系統(tǒng)性紅斑狼瘡并發(fā)狼瘡腎炎列線圖預測模型的建立

[摘" "要]" "目的：利用實驗室生物標志物建立一個簡便的模型，以預測系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus， SLE）患者并發(fā)腎臟損害的風險。方法：納入2021年1月—2023年8月期間在南通大學附屬醫(yī)院診斷為SLE的患者210例進行病例對照研究，根據有無腎臟損害分為狼瘡腎炎（lupus nephritis， LN）組（LN組）和非狼瘡腎炎組（非LN組）。研究通過單因素和多因素Logistic回歸分析構建列線圖模型。暴露變量包括中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio， NLR）、D-二聚體（D-dimer， D-D）和24 h尿蛋白（24-hour urine total protein， UTP）。結局變量為LN的發(fā)生。模型的預測性能通過ROC曲線和校準圖進行評估，臨床決策曲線（decision curve analysis， DCA）用于評估模型的臨床價值。結果：多因素Logistic回歸分析顯示，NLR、D-D和UTP是區(qū)分LN患者的特征參數。預測公式為：Logit（P）=-3.546+0.997×24UTP+0.481×NLR+0.578×D-D。AUC為0.953，靈敏度為90.1%，特異度為89.9%。Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗結果為P=0.518，Brier得分為0.085。Bootstrap內部驗證后的校正C指數為0.858，校準曲線顯示出良好的一致性。結論：構建的列線圖模型能夠有效預測SLE患者并發(fā)腎臟損害的風險，為臨床早期干預提供重要參考。

[關鍵詞]" "系統(tǒng)性紅斑狼瘡；狼瘡腎炎；列線圖；中性粒細胞淋巴細胞比值；D-二聚體

[中圖分類號]" "R593.24+" " " " " " " "[文獻標志碼]" "A" " " " " " " "[文章編號]" "1674-7887（2024）05-0456-04

Nomogram model for prediction of systemic lupus erythematosus combined with lupus nephritis*

CAO Yan LI Xian， LIU Yuqing， WANG Xudong " "（Department of Laboratory Medicine， Affiliated Hospital of Nantong University， Jiangsu 226001）

[Abstract]" "Objective： To establish a simple model using existing laboratory biomarkers to predict the risk of renal damage in patients with systemic lupus erythematosus（SLE）. Methods： This case-control study was conducted at the Affiliated Hospital of Nantong University. A total of 210 SLE patients diagnosed between January 2021 and August 2023 were included. The patients were divided into two groups based on the presence or absence of renal damage： the lupus nephritis group（LN group） and the non-lupus nephritis group（non-LN group）. A nomogram was constructed using univariate and multivariate Logistic regression analyses. Exposure variables included neutrophil to lymphocyte ratio（NLR）， D-dimer（D-D）， and 24-hour urine total protein（UTP）. The outcome variable was the occurrence of LN. The model＇s predictive performance was assessed using ROC curves and calibration plots， while decision curve analysis（DCA） was used to evaluate clinical utility. Results： Multivariate Logistic regression identified NLR， D-D， and UTP as key parameters for distinguishing LN patients. The prediction formula was： Logit（P）=-3.546+0.997×24UTP+0.481×NLR+0.578×D-D. The AUC was 0.953， with a sensitivity of 90.1% and specificity of 89.9%. The Hosmer-Lemeshow test result was P=0.518， and the Brier score was 0.085. The corrected C index after Bootstrap validation was 0.858， and the calibration curve showed good consistency. Conclusion： The nomogram model constructed can effectively predict the risk of renal damage in SLE patients， providing an important reference for early clinical intervention.

[Key words]" "systemic lupus erythematosus; lupus nephritis; nomogram; neutrophil to lymphocyte ratio; D-dimer

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systetic lupus erythematosus， SLE）是一種自身免疫性炎癥性結締組織疾病，能產生多種自身抗體，引起多個器官和系統(tǒng)功能損害，其中腎臟是最常受累及的器官，約50%的SLE伴有腎損害。狼瘡腎炎（lupus nephritis， LN）是SLE最常見且嚴重的并發(fā)癥，其臨床表現各有不同，可表現為血尿、蛋白尿、腎病綜合征或急性腎炎等。嚴重者可導致腎功能衰竭，需要透析或腎移植[1-2]。因此LN的早期診斷和治療對提高SLE患者的生存率至關重要。中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio， NLR）作為一種全身性炎癥指標聯(lián)合其他炎癥標志物在多種免疫系統(tǒng)疾病的炎癥評估中發(fā)揮了重要的作用，近年來的研究[3-5]顯示，NLR與SLE患者臟器受累和疾病活動密切相關，因此本研究旨在探討NLR聯(lián)合其他實驗室指標預測SLE合并腎臟損傷的價值，并構建個體化預測SLE并發(fā)腎臟損傷風險的列線圖預測模型，以期為SLE患者出現早期腎損害提供診治依據。

1" "對象與方法

1.1" "研究對象" "依據《系統(tǒng)性紅斑狼瘡診斷及治療指南》[6]，選取2021年1月—2023年8月在南通大學附屬醫(yī)院診治的SLE患者210例作為研究對象。根據LN診斷標準[7]，分為LN組與非LN組，其中LN組111例（經病理確診24例），非LN組99例。其中符合以下任意一項的SLE患者診斷為LN：（1）24 h尿蛋白定量（24-hour urine total protein， UTP）持續(xù)gt;500 mg；（2）隨機尿蛋白（+++），或尿蛋白/肌酐（creatinine， Cr）比gt;500 mg/g（50 mg/mmol）；（3）尿中有細胞管型；（4）經腎臟穿刺病理證實為LN。排除標準：（1）兒童、孕婦、精神疾病患者；（2）既往使用激素、血管活性藥物、免疫抑制劑治療患者；（3）合并其他免疫系統(tǒng)和血液系統(tǒng)疾病或感染患者；（4）其他疾病引起的腎功能損害患者；（5）病歷資料不全者。

1.2" "資料收集" "通過檢索南通大學附屬醫(yī)院電子病歷數據庫，收集相關SLE患者臨床信息以及實驗室指標，包括：年齡、性別、淋巴細胞計數（lymphocyte count， Lym#）、中性粒細胞計數（neutrophil count， Ne#）、PLT、NLR、血小板淋巴細胞比值（platelet to lymphocyte ratio， PLR）、全身免疫炎癥指數（systemic immune-inflammation index， SII）、血沉（erythrocyte sedimentation rate， ESR）、CRP、D-二聚體（D-dimer， D-D）、β2微球蛋白（β2-microglobulin， β2MG）、UTP、Cr、ds-DNA抗體、抗核抗體、可提取性核抗原（extractable nuclear antigen， ENA）抗體。

1.3" "統(tǒng)計學方法" "使用SPSS 19.0和R4.0.3統(tǒng)計軟件進行數據處理和分析，符合正態(tài)分布的定量數據以■±s表示。組間一般資料比較采用LSD-t檢驗，性別比較采用χ2檢驗，并采用單因素和多因素Logistic回歸分析構建模型，且以Nomogram列線圖的形式呈現，ROC曲線評估列線圖模型區(qū)分度，Brier得分評估模型校準度，使用臨床決策曲線評估模型的臨床價值。通過Bootstrap法進行內部驗證。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2" "結" " " 果

2.1" "LN組和非LN組一般資料比較" "如表1所示，LN組和非LN組的年齡和性別構成比較差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05），具有可比性。LN組CRP、胱抑素C（cystatin C， Cys C）、PLT與非LN組比較差異均無統(tǒng)計學意義（均Pgt;0.05），而兩組患者的Lym#、Ne#、NLR、SII、ESR、D-D、PLR、β2MG、Cr和UTP的比較差異均有統(tǒng)計學意義（均Plt;0.05）。

2.2" "SLE合并腎臟受累發(fā)生的危險因素分析" "將兩組患者的數據納入單因素Logistic回歸分析，篩選到Ne#、NLR、SII、ESR、D-D、β2MG、CRP和UTP的差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），多因素Logistic回歸結果顯示NLR、UTP和D-D為SLE合并腎臟受累的獨立危險因素（P＜0.05），并得到回歸方程：Logit（P）=-3.546+0.997×24UTP+0.481×NLR+0.578×D-D，見表2。

2.3" "SLE合并腎臟損傷發(fā)生風險模型列線圖輸出" "通過R軟件根據多因素Logistic回歸分析結果，繪制Nomogram列線圖（圖1），結果顯示隨著NLR、UTP和D-D數值越高，各自相對應的分值越高，單項分數累計的總得分就越高，對應的預測概率就越大，提示SLE合并腎臟損傷發(fā)生風險越高。

2.4" "診斷預測模型的評價" "采用ROC曲線評估列線圖模型的區(qū)分度及預測的準確性，AUC為0.953，靈敏度90.1%，特異度89.9%（圖2A）。采用校準曲線進一步評估該模型的預測結果與實際結果的吻合度。結果顯示，校準曲線的斜率為1，Brier得分為0.085（圖2B），Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗χ2=9.847，P=0.518，表明該模型擬合度較好。本模型的臨床決策曲線均高于基線，SLE合并腎臟損傷發(fā)生率在5%～95%時，用該模型預測的凈收益結果較好（圖2C）。經過1 000次Bootstrap重新抽樣后C指數為0.858，校準曲線和標準曲線接近，提示其一致性較好。

3" "討" " " 論

目前，7%～31%的SLE患者在診斷初期已罹患LN，余下的31%～48%SLE患者隨著病程的進展也將合并LN，是終末期腎病常見病因之一，也是導致SLE患者死亡的重要原因[8]，因此對于腎臟損害的早發(fā)現和早治療在SLE診療中至關重要。

在本模型中UTP、NLR和D-D作為SLE合并腎臟損傷的獨立危險因素被納入列線圖模型。UTP是目前臨床實驗室常規(guī)開展的檢測項目，是腎損傷最常用的觀察指標。KDIGO指南[9]推薦將UTPlt;0.05 g/d作為LN的療效檢測目標，UTP的快速下降是LN治療有效和預后良好的最強指標[10]。賈支俊等[11]研究表明，UTP在LN病變早期即出現異常且在整個病程中持續(xù)增高。雖然UTP＞0.5 g/d已作為診斷LN的標準之一[7]，但“低度”蛋白尿并不能排除LN[12-13]，因此本研究仍將其納入列線圖的預測模型中，在模型中該指標的OR值為2.71，是與SLE合并腎臟損傷最相關的標志物。

SLE導致LN的主要病理基礎為產生的自身抗體形成的免疫復合物在腎小球基底膜和血管壁沉積，使腎小球濾過功能受損[14]，或引起腎小球微血栓相關的血管病變[15]。D-D作為纖維蛋白被纖溶酶激活后降解的產物，已被證實其水平與SLE導致的活動性腎臟損傷和進行性腎臟損害有關。SLE患者中D-D預示狼瘡活動更敏感，且其水平明顯升高者，往往更易出現LN[16-17]。而NLR是一種新型炎癥指標，可以全面評估自身免疫系統(tǒng)疾病的炎癥水平和活動。高NLR被用作不同自身免疫性疾病的炎癥標志物，如原發(fā)性Sj?gren綜合征、牛皮癬和潰瘍性結腸炎[18-20]。高NLR已被用作不同疾病如癌癥和炎癥性疾病的鑒別診斷或預后預測的標志。NLR與SLE疾病活動性相關，是SLE合并LN的一個標志，且NLR僅在LN患者中增加，NLR截斷值為2.26，靈敏度為74.7%，特異度為77.5%[21]，與SLE患者出現腎臟損害高度相關[22-23]。這些報道均與本研究結果一致，可用于區(qū)分SLE患者是否合并腎臟受累。

綜上所述，通過對確診為LN的SLE患者各項實驗室指標的篩查，進一步明確除UTP外，NLR、D-D作為SLE患者腎臟損傷診斷的預測價值，并構建出預測SLE合并腎臟受累的風險預警列線圖模型，該模型具有良好的區(qū)分度和準確度，并取得較佳的內部驗證指數，可作為臨床早期預測SLE合并腎臟損傷發(fā)生風險并進行個體化針對性干預措施提供參考。

本研究存在一定的局限性：（1）臨床資料的缺失，如自身免疫性疾病的相關抗體等，導致一些數據未能納入研究；（2）經病理確診的患者較少，因此不足以完成臨床指標和不同腎臟病理類型的相關性分析；（3）本研究為單中心的小樣本量的回顧性分析，今后可建立前瞻性隊列，擴大樣本量開展外部驗證，將該診斷預測模型進行修正，并在多中心進行驗證推廣。

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[收稿日期] 2024-03-06