炎癥性腸病中血小板異常的研究進展

摘要 血小板是止血和凝血的關鍵因素，近年來其參與炎癥反應和免疫反應的潛能受到廣泛關注。越來越多的研究表明，炎癥性腸病的組織損傷并不僅僅是免疫應答失調的結果，還涉及其他多種細胞系統(tǒng)的積極參與，血小板可能在腸道黏膜炎癥和免疫中發(fā)揮重要作用。本文就炎癥性腸病中的血小板異常及其可能發(fā)生機制，以及血小板作為炎癥性腸病特異性治療靶點的前景作一綜述。

關鍵詞 炎癥性腸病； 結腸炎， 潰瘍性； Crohn??； 血小板； 治療

Research Progress of Platelet Abnormalities in Inflammatory Bowel Disease LI Haichen1， ZHANG Zhewei2， REN Zhengyu1， CHEN Yuling1， LI Yingchao1." 1Department of Gastroenterology， 2Department of PET?CT， the First Affiliated Hospital of Xi′an Jiaotong University， Xi′an （710061）

Correspondence to： LI Yingchao， Email： liyingchao@xjtufh.edu.cn

Abstract Platelet is the key factor in hemostasis and coagulation， its potential in inflammatory response and immune response has been widely concerned in recent years. A growing number of studies indicate that tissue damage in inflammatory bowel disease is not only the result of dysregulated immune response， but also the active participation of various other cellular systems， and platelet might play an important role in intestinal mucosal inflammation and immunity. This article reviewed the abnormal changes and possible mechanisms of platelet in inflammatory bowel disease， and the prospects of platelet as a specific treatment target for inflammatory bowel disease.

Key words Inflammatory Bowel Disease; Colitis， Ulcerative; Crohn Disease; Platelets; Therapy

炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease， IBD）是一類慢性、復發(fā)性胃腸道疾病，包括克羅恩?。–rohn′s disease， CD）和潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis， UC）。近十年的數據表明，IBD發(fā)病率在亞洲新興工業(yè)化國家（包括中國和印度）顯著增長[1]，極大影響了患者的生活質量。IBD的發(fā)病機制復雜，目前認為由遺傳易感性、環(huán)境因素、自身免疫、腸道微生物等多種因素相互作用引起[2]。越來越多證據表明，IBD的組織損傷并不僅僅是免疫應答失調的結果，還涉及其他多種細胞的積極參與，血小板可能在腸道黏膜炎癥和免疫中發(fā)揮重要作用[3]。IBD中血小板生成增加和功能激活，從而表達多種活性物質，循環(huán)中可溶性CD40配體（sCD40L）、P選擇素和糖蛋白53（GP53）水平升高以及血小板表面黏附分子表達增加進而導致血栓形成。同時血小板活化產生和釋放儲存的大量炎癥介質[如組胺、前列腺素E2、血小板衍生生長因子、血栓素A2（thromboxane A2， TXA2）和5?羥色胺等]擴大炎癥反應，釋放β?血小板球蛋白（β?thromboglobulin， β?TG）、血小板因子4（platelet factor 4， PF4）、趨化因子等促進炎癥細胞的募集，共同參與IBD炎癥級聯反應。其中部分生物活性分子也參與免疫反應，如sCD40L能與大多數免疫細胞（如T細胞、B細胞、單核細胞、巨噬細胞）以及非免疫細胞（如內皮細胞）表面的CD40結合而介導免疫反應[4]。IBD中血小板異常包括血小板計數增加、形態(tài)學改變、血小板活化增強以及血小板聚集體形成增加，均與炎癥激動劑誘導的血小板激活有關[5]。本文就IBD中血小板異常表現及其相關機制以及以血小板為靶點的IBD治療前景作一綜述。

一、血小板計數增加

20世紀就有研究指出活動期IBD患者存在血小板計數增加。在活動期IBD患者中，反應性血小板增多癥（reactive thrombocytosis）定義為血小板計數gt;450×109/L[6]。反應性血小板增多癥與疾病活動性和嚴重程度相關，有研究報道IBD中血小板計數與血清學疾病活動指數如低白蛋白血癥、紅細胞沉降率和血清類黏蛋白（一種急性期α?球蛋白糖蛋白）濃度相關[7]。血小板計數還可鑒別IBD相關腹瀉與感染性腹瀉，這是由于反應性血小板增多癥僅在IBD引起的腹瀉中出現[8]。此外，有研究[9]證實反應性血小板增多癥是IBD患者激素依賴或對環(huán)孢素缺乏應答的危險因素。

IBD中血小板計數增加的具體機制尚不清楚。有研究認為這種效應是在炎癥介質影響下異常骨髓血栓形成的結果，以及炎癥部位血小板加速活化和消耗導致血小板壽命縮短的結果[10]。但Senchenkova等[11]在葡聚糖硫酸鈉誘導的結腸炎小鼠中發(fā)現血小板不僅具有正常的壽命且循環(huán)中未成熟血小板的數量顯著增加，表明血小板計數增多可能是其生成增加所致。

Heits等[12]發(fā)現伴隨反應性血小板增多癥的IBD患者中促血小板生成素（thrombopoietin， TPO）水平和白細胞介素?6（interleukin?6， IL?6）水平增加。TPO又稱為巨核細胞生長發(fā)育因子，主要在肝臟合成，其與血小板表面和巨核細胞表面的c?Mpl受體相結合，從而激活級聯反應，促進巨核細胞增殖和血小板生成[13]。IL?6已被證實可直接作用于巨核細胞增加血小板的產生，也可通過作用于肝細胞增加TPO的產生和釋放間接刺激血小板生成[11]。

缺鐵可能是IBD血小板計數增加的另一種重要機制。有研究證實補鐵治療可使IBD相關貧血患者的血小板計數恢復至正常水平[14]。據報道，約2/3的IBD患者會出現貧血癥狀，其中最常見的類型是缺鐵性貧血[15]。一項缺鐵大鼠的研究[16]發(fā)現缺鐵可抑制巨核細胞株的增殖，但可增加其倍性和細胞大小，而倍性更高的巨核細胞釋放更多的血小板。

此外，IBD中透明質酸（hyaluronic acid）失調也可能與異常的血小板產生和聚集有關。IBD特有的慢性炎癥導致透明質酸在受累組織內顯著沉積。骨髓透明質酸是骨髓細胞外基質（extracellular matrix， ECM）中的關鍵元素，誘導骨髓巨噬細胞釋放IL?1β、IL?6等細胞因子，這兩者均可促進巨核細胞產生血小板[17]。但目前尚不清楚IBD患者骨髓微環(huán)境中透明質酸水平是否增加。

二、血小板形態(tài)學改變

IBD血小板形態(tài)學的改變包括平均血小板體積（mean platelet volume， MPV）降低、血小板分布寬度（platelet distri?bution width， PDW）降低、血小板壓積（plateletcrit， PCT）升高、顆粒含量增加等[10]。

1. MPV降低：MPV與血小板的功能和活性相關，MPV較高的血小板功能更活躍、代謝更強，在炎癥中發(fā)揮重要作用。J?remo等[18]發(fā)現，活動期IBD患者具有較高的血小板密度和較低的MPV水平，MPV降低可能與疾病活動性有關。?ztürk等[19]的研究證實，相較于緩解期和健康對照組，活動期UC和CD患者MPV水平明顯降低。且MPV降低與炎癥標志物如C反應蛋白、白細胞計數和紅細胞沉降率均呈負相關。IBD中MPV降低的確切機制仍不清楚，但有證據表明MPV主要在血小板從骨髓生成的過程中確定[20]。Kapsoritakis等[21]發(fā)現MPV與紅細胞比容存在強相關性，推測MPV降低與貧血相關；且IBD中促紅細胞生成素（erythropoietin， EPO）升高，但MPV與EPO之間未發(fā)現相關性。此外，MPV與TPO之間也無相關性，但與血小板特異性活化標志物如β?TG和PF4呈負相關。

2. PDW降低和PCT升高：PDW可反映血小板體積差異程度和血小板再生率，PDW偏低說明血小板體積、大小差異不明顯。PCT系指血小板占全血體積的百分比，為血小板計數與MPV的乘積。在?ztürk等[19]的研究中，相比于緩解期，活動期UC和CD患者PDW顯著降低，PCT水平升高。PDW與UC疾病活動性呈負相關，而PCT與UC疾病活動性呈正相關。Tang等[22]的研究發(fā)現，活動期CD患者PCT水平明顯高于健康對照組和緩解期CD患者，PCT可作為確定活動期CD的特異且敏感的生物學標志物，尤其是對于超敏C反應蛋白（hypersensitive C?reactive protein， hs?CRP）水平低于10.0 mg/L的患者。

3. 血小板顆粒含量增加：血小板顆粒主要包含α顆粒和致密顆粒（又稱δ顆粒）。血小板顆粒內富含多種活性物質，如PF4、β?TG、纖維蛋白原、血管性血友病因子（von Willebrand factor）、纖溶抑制劑、凝血Ⅴ和Ⅺ因子、血管生成和促有絲分裂因子、膜配體蛋白（P選擇素）、趨化因子、IL?8等[23]。Matowicka?Karna[24]的研究表明在IBD過程中可觀察到血小板顆粒狀內容物產物（P選擇素、β?TG、PF4、血管性血友病因子、纖溶抑制劑等）的產生和排泄增加。在疾病活動期觀察到的血小板活化不僅調節(jié)凝血，而且可增強黏膜炎癥，通過分泌多種生物活性物質[如血小板活化因子（platelet activating factor， PAF）]啟動和支持炎癥過程。

三、血小板異?；罨?/p>

研究表明血小板在IBD中以異常活化狀態(tài)循環(huán)，血漿血小板活化標志物濃度顯著增加[7]。血小板活化表現為膜表面標志物（如GPⅡb/Ⅲa、P選擇素、CD40/CD40L、GP53等）表達增加和顆粒內容物（β?TG、PF4等）釋放增加。血小板一旦被激活，會釋放出各種激活產物，其膜結合受體亦發(fā)生相應變化。

1. 血小板活化標志物增加：當血小板活化時，α顆粒會釋放PF4和β?TG。目前一致認為IBD患者血漿PF4和β?TG濃度均顯著升高，但其與疾病活動性是否相關尚存在分歧。多項研究認為IBD血小板活化與UC和CD的疾病狀態(tài)無相關性[25?26]，而Vrij等[27]發(fā)現PF4和β?TG水平與疾病活動期的生化和內鏡指數相關。

GPⅡb/Ⅲa又稱為整合素αⅡbβ3復合物，是一種血小板特異性糖蛋白，在血小板活化時發(fā)生特異性構象變化，使復合物能夠結合各自的配體，對血小板的聚集和內皮黏附具有至關重要的作用。在血凝塊形成過程中可溶性纖維蛋白原通過GPⅡb/Ⅲa結合橋接活化的血小板。有研究[28]表明，相較于健康對照組和非活動期UC患者，活動期UC患者結腸黏膜中GPⅡb/Ⅲa陽性血小板面積顯著增加。

P選擇素是細胞黏附分子家族成員之一，表達于活化的血小板和內皮細胞表面。其獨特配體是表達于白細胞表面的P選擇素糖蛋白配體?1（P?selectin glycoprotein ligand?1， PSGL?1）。P選擇素與PSGL?1結合對于血小板?白細胞聚集體的形成是必需的。IBD患者P選擇素的表達與健康對照相比顯著增加，但未發(fā)現與疾病活動性之間存在相關性[26]。

CD40L是一種Ⅱ型跨膜糖蛋白，表達于活化的血小板和免疫細胞表面，可與受體CD40（表達于多種細胞表面）結合從而使血小板與多種免疫細胞或非免疫細胞相互作用。在IBD患者中，CD40L僅由活化的血小板產生和釋放，其表達形式分為sCD40L和膜結合CD40L兩種。IBD患者中CD40、CD40L和血漿sCD40L水平均增加，且CD40L陽性的血小板幾乎是sCD40L水平升高的唯一來源[29]。有研究[30]證實，CD40L通過與CD40結合參與IBD腸道黏膜炎癥，UC和CD中sCD40L濃度與黏膜炎癥程度呈正相關。CD40L或CD40缺乏或CD40L抗體中和均可減輕實驗性結腸炎[31]。

GP53是另一種表面糖蛋白，僅在活化的血小板中發(fā)現。已有研究[26]發(fā)現，與健康對照組相比，CD和UC患者血小板中GP53水平顯著上調，但未發(fā)現其與疾病活動性相關。

血小板衍生微粒（platelet?derived microparticle， PDMP）是從活化血小板脫落的一種活性分子。有研究[32]發(fā)現，活動期UC和CD患者PDMP水平均顯著高于健康對照組，且在疾病緩解后顯著降低。此外，PDMP水平與可溶性P選擇素水平之間存在顯著相關性。

2. 血小板異常活化的機制

①內皮細胞、炎癥細胞等的作用：IBD腸系膜微血管慢性炎癥會導致持續(xù)性內皮細胞損傷，進而使基底膜膠原蛋白和組織因子暴露，兩者可直接刺激血小板活化[33]。IBD腸道炎癥也會導致微血管功能障礙，伴隨內皮細胞活化以及白細胞募集和遷移。血小板可經受體介導與內皮細胞直接接觸或與黏附于內皮細胞上的白細胞接觸而活化。早期一項研究[34]發(fā)現，血小板活化發(fā)生在炎癥腸道的腸系膜內皮微循環(huán)中。這一觀點在體外研究中得到支持，以人腸微血管內皮細胞（human intestinal microvascular endothelial cells， HIMEC）與IL?1β共培養(yǎng)模擬IBD炎癥黏膜狀況，一旦暴露于炎癥環(huán)境，活化的HIMEC觸發(fā)血小板活化，如可見CD40L和P選擇素表達以及sCD40L釋放顯著增加。此外，有臨床研究[35]發(fā)現UC和CD患者的sCD40L水平與黏膜炎癥的組織學程度相關。上述研究結果表明內皮細胞能夠激活血小板以表達和釋放CD40L，同樣血小板活化可通過類似的途徑刺激活化內皮細胞。

血小板活化釋放的PF4和β?TG是中性粒細胞、單核細胞、嗜酸性粒細胞等的化學引誘劑，能引起并放大炎癥反應。而當炎癥細胞被募集至受損的腸黏膜處時也可以通過釋放PAF進一步導致血小板的活化和聚集[36]。

此外，多種可溶性介質包括脂質介質（如PAF）、細胞因子（如干擾素?γ）或趨化因子、IL?2等通常由常駐或募集的免疫細胞釋放，均能與血小板上的受體結合，引發(fā)一系列激活反應[37]。

②腸道微生物和代謝產物的作用：腸道微生物組與環(huán)境和宿主遺傳因素保持著復雜的平衡，這種平衡的破壞會導致各種疾病的發(fā)生。當腸道微生態(tài)發(fā)生失調時，致病菌過度生長（以革蘭陰性腸桿菌家族最為常見），細菌脂多糖（lipopolysaccharide， LPS）也隨之相應增加。LPS是革蘭陰性菌外膜上的糖脂，其與血栓前高凝狀態(tài)關系密切。在炎癥狀態(tài)下，腸上皮屏障功能受損從而允許腸腔內增加的LPS進入體循環(huán)與Toll樣受體（Toll?like receptors， TLR）結合發(fā)揮作用。TLR是在多種免疫細胞和非免疫細胞上表達的一種先天性免疫系統(tǒng)關鍵激活分子，包括10余種亞型，其中TLR2和TLR4均可表達于血小板上。LPS與血小板TLR結合，導致血小板活化，釋放α顆粒、致密顆粒、細胞因子等，從而進一步導致凝血級聯反應的激活[38]。

此外，微生物組可以改變宿主體內代謝物的產生，其中三甲胺N?氧化物（trimethylamine N?oxide， TMAO）可增強血小板高反應性，在心血管疾病中發(fā)揮重要作用[39]。富含磷脂酰膽堿、膽堿和肉堿的食物（如紅肉、牛奶、雞蛋、魚類、肝臟等）可被腸道微生物當作底物，通過腸道中三甲胺裂解酶代謝為三甲胺（trimethylamine， TMA）。TMA通過門靜脈循環(huán)進入肝臟，被肝黃素單加氧酶家族迅速轉化為TMAO并釋放到循環(huán)中。循環(huán)中的TMAO通過分解血小板膜磷脂產生三磷酸肌醇，從而增強刺激依賴性Ca2+從細胞內儲存Ca2+池釋放來促進血小板高反應性。此外，TMAO也可直接增強血小板對多種激動劑[如腺苷二磷酸（ADP）、凝血酶、膠原蛋白]的反應。

四、血小板聚集反應增加

1. 血小板聚集體的形成：活化的血小板可以形成兩種不同形式的聚集體，分別為血小板?血小板同型聚集體和血小板?白細胞異型聚集體（platelet?leukocyte aggregation， PLA），兩者均參與血栓形成和炎癥反應過程。血小板?血小板聚集體的形成是由纖維蛋白原或血管性血友病因子通過活化血小板上的GPⅡb/Ⅲa受體復合體交聯介導的，而PLA的形成主要通過P選擇素與PSGL?1的結合介導，CD40L與白細胞表面黏附分子結合、以及GPⅡb/Ⅲa?纖維蛋白原?GPⅡb/Ⅲa結合等也參與其中[7]。

2. 血小板聚集的機制：Webberly等[25]發(fā)現從30%的IBD患者中分離的血小板可在體外自發(fā)性聚集，且其對ADP、膠原蛋白、花生四烯酸等多種促聚集物質更敏感。Andoh等[32]的研究進一步表明即使在疾病不活躍的狀態(tài)下，IBD中的血小板聚集增強仍存在，表明活化的血小板可能參與IBD的復發(fā)性發(fā)作。體內實驗發(fā)現血小板聚集時，活動期IBD患者比健康對照者或類風濕關節(jié)炎患者表現出更明顯的循環(huán)聚集體[26]。提示血小板聚集反應增強是IBD的特征性表現，而非一般慢性炎癥的后果。此外，Collins等[34]發(fā)現IBD患者腸系膜靜脈循環(huán)中的聚集體多于動脈系統(tǒng)，以及在直腸活檢中發(fā)現毛細血管內血小板聚集，提示炎癥腸道內的微循環(huán)是血小板活化和聚集的起源。此后，有研究指出，IBD患者體內PLA高于健康對照組和炎癥對照組，且與疾病活動性無關，進一步表明PLA的形成可能是IBD的致病因素，而不僅僅是由慢性炎癥所引起[35]。

五、靶向血小板的IBD治療

血小板已被認為是IBD病理生理學中炎癥與凝血級聯反應之間的橋梁環(huán)節(jié)，血小板激活可放大IBD的炎癥反應，同時增加血栓形成風險，因此以血小板為靶點治療IBD時，關鍵是抑制血小板活性，限制其與內皮細胞和炎癥細胞的相互作用，從而減緩炎癥的作用以及血栓形成風險，同時在治療過程中亦需警惕患者的出血傾向。

1. 目前IBD的藥物治療：有證據表明，目前部分IBD藥物可以通過抑制血小板活化或聚集來發(fā)揮療效[40]。氨基水楊酸鹽（如美沙拉嗪和柳氮磺吡啶）可抑制自發(fā)性血小板活化以及凝血酶誘導的血小板活化。免疫抑制劑硫唑嘌呤和6?巰基嘌呤可抑制體外血小板聚集。

2. 潛在的血小板相關IBD治療

①嘌呤能受體：血小板在其表面表達三種嘌呤能受體：P2X1[由三磷酸腺苷（ATP）激活]、P2Y1和P2Y12（均由ADP激活），其中ADP受體參與血小板激活和聚集[41]。氯吡格雷是一種P2Y12受體拮抗劑，可抑制血小板聚集，通常用于預防中風和心肌梗死。氯吡格雷在人和小鼠模型中已顯示出有望通過減少P選擇素表達和血小板?白細胞聚集等抑制血小板在IBD炎癥級聯反應中的作用。這一作用已在結腸炎小鼠模型中成功得到了驗證，即氯吡咯雷對IBD黏膜損傷有顯著的保護作用[42]。但在IBD患者中，最近的回顧性研究[43]并未發(fā)現氯吡格雷令人信服的療效。

②TXA2：TXA2主要由活化的血小板釋放，能夠進一步刺激血小板活化和聚集，其在IBD中過量產生。早期研究表明選擇血栓素合成酶抑制劑可改善實驗性結腸炎動物模型的疾病過程[44]，然而利多格雷（血栓素合成酶抑制劑和受體拮抗劑）在CD和UC患者的臨床試驗中并未顯示出改善疾病活動性的療效[45?46]。另一種血栓素合成酶抑制劑和受體拮抗劑吡考他胺似乎在體外可有效抑制IBD患者黏膜中產生的過量TXA2[47]，但尚未獲得其在IBD患者中臨床療效的數據。一些其他化合物，如E3040硫酸鹽、MC?002已被開發(fā)為白三烯D4和TXA2受體雙重拮抗劑，在炎癥實驗模型中具有較高的療效[4]。

③CD40/CD40L：CD40/CD40L信號通路是血小板依賴性炎癥和血栓形成/凝血放大的關鍵通路之一。Vowinkel等[31]在實驗性結腸炎模型中使用CD40/CD40L通路抑制劑阻斷該通路，發(fā)現結腸炎小鼠疾病活動和組織學損傷顯著改善，貼壁白細胞和血小板募集也顯著減少。單克隆抗人CD40抗體ch5D12已成功用于IBD患者，可有效誘導CD患者緩解且具有安全性[48]。此外，腫瘤壞死因子?α（tumor necrosis factor?α， TNF?α）抑制劑英夫利西單抗具有抑制CD腸道血管炎癥的作用，即可降低循環(huán)血漿中血小板脫落的sCD40L水平，并顯著抑制內皮細胞CD40和血管細胞黏附分子?1（VCAM?1）的上調[49]。

④P選擇素：血小板活化表達P選擇素，并與PSGL?1結合介導血小板?白細胞聚集體形成。Mori等[50]在小鼠結腸炎實驗模型中應用封閉抗體阻斷P選擇素和PSGL?1后，發(fā)現結腸微血管內的血小板和白細胞黏附顯著降低。

⑤PAF：盧帕他定是第二代組胺和PAF受體阻滯劑，既往用于治療過敏性鼻炎、慢性蕁麻疹。研究[51]發(fā)現，盧帕他定通過調節(jié)PAF相關通路改善大鼠實驗性結腸炎，有望用于治療UC患者。

六、總結

綜上所述，IBD中血小板計數增加、形態(tài)學改變、異常活化等一系列變化與疾病嚴重程度相關，探究其發(fā)生改變的內在機制以及以血小板為靶向的IBD治療前景，加深了對血小板在IBD中重要作用的認識。但將其真正應用于IBD的臨床診斷和治療仍缺乏大量證據的支持，這是目前面臨的重大挑戰(zhàn)，也是未來具有前景的研究方向。

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（2024?03?05收稿；2024?04?26修回）

（本文編輯：袁春英）