帕夫林膠囊聯(lián)合甲氨蝶呤治療干燥綜合征的臨床觀察

陳澄+楊智+蔡月明

[摘要]目的 探討帕夫林膠囊（白芍總苷膠囊）聯(lián)合甲氨蝶呤治療干燥綜合征（SS）的臨床效果。方法 選取2014年2月～2016年5月北京大學(xué)深圳醫(yī)院收治的100例干燥綜合征患者為研究對象，依據(jù)治療措施的不同分為對照組和聯(lián)合治療組，每組50例對照組給予甲氨蝶呤4粒/次，1次/周；聯(lián)合治療組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用帕夫林膠囊2粒/次，2次/d，兩組患者均治療6個月。比較兩組干燥綜合征患者治療前后類風(fēng)濕因子、血沉、C反應(yīng)蛋白、唾液流率、Schirmer試驗、血清γ-球蛋白、凝血指標水平及臨床療效。結(jié)果 兩組治療前類風(fēng)濕因子、血沉、C反應(yīng)蛋白、唾液流率、Schirmer試驗、血清γ-球蛋白、活化部分凝血酶時間（APTT）、凝血酶原時間（PT）、纖維蛋白原（FIB）、凝血酶時間（TT）、D-二聚體（D-D）水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。兩組治療前后APTT、PT、TT水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組類風(fēng)濕因子、血沉、C反應(yīng)蛋白、唾液流率、Schirmer試驗、血清γ-球蛋白、FIB、D-D均低于治療前（P<0.05），聯(lián)合治療組類風(fēng)濕因子、血沉、C反應(yīng)蛋白、唾液流率、Schirmer試驗、血清γ-球蛋白、FIB、D-D均低于對照組（P<0.05），聯(lián)合治療組臨床治療總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 帕夫林膠囊聯(lián)合甲氨蝶呤治療干燥綜合征患者臨床癥狀改善明顯，效果良好，值得臨床推廣應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞]帕夫林膠囊；甲氨蝶呤；干燥綜合征

[中圖分類號] R593.2 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2017）03（a）-0029-04

[Abstract]Objective To explore clinical effect of Palmer Fu Lin Capsules combined with Methotrexate in the treatment of Sj？觟gren syndrome（SS）.Methods 100 patients with SS were selected as the research object in the Shenzhen Hospital of Peking University from February 2014 to May 2016 and divided into control group and combined treatment group according to treatment measures，50 cases in each group.The control group were treated with methotrexate 2.5 mg/tablet，each time 4 tablets，1 time a week；the combined treatment group were treated with Palmer Fu Lin Capsules each time 2 tablets，2 times/d on the basis of the control group，patients of two groups were treated for 6 months.Rheumatoid factor （RF），ESR，C reactive protein （CRP），salivary flow rate，Schirmer test，serum γ-globulin，blood coagulation index level before and after treatment，and clinical curative effect were compared between two groups.Results RF，ESR，CRP，saliva flow rate，Schirmer test，serum γ-globulin，activated partial thromboplastin time （APTT），prothrombin time （PT），fibrinogen （FIB），thrombin time （TT），D-Dimer （D-D） between two groups before treatment had no difference （P>0.05）.APTT，PT，TT in two groups before and after treatment had no difference （P>0.05）；RF，ESR，CRP，saliva flow rate，Schirmer test，serum γ-globulin，F(xiàn)IB，D-D after treatment in two groups was lower than that before treatment （P<0.05）.RF，ESR，CRP，saliva flow rate，Schirmer test，serum γ-globulin，F(xiàn)IB，D-D of the combined treatment group was lower than that of the control group （P<0.05）.The total effective rate of the combined treatment group was higher than that of the control group，the difference was statistical significance （P<0.05）.Conclusion Clinical symptoms of Palmer Fu Lin Capsules combined with Methotrexate in the treatment of （SS） improve obviously，clinical effect is good，it is worthy of clinical application.

[Key words]Palmer Fu Lin Capsules；Methotrexate；Sj？觟gren syndrome

干燥綜合征是自身免疫性疾病，其多數(shù)會累及人體的外分泌腺體，如口、眼、鼻、消化道黏膜、陰道黏膜等，呈慢性炎性反應(yīng)，對腺體的上皮細胞形成侵犯[1-2]?；颊叨鄶?shù)是以口干、眼干等臨床癥狀來院就診，繼而出現(xiàn)多種不同程度的腺體分泌功能減退臨床表現(xiàn)。我國干燥綜合征患病率達到0.5%左右，女性患病率顯著高于男性，發(fā)生率達到9∶1[3-4]。干燥綜合征的臨床治療方法往往缺乏特異性，主要以增強機體免疫功能和對癥治療為主[5-6]。本研究通過對我院收治的100例干燥綜合征患者臨床資料進行分析，探討帕夫林膠囊聯(lián)合甲氨蝶呤治療干燥綜合征的臨床效果，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2014年2月～2016年5月我院收治的100例干燥綜合征患者為研究對象，依據(jù)治療措施不同分為對照組和聯(lián)合治療組，每組50例。對照組中，男性9例，女性41例；年齡40～62歲，平均（49.4±6.8）歲；病程0.2～12.0年，平均（6.5±2.1）年。聯(lián)合治療組中，男性8例，女性42例；年齡41～63歲，平均（49.8±6.7）歲；病程0.3～11.0年，平均（6.4±2.1）年。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。納入標準：均符合《干燥綜合征診斷及治療指南》中的診斷標準[7]，同時符合血清中IgG>16 g/L，排除標準：應(yīng)用抗抑郁、副交感神經(jīng)興奮性藥物；3個月內(nèi)曾應(yīng)用免疫抑制劑和生物制劑患者；接受頭頸部放射治療患者；慢性感染性疾病、糖尿病、移植排斥反應(yīng)、mikulicz病患者。本研究在我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準下進行，兩組患者均知情同意。

1.2方法

1.2.1對照組 給予甲氨蝶呤（上海信誼萬象藥業(yè)股份有限公司，批號：H20131215）2.5 mg/粒，4粒/次，1次/周。

1.2.2聯(lián)合治療組 在甲氨蝶呤基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用帕夫林膠囊（白芍總苷膠囊，寧波立華制藥有限公司，批號：H20131119）0.3 mg/粒，2粒/次，2次/d，兩組患者均治療6個月。

1.3觀察指標

1.3.1觀察兩組治療前后類風(fēng)濕因子、血沉、C反應(yīng)蛋白、唾液流率、Schirmer試驗、血清γ-球蛋白的水平 ①類風(fēng)濕因子：采用雙抗原夾心ELISA法檢測；②C反應(yīng)蛋白：采用速率散射免疫比濁法檢測；③唾液流率測定：患者在檢查前8 h不刷牙漱口，保持空腹狀態(tài)，上午8∶00～10∶00安坐在靜診室，手持量筒，將口內(nèi)唾液吐到量筒之內(nèi)，持續(xù)10 min，測定唾液總流率情況；④Schirmer試驗：將Whatman 41號濾紙切成5 mm×35 mm的細條，將一端折彎5 mm，置于下瞼內(nèi)側(cè)1/3結(jié)膜囊內(nèi)，其余部分垂于瞼皮膚表面，輕閉雙眼，5 min后測量濾紙被淚液浸濕的長度；⑤血清γ-球蛋白：采用柱層析技術(shù)檢測。

1.3.2觀察兩組治療前后凝血指標的情況 主要通過全自動血凝分析儀進行測定凝血常規(guī)[活化部分凝血酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）、凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）、凝血酶時間（thrombin time，TT）、D-二聚體（D-Dimer，D-D）]。

1.3.3觀察兩組臨床療效情況 顯效：干燥綜合征患者全部臨床癥狀消除或主要臨床癥狀消除，可以參加正常工作和勞動，臨床各項檢查指標基本正常范圍；有效：干燥綜合征患者主要臨床癥狀基本消除，工作和生活能夠自理，勞動能力有所恢復(fù)，臨床各項檢查指標有所改善；無效：上述指標均未達到者[8-9]。總有效=顯效+有效。

1.4統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行分析，計量資料用均數(shù)±標準差（x±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料用百分率（%）表示，采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組治療前后類風(fēng)濕因子、血沉、C反應(yīng)蛋白、唾液流率、Schirmer試驗、血清γ-球蛋白水平的比較

兩組患者治療前類風(fēng)濕因子、血沉、C反應(yīng)蛋白、唾液流率、Schirmer試驗、血清γ-球蛋白水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組類風(fēng)濕因子、血沉、C反應(yīng)蛋白、唾液流率、Schirmer試驗、血清γ-球蛋白水平均低于治療前；治療后，聯(lián)合治療組類風(fēng)濕因子、血沉、C反應(yīng)蛋白、唾液流率、Schirmer試驗、血清γ-球蛋白水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）（表1）。

2.2兩組治療前后凝血指標水平的比較

兩組患者治療前APTT、PT、FIB、TT、D-D水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。兩組治療前后APTT、PT、TT水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組FIB、D-D均低于治療前；聯(lián)合治療組治療后FIB、D-D均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）（表2）。

2.3兩組患者臨床療效的比較

聯(lián)合治療組臨床治療總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）（表3）。

3討論

目前干燥綜合征發(fā)生原因比較復(fù)雜，遺傳、內(nèi)分泌異常和感染是干燥綜合征高危風(fēng)險因素。本文聯(lián)合治療組采用甲氨蝶呤聯(lián)合帕夫林膠囊治療，其中甲氨蝶呤屬于細胞周期特異性藥物，其隨著甲氨蝶呤藥物濃度增加，G0/G1期細胞比例升高，S期細胞降低。甲氨蝶呤可以抑制嘌呤合成所需要的氨基磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶，進而引起T淋巴細胞停滯在G0/G1期。有資料顯示，甲氨蝶呤屬于二氫葉酸還原酶抑制劑，阻斷二氫葉酸還原為活化四氫葉酸[10-11]，促使胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸的合成原料耗盡，對DNA和RNA合成形成抑制，進而抑制細胞的增殖和復(fù)制[12-14]。甲氨蝶呤可以對G0/G1期向S期轉(zhuǎn)換有一定的延緩作用，在細胞周期進行過程中，G1期是唯一一個能夠接受外界信息刺激的期段，位于該期的限制點是G1期向S期轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵時點，對于細胞進入G0期或者發(fā)生凋亡有著重要的作用。當(dāng)細胞DNA損傷時，細胞可以被此關(guān)鍵點阻滯在G0/G1期，S期細胞明顯減少，不能進行增殖。另外，還可以啟動DNA修復(fù)系統(tǒng)，促使DNA修復(fù)完成之后，重新返回S期，如果不能完全修復(fù)，就會觸發(fā)細胞進入凋亡狀態(tài)[15-16]。帕夫林膠囊主要成分是白芍總苷，包括芍藥花苷、芍藥內(nèi)酯苷和苯甲酰芍藥苷三種成分，白芍的藥性微寒、苦酸，具有一定的保護肝臟、疏通血脈、消炎止痛效果。中醫(yī)認為，白芍具有養(yǎng)血柔肝、護脾生津的功效；白芍總苷可以對機體的免疫細胞增殖和分泌功能進行調(diào)節(jié)，特別是T細胞亞群平衡，促使已經(jīng)失調(diào)的細胞和體液免疫回歸到正常狀態(tài)[17-18]。有資料顯示，白芍總苷具有多種藥理效果，可以使T淋巴細胞和B淋巴細胞增殖狀態(tài)進行雙向調(diào)節(jié)，促進或者抑制IL-1、IL-2、腫瘤壞死因子，抑制白三烯和一氧化氮形成，調(diào)節(jié)T細胞Th/Ys亞群平衡進行調(diào)整[19]。

本文結(jié)果顯示，兩組患者類風(fēng)濕因子、血沉、C反應(yīng)蛋白、唾液流率、Schirmer試驗、血清γ-球蛋白、FIB、D-D均低于治療前；治療后，聯(lián)合治療組類風(fēng)濕因子、血沉、C反應(yīng)蛋白、唾液流率、Schirmer試驗、血清γ-球蛋白、FIB、D-D均低于對照組。聯(lián)合治療組干燥綜合征患者臨床治療總有效率均高于對照組，提示帕夫林膠囊聯(lián)合甲氨蝶呤治療干燥綜合征患者，臨床癥狀改善明顯，效果良好，值得臨床推廣應(yīng)用。

[參考文獻]

[1]張風(fēng)肖.干燥綜合征的治療現(xiàn)狀及進展[J].臨床薈萃，2016， 31（5）：482-485.

[2]戈海青，任文肖，徐強，等.酸甘顆粒聯(lián)合針刺治療原發(fā)性干燥綜合征臨床觀察[J].河北中醫(yī)，2015，37（10）：1460-1463.

[3]顏淑敏，曾小峰.原發(fā)性干燥綜合征診治進展[J].實用醫(yī)院臨床雜志，2014，8（4）：234-236.

[4]朱福兵，劉健，方利，等.新風(fēng)膠囊治療58例干燥綜合征療效觀察[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2016，36（11）：1323-1328.

[5]劉怡，鄧昊.帕夫林膠囊聯(lián)合甲氨蝶呤治療干燥綜合征的臨床分析[J].中華全科醫(yī)學(xué)，2016，14（2）：230-232.

[6]Juarez M，Toms TE，de Pablo P，et al.Cardiovascular risk factors in women with primary Sj？觟gren′s syndrome：United Kingdom primary Sj？觟gren′s syndrome registry results[J].Arthritis Care Res（Hoboken），2014，66（5）：757-764.

[7]中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會.干燥綜合征診斷及治療指南[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2010，14（11）：766-768.

[8]O′Connor CR.Systematic review of the presentation of coagulation factor Ⅷ inhibitors in rheumatic diseases：a potential cause of life-threatening hemorrhage[J].Semin Arthritis Rheum，2015，44（6）：695-709.

[9]張乃崢，施全勝.原發(fā)性干燥綜合征的流行病學(xué)調(diào)查[J].中華內(nèi)科雜志，2013，13（8）：522-523.

[10]Schuett KA，Lehrke M，Marx N.High-risk cardiovascular patients：clinical features，comorbidities，and interconnect？鄄ing mechanisms[J].Front Immunol，2015，23（6）：591.

[11]張繆佳.干燥綜合征的診斷與治療[J].中華全科醫(yī)學(xué)，2015，13（11）：1736-1737.

[12]Senchenkova E，Seifert H，Granger DN.Hypercoagu lability and platelet abnormalities in inflammatory bowel disease[J].Semin Thromb Hemost，2015，41（6）：582-589.

[13]王桂珍，劉健，范海霞，等.基于氧化應(yīng)激探討新風(fēng)膠囊對干燥綜合征患者心功能的影響[J].時珍國醫(yī)國藥，2015， 26（7）：1672-1674.

[14]Witkowski M，Landmesser U，Rauch U.Tissue factor as a link between inflammation and coagulation[J].Trends Card？鄄iovasc Med，2016，26（4）：297-303.

[15]郝桂鋒，李涯松.清開靈顆粒治療干燥綜合征的臨床療效觀察[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2015，35（6）：758-760.

[16]江維，趙毅，林輝，等.艾拉莫德治療原發(fā)性干燥綜合征療效觀察[J].西部醫(yī)學(xué)，2014，26（6）：719-721，724.

[17]魏攀，盧松鶴，付雅靜，等.原發(fā)性干燥綜合征2012年美國風(fēng)濕病學(xué)會分類標準的臨床驗證[J].北京大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版），2014，46（2）：306-310.

[18]Ock CY，Kim EH，Choi DJ，et al.8-Hydroxydeoxyguanosine：not mere biomarker for oxidative stress，but remedy for ox？鄄idative stress implicated gastrointestinal diseases[J].World J Gastroenterol，2012，18（4）：302.

[19]王芳，劉健，葉英法，等.基于Keapl-Nrf2/ARE信號傳導(dǎo)通路探討黃茂多糖改善干燥綜合征模型大鼠心功能的機制[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2014，34（5）：566.

（收稿日期：2017-01-03 本文編輯：方菊花）