that in group B （P < 0.05）. Both groups had no side effects. Conclusion Inhalation of Pulmicort respules combined with oral Asmeton has synergy effects for post-infectious cough， the effects are significant， and the side effects are light， which can significantly improve the quality of life， and can be applied in clinic safely and effectively.

[Key words] Pulmicort respules； Asmeton； Post-infectious cough

持續(xù)3～8周的亞急性咳嗽是患者就診呼吸科的常見癥狀，據(jù)文獻(xiàn)報道，40%～50%的亞急性咳嗽由感染后咳嗽導(dǎo)致[1]。感染后咳嗽通常繼發(fā)于急性呼吸道感染，當(dāng)發(fā)熱、咽痛、流涕等急性期感染癥狀控制后，仍有刺激性干咳，或伴有少量白黏痰，嚴(yán)重的甚至影響患者的日常生活和工作。臨床上常使用抗組胺藥及鎮(zhèn)咳藥，但仍有部分患者療效欠佳。為進(jìn)一步摸索更有效的治療方法，本研究采用普米克令舒霧化吸入聯(lián)合阿斯美口服治療感染后咳嗽，取得了滿意的臨床效果，現(xiàn)總結(jié)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年8月～2016年8月在成都市第二人民醫(yī)院診斷為感染后咳嗽的住院患者共80例，其中男42例，女38例，年齡18～60歲。采用隨機(jī)數(shù)字表法將入選患者分為A組和B組，每組40例。兩組性別、年齡、病程比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①持續(xù)咳嗽3～8周，咳嗽癥狀積分≥2分。②之前有急性呼吸道感染癥狀，入院時感染已基本控制。③血常規(guī)和血小板壓積（PCT）正常，胸部CT未見明顯異常。④肺通氣功能正常，支氣管激發(fā)試驗陰性、呼出氣一氧化氮濃度（FENO）檢測陰性。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①有發(fā)熱、膿痰、血象及PCT升高。②其他導(dǎo)致亞急性和慢性咳嗽的疾病，如咳嗽變異性哮喘、上氣道咳嗽綜合征、胃食管反流、慢性支氣管炎、嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎、支氣管擴(kuò)張癥、肺結(jié)核等。③合并心、肝、腎功能不全。④妊娠及產(chǎn)褥期婦女。⑤近2個月服用過血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）類降壓藥。

1.4 方法

A組給予普米克令舒（阿斯利康公司，產(chǎn)品批號：1030301079），每次1 mg∶2 mL霧化吸入，bid，用藥后漱口，同時聯(lián)用阿斯美（第一三共制藥有限公司，產(chǎn)品批號：D14200000119，復(fù)方制劑，每粒包含鹽酸甲氧那明12.5 mg、那可丁7 mg、氨茶堿25 mg、馬來酸氯苯那敏2 mg）口服，2粒/次，tid。B組給予阿斯美口服，2粒/次，tid。兩組療程均為7 d。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 咳嗽癥狀評分 分別對患者的日間和夜間咳嗽癥狀進(jìn)行評分，量化標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)我國《咳嗽的診斷與治療指南（2009版）》[2]推薦的咳嗽癥狀積分表，患者的咳嗽癥狀評分為日間癥狀積分與夜間癥狀積分之和。

1.5.2 有效率 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)如下，痊愈：治療后咳嗽消失，積分為0分；顯效：治療后咳嗽明顯緩解，積分減少≥2分；進(jìn)步：治療后咳嗽稍有減輕，積分減少1分；無效：治療后咳嗽無緩解甚至加重，積分無減少甚至增加。痊愈和顯效均判定為有效。有效率=（痊愈+顯效）/總例數(shù)×100%。

1.5.3 生活質(zhì)量評分 采用中文版萊塞斯特咳嗽生命質(zhì)量問卷（LCQ），該量表由19個項目組成，每項分值為l～7分，涉及軀體、心理和社會三個區(qū)域，區(qū)域得分=區(qū)域各項問題總分/問題數(shù)（分值1～7分），總分=三個區(qū)域得分之和（分值3～21分）[3]。分值越低，表示咳嗽對患者生活質(zhì)量的影響越大。

1.5.4 不良反應(yīng) 不良反應(yīng)包括口干、胃腸道反應(yīng)、心悸、嗜睡等。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組內(nèi)比較采用配對t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組咳嗽癥狀評分及臨床療效比較

兩組治療后咳嗽評分均明顯低于治療前（P < 0.05），且A組治療后的咳嗽評分明顯低于B組（P < 0.05），見表2。A組有效率為92.5%，B組有效率為70.0%，A組明顯高于B組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05），見表3。

2.2 兩組治療前后LCQ問卷總分比較

兩組治療后中文版LCQ調(diào)查問卷評分均明顯高于治療前（P < 0.05），且A組治療后中文版LCQ評分明顯高于B組（P < 0.05）。見表4。

2.3 不良反應(yīng)

兩組共有15例（18.75%）發(fā)生不良反應(yīng)。A組不良反應(yīng)共7例（17.5%），其中口干4例（10.0%）、胃腸道反應(yīng)2例（5.0%）、心悸1例（2.5%）；B組不良反應(yīng)共8例（20.0%），其中胃腸道反應(yīng) 3例（7.5%）、口干2例（5.0%）、心悸2例（5.0%）、嗜睡1例（2.5%）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。以上不良反應(yīng)程度較輕，未處理，自行緩解。

3 討論

感染后咳嗽主要是由呼吸道病毒（包括鼻病毒、呼吸道合胞病毒、流感病毒等）感染所致，多出現(xiàn)于感冒后，故又稱為感冒后咳嗽[4-5]，其發(fā)生機(jī)制尚未完全清楚。目前認(rèn)為呼吸道病原體感染導(dǎo)致的上/下呼吸道上皮損傷是直接誘因，損傷后的呼吸道上皮細(xì)胞會分泌大量過氧自由基，誘發(fā)氣道炎癥[6-8]。氣道炎癥刺激感覺神經(jīng)末梢分泌釋放內(nèi)源性炎性介質(zhì)和神經(jīng)肽，直接刺激咳嗽感受器，激活咳嗽受體，誘導(dǎo)其敏感性；同時增加血管通透性，血漿外滲出，氣管黏膜水腫，間接激活咳嗽感受器，使得咳嗽受體的高敏性增加[9]。此外，氣道炎癥常常增高氣道反應(yīng)性，加重咳嗽癥狀。有研究表明，呼吸道感染誘發(fā)的氣道高反應(yīng)性可持續(xù)6～8周[10]，導(dǎo)致咳嗽癥狀持續(xù)遷延。有研究報道，由呼吸道病毒感染誘發(fā)的氣道高反應(yīng)性是可逆性的，但恢復(fù)正常最長需7周[11]。因此，氣道炎癥誘發(fā)短暫可逆的氣道高反應(yīng)性及咳嗽受體敏感性增高是感染后咳嗽的重要發(fā)生機(jī)制。另外，β腎上腺素能受體功能下降也是感染后咳嗽發(fā)生的機(jī)制之一。人的呼吸道平滑肌有β腎上腺素能受體，且廣泛分布在肺內(nèi)，呼吸道病毒感染可導(dǎo)致氣道平滑肌對β受體激動劑的反應(yīng)性降低。有實驗證明，受呼吸道病毒感染的小鼠的肺泡膜對β受體刺激的反應(yīng)性明顯降低[12]；病毒還能影響β受體密度的分布，抑制腎上腺素能受體功能，誘發(fā)咳嗽[13]；同時病毒還能通過抑制腺苷酸環(huán)化酶活性及β受體與腺苷酸環(huán)化酶偶聯(lián)的跨膜轉(zhuǎn)運，降低腎上腺素能受體功能[14-15]。

由于感染后咳嗽繼發(fā)于呼吸道急性感染癥狀消失后，與感染的病毒或細(xì)菌無直接關(guān)系，因此，使用抗生素或抗病毒藥物無效，且濫用廣譜抗菌素可誘導(dǎo)細(xì)菌耐藥，造成二重感染、腸道菌群失調(diào)及損害人體臟器等不利作用。感染后咳嗽目前尚無特效的治療措施。大部分感染后咳嗽多能自行緩解，若癥狀明顯，可予抗組胺藥和鎮(zhèn)咳藥對癥治療，但仍有部分患者治療效果差，咳嗽頑固。本研究中80例患者就診前都已經(jīng)過抗感染、祛痰及止咳等常規(guī)治療，但咳嗽無明顯改善甚至加重因而住院診治。使用阿斯美治療后，咳嗽癥狀積分顯著下降，有效率達(dá)70.0%。阿斯美膠囊是復(fù)方藥物，含有鹽酸甲氧那明、氨茶堿、那可丁、馬來酸氯苯那敏4種成分。作為β受體激動劑的鹽酸甲氧那明，能激活支氣管平滑肌和肥大細(xì)胞膜上的β腎上腺素能受體，舒張氣道平滑肌，抑制肥大細(xì)胞及嗜堿性粒細(xì)胞脫顆粒和釋放其介質(zhì)，降低微血管的通透性，促進(jìn)呼吸道黏膜上皮纖毛的擺動，解除支氣管痙攣，緩解咳嗽癥狀。氨茶堿可通過抑制磷酸二酯酶，阻斷腺苷受體，擴(kuò)張支氣管；同時抑制炎癥因子的釋放，減輕氣道炎癥和氣道高反應(yīng)，緩解咳嗽；那可丁為外周性鎮(zhèn)咳藥，能抑制肺牽張發(fā)射引起的咳嗽，無依賴性和耐受性；馬來酸氯苯那敏為H1受體拮抗劑，能抑制組胺誘發(fā)的過敏反應(yīng)，降低氣道高反應(yīng)性，減輕氣道炎癥；這4種藥物聯(lián)合可發(fā)揮協(xié)同作用，具有較強(qiáng)的平喘止咳作用。本研究中，阿斯美單藥治療后咳嗽評分明顯低于治療前（P < 0.05），說明阿斯美治療感染后咳嗽有效，但治療有效率僅為70.0%。

普米克令舒（布地奈德）是糖皮質(zhì)激素類唯一通過美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)的用于霧化吸入的劑型，吸入后的布地奈德穿過細(xì)胞膜，結(jié)合細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的激素受體，再穿透細(xì)胞核膜，進(jìn)入細(xì)胞核發(fā)揮其作用。未結(jié)合激素受體的布地奈德則與長鏈不飽和脂肪酸形成無活性的酯化復(fù)合物；當(dāng)激素受體從細(xì)胞核內(nèi)游離出來，布地奈德可通過脂解作用從復(fù)合物中游離出來，結(jié)合激素受體后再進(jìn)入細(xì)胞核，因此延長了其在肺部停留的時間，增強(qiáng)了局部的抗炎作用，且該作用僅發(fā)生在肺部組織細(xì)胞中，血中的布地奈德會被迅速清除掉，其全身副作用就不會增加[16-18]。故經(jīng)霧化吸入具有劑量小、起效迅速、吸入肺部的藥量較高、沉積時間長的特點。目前，臨床已廣泛使用普米克令舒治療氣道炎癥性疾?。ㄈ缰夤芟奥宰枞苑渭膊〖毙约又仄冢Ｒ延醒芯繄蟮?，吸入糖皮質(zhì)激素治療感染后咳嗽的臨床效果良好，短期吸入布地奈德治療感染后咳嗽的效果優(yōu)于常規(guī)單純鎮(zhèn)咳、抗過敏治療，可顯著降低感染后咳嗽患者誘導(dǎo)痰中炎癥細(xì)胞計數(shù)，抑制氣道炎癥及高反應(yīng)性[19-22]。本研究在阿斯美口服治療的基礎(chǔ)上，對入選病例霧化吸入后，咳嗽癥狀評分明顯下降，有效率高達(dá)92.5%，明顯高于單用阿斯美，提示兩種藥物聯(lián)用對抑制氣道炎癥及氣道高反應(yīng)性有著明顯的協(xié)同作用，臨床療效更顯著。

嚴(yán)重而頑固的咳嗽常常影響患者的生活質(zhì)量，因此，臨床上對咳嗽嚴(yán)重程度的評價還應(yīng)包括評價患者的生活質(zhì)量。2015年我國《咳嗽的診斷與治療指南》（2015版）推薦中文版LCQ調(diào)查問卷對咳嗽相關(guān)生活質(zhì)量進(jìn)行評估。該量表經(jīng)臨床應(yīng)用表明其具有可信度高、實用、良好的可重復(fù)性、治療反應(yīng)敏感的特點[23-24]。本研究發(fā)現(xiàn)兩組治療后中文版LCQ調(diào)查問卷評分均明顯高于治療前，提示治療后兩組患者的生活質(zhì)量均有提高，且阿斯美聯(lián)用普米克令舒患者生活質(zhì)量的提高較單用阿斯美明顯，提示兩種藥物聯(lián)用具有更好的治療效果。而兩組不良反應(yīng)少，且主要是輕度的胃腸反應(yīng)、心悸、嗜睡、口干等，未采取治療措施，自行緩解，提示兩種藥物聯(lián)用安全性高。

綜上所述，在阿斯美的基礎(chǔ)上加用短期吸入布地奈德治療感染后咳嗽的效果優(yōu)于單用阿斯美治療，而且不良反應(yīng)小，可作為頑固性感染后咳嗽患者治療的選擇。但本研究的病例數(shù)較少，仍需要開展更大樣本、多中心的臨床研究證實。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Irwin RS，Madison JM. The diagnosis and treatment of cough [J]. N Engl J Med，2000，343（23）：1715-1721.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會哮喘學(xué)組.咳嗽的診斷與治療指南（2009版）[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2009，32（6）：407-413.

[3] Ma W，Yu L，Wang Y，et al. Changes in health-related quality of life and clinical implications in Chinese patients with chronic cough [J]. Cough，2009，5（1）：7.

[4] Braman SS. Postinfectious cough：ACCP evidence -based clinical practice guidelines [J]. Chest，2006，129（1 Suppl）：138S-146S .

[5] Miyashita N，F(xiàn)ukano H，Yoshida K，et al. Chlamydia pneumonia infection in adult patients with persistent cough [J]. J Med Microbiol，2003，52（Pt 3）：265-269.

[6] Rahman I，MacNee W. Oxidative stress and regulation of glutathione in lung inflammation [J]. Eur Respir J，2000， 16（3）：534-554.

[7] Newton R，Holden NS，Catley MC，et al. Repression of inflammatory gene expression in human pulmonary epithelial cells by smallmolecule IkappaB kinase inhibitors [J]. J Pharmacol Exp Ther，2007，321（2）：734-742.

[8] Krakauer T. Pentoxifylline inhibits ICAM-1 expression and chemokine production induced by proinflammatory cytokines in human pulmonary epithelial cells [J]. Immunop？鄄harmacology，2000，46（3）：253-261.

[9] Lee LY，Shuei Lin Y，Gu Q，et al. Functional morphology and physiological properties of bronchopulmonary C-fiber afferents [J]. Anat Rec A Discov Mol Cell Evol Biol，2003， 270（1）：17-24.

[10] Folkerts G，Busse W，Nijkamp F，et al. Virus-induced Airway Hyperresponsiveness and Asthma [J]. Am J Respir Criti Care Med，1998，157（6 Pt 1）：1708-1720.

[11] 陸敏，謝志剛，高占成，等.人感染高致病性禽流感病毒H5N1的病理學(xué)觀察[J].中華病理學(xué)雜志，2008，37（3）：145-149.

[12] Henry PJ，Rigby PJ，Mackenzie JS，et al. Effect of respiratory tract viral infection on murine airway beta-adrenoceptor function，distribution and density [J]. Br J Pharmacol，1991，104（4）：914-921.

[13] Staneková Z，Adkins I，Kosová M，et al. Heterosubtypic protection against influenza A induced by adenylate cyclase toxoids delivering conserved HA2 subunit of hemagglutinin [J]. Antiviral Res，2013，97（1）：24-35.

[14] 胡詣璋，趙俊，崔璦，等.感染后咳嗽發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展[J].臨床藥物治療雜志，2016，14（1）：11-16.

[15] 周新，包婺平，瞿介明，等.復(fù)方甲氧那明治療感染后咳嗽的有效性和安全性多中心臨床研究[J].國際呼吸雜志，2011，31（23）：1761-1765.

[16] Vaghi A，Berg E，Liljedahl S，et al. In vitro comparison of nebulised budesonide（Pulmicort Respules）and beclome？鄄thasone dipropionate（Clenil per Aerosol）[J]. Pulm Pharmacol Ther，2005，18（2）：151-153.

[17] 朱曉霞.氧氣霧化吸入自擬中藥方湯劑治療毛細(xì)支氣管炎臨床研究[J].現(xiàn)代醫(yī)院，2015，15（4）：71-72.

[18] 陳巖，金榮華.布地奈德聯(lián)合特步他林霧化吸入治療毛細(xì)支氣管炎[J].實用兒科臨床雜志，2009，24（11）：854.

[19] 劉廣杰，胥杰，羅秀芳，等.布地奈德吸入劑及其聯(lián)合口服緩釋茶堿治療支氣管哮喘的效果[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2015，12（18）：12-15.

[20] 汪利華，瞿長春，劉艷秀，等.布地奈德霧化吸入治療感染后咳嗽的效果分析[J].現(xiàn)代診斷與治療，2014，25（22）：5215-5216.

[21] 蘇日娜，焦月英，海云婷.醫(yī)務(wù)人員呼吸道傳染病醫(yī)院感染防控知識調(diào)查[J].現(xiàn)代醫(yī)院，2015，15（2）：142-144.

[22] Birring SS，Prudon B，Carr AJ，et al. Development of a symptom specific health status measure for patients with chronic cough：Leicester cough questionnaire（LCQ）[J]. Thorax，2003，58（4）：339-343.

[23] 劉廣杰，羅秀芳.布地奈德/福莫特羅干粉吸入劑聯(lián)合孟魯司特鈉治療咳嗽變異性哮喘的療效評價[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2015，12（36）：36-39.

[24] 駱彩霞，石菊紅，俞小梅，等.普米克令舒吸入預(yù)防小兒支原體肺炎后喘息的2年隨訪觀察[J].實用藥物與臨床，2013，16（12）：1241-1242.

（收稿日期：2016-10-15 本文編輯：張瑜杰）