中國(guó)克羅恩病診治指南（2023年·廣州）

摘要 克羅恩?。–D）病情復(fù)雜，涉及多個(gè)學(xué)科，規(guī)范化診療對(duì)提高CD的療效和改善預(yù)后非常重要。近年來(lái)，我國(guó)在CD領(lǐng)域的基礎(chǔ)和臨床研究取得豐碩成果，加之新的診療理念、新的治療藥物不斷應(yīng)用于臨床，使更新CD診療共識(shí)意見(jiàn)、為廣大臨床工作者提供基于最新循證依據(jù)的診治指南成為必要。本指南由中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)炎癥性腸病學(xué)組牽頭并聯(lián)合中國(guó)炎癥性腸病診療質(zhì)量控制評(píng)估中心，結(jié)合國(guó)外最新共識(shí)、國(guó)內(nèi)研究成果和實(shí)際情況，在2018年版炎癥性腸病診斷和治療共識(shí)意見(jiàn)的基礎(chǔ)上進(jìn)行修訂。本指南的制定旨在反映當(dāng)前CD臨床診治的最新理念和研究成果，為CD的臨床診治提供規(guī)范化指導(dǎo)意見(jiàn)。

關(guān)鍵詞 Crohn病； 指南； GRADE分級(jí)； 德?tīng)柗品?/p>

Chinese Clinical Practice Guideline on Management of Crohn′s Disease （2023， Guangzhou） Inflammatory Bowel Disease Group， Chinese Society of Gastroenterology， Chinese Medical Association; Inflammatory Bowel Disease Quality Control Center of China

Correspondence to： CHEN Minhu， Department of Gastroenterology， the First Affiliated Hospital， Sun Yat?sen University， Guangzhou （510080）， Email： chenminhu@mail.sysu.edu.cn; WU Kaichun， Department of Gastroenterology， the First Affiliated Hospital of Air Force Medical University， Xi′an （710032）， Email： kaicwu@fmmu.edu.cn

Abstract Crohn′s disease （CD） is a complex condition spanning multiple disciplines. Standardized diagnostics and treatment are paramount for enhancing the therapeutic efficacy and improving the prognosis of CD. In recent years， substantial progress has been achieved in both basic and clinical research on CD in China. The integration of novel diagnostic and therapeutic paradigms， new treatment modalities， have necessitated the update of consensus on CD management， offering imperative， evidence?based guidelines for health providers. This guideline， collaboratively developed by the Inflammatory Bowel Disease Group of Chinese Society of Gastroenterology， Chinese Medical Association， and the Inflammatory Bowel Disease Quality Control Center of China， incorporates the latest international consensus， domestic research findings， and practical considerations， as an update based on the 2018 Chinese consensus on diagnosis and treatment in inflammatory bowel disease. The formulation of this guideline aims to reflect the latest concepts and research findings in the clinical diagnosis and treatment of CD， providing standardized guidance for the clinical management of CD.

Key words Crohn Disease; Guideline; GRADE Approach; Delphi Technique

炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease， IBD）病情復(fù)雜，規(guī)范化診療對(duì)提高療效和改善預(yù)后非常重要。我國(guó)于1978、1993、2001、2007、2012和2018年分別制定了IBD診斷和治療的共識(shí)意見(jiàn)，極大地規(guī)范和提高了我國(guó)的IBD臨床診治水平。近年來(lái)，我國(guó)IBD發(fā)病率快速上升[1]，相關(guān)基礎(chǔ)和臨床研究受到重視，循證證據(jù)日益豐富，為更新共識(shí)指南奠定了良好的基礎(chǔ)。同時(shí)，新的診斷手段和治療藥物也快速更新迭代。因此，中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)炎癥性腸病學(xué)組牽頭并聯(lián)合中國(guó)炎癥性腸病診療質(zhì)量控制評(píng)估中心（Inflammatory Bowel Disease Quality Control Center of China），在借鑒國(guó)外最新共識(shí)[2?6]的基礎(chǔ)上，結(jié)合我國(guó)研究成果和實(shí)際情況，對(duì)2018年版IBD診斷和治療共識(shí)意見(jiàn)[7]進(jìn)行修訂。本次修訂與既往不同，對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis， UC）和克羅恩病（Crohn′s disease， CD）按指南制定方法分別編制并獨(dú)立成文，力求使新的指南能充分反映本領(lǐng)域研究進(jìn)展，為臨床實(shí)踐提供規(guī)范、全面、可行的指導(dǎo)。本文是CD的指南部分。

一、方法

1. 指南目標(biāo)用戶(hù)和適用人群：本指南由中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)炎癥性腸病學(xué)組專(zhuān)家發(fā)起制定，由寧波諾丁漢大學(xué)GRADE中心提供方法學(xué)指導(dǎo)。指南目標(biāo)用戶(hù)是從事IBD診療工作的臨床醫(yī)師和護(hù)士，指南適用人群為中國(guó)CD患者。

2. 指南工作組：指南工作組成員來(lái)自中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)炎癥性腸病學(xué)組、中國(guó)炎癥性腸病診療質(zhì)量控制評(píng)估中心和寧波諾丁漢大學(xué)GRADE中心，由4個(gè)小組構(gòu)成，分別為臨床專(zhuān)家組、方法學(xué)組、證據(jù)整合和評(píng)價(jià)組以及秘書(shū)組。本指南已在國(guó)際指南協(xié)作網(wǎng)（Guideline International Network， GIN）注冊(cè)[8]。

3. 利益沖突聲明和資金資助：指南專(zhuān)家組成員均被要求填寫(xiě)利益沖突表，聲明利益沖突。所有專(zhuān)家均聲明不存在利益沖突。

4. 推薦意見(jiàn)的確定：本指南推薦意見(jiàn)由臨床專(zhuān)家組結(jié)合CD診治的臨床需求，通過(guò)共識(shí)會(huì)議法篩選和確定。

5. 證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)：指南工作組在PubMed、Embase、Cochrane Library、中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)實(shí)施證據(jù)檢索。采用《牛津循證醫(yī)學(xué)中心證據(jù)分級(jí)2011版》[Oxford Centre for Evidence?based Medicine （OCEBM） 2011 levels of evidence]對(duì)納入的研究進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)和分級(jí)（表1）[9]。針對(duì)每一條推薦意見(jiàn)，選擇關(guān)鍵證據(jù)進(jìn)行證據(jù)評(píng)級(jí)，關(guān)鍵證據(jù)的參考文獻(xiàn)以“*”在文中標(biāo)注。本指南默認(rèn)1級(jí)證據(jù)為高質(zhì)量證據(jù)，2級(jí)和3級(jí)證據(jù)為中等質(zhì)量證據(jù)，4級(jí)和5級(jí)證據(jù)為低質(zhì)量證據(jù)。

6. 形成推薦意見(jiàn)：推薦意見(jiàn)形成時(shí)參考推薦分級(jí)的評(píng)估、制定與評(píng)價(jià)（grading of recommendations assessment， development and evaluation; GRADE）分級(jí)系統(tǒng)對(duì)推薦意見(jiàn)進(jìn)行分級(jí)。GRADE提倡在考慮醫(yī)學(xué)干預(yù)的利弊平衡、證據(jù)質(zhì)量、價(jià)值觀念與偏好、成本與資源耗費(fèi)等因素的同時(shí)將推薦意見(jiàn)與證據(jù)質(zhì)量相關(guān)聯(lián)，對(duì)推薦強(qiáng)度進(jìn)行分級(jí)[10?11]。醫(yī)學(xué)干預(yù)的利弊差異大、證據(jù)質(zhì)量高、價(jià)值觀念與偏好清晰趨同、成本與資源耗費(fèi)小，則考慮強(qiáng)推薦；反之，則考慮弱推薦。特殊情況下低質(zhì)量證據(jù)也可能形成強(qiáng)推薦（表2），本指南在制定和編寫(xiě)過(guò)程中參考該原則處理低質(zhì)量證據(jù)與強(qiáng)推薦的關(guān)系。本指南參考上述GRADE對(duì)推薦意見(jiàn)分級(jí)的指導(dǎo)原則，結(jié)合證據(jù)質(zhì)量將推薦強(qiáng)度歸為強(qiáng)（A級(jí)推薦）和弱（B級(jí)推薦）兩個(gè)等級(jí)（表2）。此外，針對(duì)專(zhuān)家組認(rèn)為重要但不宜以證據(jù)級(jí)別和推薦強(qiáng)度表達(dá)的內(nèi)容，采用最佳實(shí)踐聲明（best practice statement， BPS）來(lái)表達(dá)，不另行分級(jí)。專(zhuān)家組對(duì)研究證據(jù)公開(kāi)討論后，按照以上推薦意見(jiàn)形成原則，以投票形式達(dá)成對(duì)推薦意見(jiàn)的共識(shí)。本指南中的推薦意見(jiàn)或BPS須在專(zhuān)家組投票中達(dá)到75%及以上的共識(shí)率方可通過(guò)。專(zhuān)家組意見(jiàn)不一致時(shí)，采用德?tīng)柗品▽?duì)推薦意見(jiàn)進(jìn)行相應(yīng)修改和第2輪投票，直至達(dá)成共識(shí)。

7. 指南傳播、實(shí)施和更新：指南將通過(guò)學(xué)術(shù)期刊、線上或線下學(xué)術(shù)會(huì)議宣講和解讀、新媒體推文等多種途徑傳播，以促進(jìn)指南推薦意見(jiàn)在臨床實(shí)施。計(jì)劃在2年內(nèi)評(píng)估最新研究證據(jù)情況和臨床需求，必要時(shí)進(jìn)行更新。

二、診斷和評(píng)估

【推薦意見(jiàn)1】CD的診斷缺乏金標(biāo)準(zhǔn)，需要結(jié)合臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查、內(nèi)鏡和組織病理學(xué)檢查進(jìn)行綜合判斷。（BPS）

實(shí)施建議：CD沒(méi)有單一或嚴(yán)格定義的診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床表現(xiàn)多樣，腹痛、腹瀉、體質(zhì)量下降是最常見(jiàn)的癥狀，其他重要臨床表現(xiàn)包括乏力、發(fā)熱、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、貧血、反復(fù)瘺管形成、肛周膿腫或肛瘺以及腸外表現(xiàn)。常見(jiàn)的腸外表現(xiàn)包括IBD相關(guān)關(guān)節(jié)炎、外周或中軸關(guān)節(jié)炎、附著點(diǎn)炎、結(jié)節(jié)性紅斑、口腔阿弗他樣潰瘍、前葡萄膜炎、血栓栓塞癥；發(fā)生率相對(duì)較低的腸外表現(xiàn)包括原發(fā)性硬化性膽管炎、自身免疫性肝炎、自身免疫性胰腺炎、壞疽性膿皮病、Sweet綜合征、口腔頜面部肉芽腫病、鞏膜炎、非感染性肺炎等[12]*。

實(shí)驗(yàn)室檢查主要包括炎性指標(biāo)和營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)評(píng)估，如血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白（C?reactive protein， CRP）、紅細(xì)胞沉降率、白蛋白等。如檢測(cè)條件允許，建議行糞便鈣衛(wèi)蛋白（fecal calprotectin， FC）檢查。目前不推薦血清學(xué)篩查用于CD的疾病診斷[6]。

CD 腸道炎癥的影像學(xué)檢查包括CT小腸成像（CT enterography， CTE）、磁共振小腸成像（magnetic resonance enterography， MRE）、腸道超聲等。典型CD腸道病變的影像學(xué)特點(diǎn)主要包括腸壁增厚、腸黏膜強(qiáng)化伴腸壁分層改變、腸系膜血管增多伴擴(kuò)張扭曲呈梳樣征、腸系膜脂肪爬行等。

CD的內(nèi)鏡檢查主要包括回結(jié)腸鏡、胃十二指腸鏡、小腸膠囊內(nèi)鏡和氣囊輔助小腸鏡檢查。CD并不存在完全特異的內(nèi)鏡下表現(xiàn)，但一些內(nèi)鏡下表現(xiàn)，包括非連續(xù)性病變、縱行潰瘍、鋪路石樣改變、狹窄或瘺管、肛周病變有利于診斷。

CD診斷最重要的病理特點(diǎn)包括透壁性、節(jié)段性分布的慢性炎癥，并引起相應(yīng)腸壁上皮和間質(zhì)結(jié)構(gòu)改變、小肉芽腫形成等。常見(jiàn)黏膜結(jié)構(gòu)改變包括小腸絨毛增粗、變短，隱窩結(jié)構(gòu)改變，小腸幽門(mén)腺化生等；常見(jiàn)間質(zhì)結(jié)構(gòu)改變包括固有肌層增厚、固有肌層與黏膜肌層融合、廣泛纖維組織增生、神經(jīng)組織增生等。

存在典型CD臨床表現(xiàn)時(shí)，可疑診為CD，此時(shí)需進(jìn)一步檢查評(píng)估；在取得支持CD的影像學(xué)或內(nèi)鏡檢查結(jié)果后，可擬診CD；如取得支持CD的病理依據(jù)，同時(shí)除外其他病因，可考慮確診為CD。臨床實(shí)踐中可參考世界胃腸病學(xué)組織建議的CD診斷標(biāo)準(zhǔn)[13]。需注意近年來(lái)肛周病變的放射影像學(xué)檢查已應(yīng)用于臨床，故肛周病變的評(píng)估應(yīng)不再局限于臨床表現(xiàn)，可將放射影像學(xué)檢查納入。

【推薦意見(jiàn)2】FC濃度可用于評(píng)估CD患者的腸道炎癥水平。

證據(jù)等級(jí)：1；推薦強(qiáng)度：弱

推薦理由：FC是由中性粒細(xì)胞產(chǎn)生的一類(lèi)鈣結(jié)合蛋白，其水平可反映中性粒細(xì)胞向腸黏膜的遷移情況，是腸道尤其是結(jié)腸炎癥反應(yīng)的非特異性指標(biāo)。FC濃度可用于CD與腸易激綜合征的鑒別診斷，尤其是在兒童患者中[14?15]；陰性FC結(jié)果對(duì)排除成人CD有較高的準(zhǔn)確性。須注意的是，此處的CD患者主要指通過(guò)回結(jié)腸鏡和上消化道檢查確診的患者[16]*。

作為CD疾病活動(dòng)度的參考指標(biāo)，F(xiàn)C濃度與簡(jiǎn)化克羅恩病內(nèi)鏡下評(píng)分（simple endoscopic score for Crohn′s disease， SES?CD）、克羅恩病活動(dòng)指數(shù)（Crohn′s disease activity index， CDAI）等指標(biāo)具有相關(guān)性[17]，可作為疾病活動(dòng)性監(jiān)測(cè)的無(wú)創(chuàng)指標(biāo)之一。在回結(jié)腸切除術(shù)后患者中，F(xiàn)C濃度升高（gt;100 μg/g）預(yù)測(cè)疾病復(fù)發(fā)的敏感性為89%[18]；在通過(guò)抗腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor， TNF）類(lèi)藥物誘導(dǎo)緩解成功的患者中，F(xiàn)C濃度升高（gt;160 μg/g）預(yù)測(cè)疾病復(fù)發(fā)的敏感性為91.7%[19?20]。但目前對(duì)于FC檢測(cè)應(yīng)用于腸道炎癥監(jiān)測(cè)的參考閾值，尚缺乏高質(zhì)量研究證據(jù)。

針對(duì)小腸受累的CD，F(xiàn)C檢測(cè)的價(jià)值存在爭(zhēng)議，有觀點(diǎn)認(rèn)為在小腸受累CD患者中，F(xiàn)C監(jiān)測(cè)疾病活動(dòng)性的敏感性不佳，即存在小腸炎癥的患者FC濃度可能并不升高[16]。但近期一篇meta分析發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)C濃度低于50 μg/g對(duì)CD小腸炎癥的陰性預(yù)測(cè)值gt;90%[21]。因此，盡管FC濃度升高對(duì)CD疾病活動(dòng)有一定提示作用，但需謹(jǐn)慎解讀FC的陰性結(jié)果，尤其是對(duì)于小腸受累的CD患者。

【推薦意見(jiàn)3】結(jié)腸鏡應(yīng)作為常規(guī)檢查方法用于CD診斷、療效評(píng)估和疾病監(jiān)測(cè)。建議檢查時(shí)盡量進(jìn)入回腸末段，疑診患者應(yīng)進(jìn)行多腸段活檢。

證據(jù)等級(jí)：2；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)

推薦理由：對(duì)疑診CD者，結(jié)腸鏡檢查應(yīng)盡量進(jìn)入回腸末段，70%～80%的患者存在結(jié)腸鏡下可觀察到的病變。CD的內(nèi)鏡下表現(xiàn)包括潰瘍、黏膜紅斑、糜爛、水腫、腸腔狹窄、息肉樣增生、瘺管等。早期CD的腸道潰瘍多為阿弗他樣潰瘍，隨病變進(jìn)展而逐漸變大變深、融合形成縱行潰瘍，周邊黏膜可形成鋪路石樣改變，病變之間的黏膜外觀可完全正常。傾向于CD診斷的內(nèi)鏡下表現(xiàn)包括非連續(xù)性病變、狹窄或瘺管、肛周病變。尤其當(dāng)出現(xiàn)縱行潰瘍和鋪路石樣改變時(shí)，須高度懷疑CD，但要充分排除缺血性腸病、UC等疾病。

首次進(jìn)行結(jié)腸鏡評(píng)估時(shí)，須在包含全結(jié)直腸以及末段回腸在內(nèi)的每個(gè)腸段進(jìn)行多點(diǎn)活檢，每一部位建議至少取2塊活檢組織，包括病變和非病變部位。多點(diǎn)活檢病理評(píng)估對(duì)CD的診斷價(jià)值高于單個(gè)活檢。

在啟動(dòng)治療后，結(jié)腸鏡下可見(jiàn)病變者后續(xù)可以結(jié)腸鏡評(píng)估療效，目前對(duì)結(jié)腸鏡評(píng)估的準(zhǔn)確時(shí)間點(diǎn)仍缺乏高質(zhì)量證據(jù)。來(lái)自SONIC研究的數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，26周內(nèi)鏡下黏膜愈合可預(yù)測(cè)50周無(wú)激素緩解[22]；來(lái)自EXTEND研究的數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，12周結(jié)腸鏡下黏膜愈合可預(yù)測(cè)52周黏膜愈合[23]。因不同藥物的起效時(shí)間存在差異，結(jié)腸鏡復(fù)查時(shí)間需結(jié)合所選擇的治療方案決定。通常認(rèn)為啟動(dòng)或變更治療方案后12～26周是評(píng)估黏膜愈合的敏感時(shí)間窗。此外，在早期監(jiān)測(cè)疾病復(fù)發(fā)、啟動(dòng)治療或因疾病難治需轉(zhuǎn)換治療時(shí)，也建議行結(jié)腸鏡評(píng)估。

結(jié)腸鏡可用于監(jiān)測(cè)治療后黏膜愈合，但目前仍缺乏嚴(yán)格公認(rèn)的判定標(biāo)準(zhǔn)，多數(shù)將黏膜愈合定義為潰瘍消失?？肆_恩病內(nèi)鏡下嚴(yán)重程度指數(shù)（Crohn′s disease endoscopic index of severity， CDEIS）、SES?CD均可用于量化CD結(jié)腸鏡下黏膜潰瘍和炎癥的嚴(yán)重程度，對(duì)腔內(nèi)炎癥活動(dòng)的評(píng)估價(jià)值已得到驗(yàn)證并具可重復(fù)性[24]。CDEIS評(píng)分較為復(fù)雜，臨床實(shí)際可操作性較差；SES?CD是由CDEIS簡(jiǎn)化而來(lái)，評(píng)估包括回腸末段在內(nèi)的5個(gè)腸段的潰瘍大小、潰瘍面積、非潰瘍面積，以及狹窄情況。近期一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)加權(quán)SES?CD評(píng)分可預(yù)測(cè)治療1年后內(nèi)鏡愈合[25]*，但目前將SES?CD以及相關(guān)評(píng)分工具作為黏膜愈合評(píng)價(jià)指標(biāo)仍需要更多高質(zhì)量研究驗(yàn)證。對(duì)于術(shù)后患者，建議使用Rutgeerts評(píng)分評(píng)估新末段回腸疾病復(fù)發(fā)，目前認(rèn)為i2、i3、i4提示疾病復(fù)發(fā)。近年也有研究進(jìn)一步將i2區(qū)分為i2a、i2b，發(fā)現(xiàn)評(píng)分為i2a者疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)小，而i2b與疾病進(jìn)展相關(guān)[26]*。

【推薦意見(jiàn)4】CD擬診患者應(yīng)常規(guī)行胃十二指腸鏡和活檢病理檢查，以明確炎癥有無(wú)累及上消化道。

證據(jù)等級(jí)：2；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)

推薦理由：CD的上消化道累及率常因臨床醫(yī)師認(rèn)知以及篩查不足而被低估。一項(xiàng)針對(duì)兒童CD群體的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)上消化道受累患者比例達(dá)到16%，但其中僅37%存在癥狀[27]*。此外，多數(shù)上消化道受累的CD患者同時(shí)存在小腸和結(jié)腸病變，孤立胃、十二指腸病變的CD相對(duì)罕見(jiàn)，發(fā)生率不足2%[28]*。因此，對(duì)于擬診CD患者應(yīng)常規(guī)開(kāi)展胃十二指腸鏡篩查，不應(yīng)因患者已通過(guò)結(jié)腸鏡等檢查明確診斷而忽略上消化道病變?cè)u(píng)估，尤其是兒童、存在上消化道癥狀以及IBD待定型患者群體[27]。

CD患者上消化道受累癥狀無(wú)特異性，可表現(xiàn)為惡心、嘔吐、食欲不佳、吞咽困難、吞咽疼痛、口腔阿弗他樣潰瘍等。胃十二指腸鏡下可見(jiàn)黏膜結(jié)節(jié)樣改變、阿弗他樣或線狀潰瘍、胃竇增厚、十二指腸狹窄[29]。目前針對(duì)上消化道受累并無(wú)統(tǒng)一的可量化內(nèi)鏡評(píng)價(jià)體系，有研究發(fā)現(xiàn)可使用SES?CD評(píng)分對(duì)胃內(nèi)病變的嚴(yán)重程度進(jìn)行量化[30]。CD首次胃十二指腸鏡評(píng)估也建議多點(diǎn)活檢，活檢部位包括食管、胃體、胃竇、十二指腸等，建議每個(gè)部位至少取2塊組織，在內(nèi)鏡所見(jiàn)炎癥黏膜處取活檢，有條件者建議對(duì)內(nèi)鏡下無(wú)炎癥黏膜也進(jìn)行活檢[31]。CD上消化道病理可表現(xiàn)為肉芽腫性炎、十二指腸局灶隱窩炎、局灶性增強(qiáng)性胃炎。對(duì)于疑診CD但難以通過(guò)結(jié)腸鏡檢查等方式獲取病理結(jié)果的患者，局灶性增強(qiáng)性胃炎也是支持CD診斷的證據(jù)之一[27，32]。

【推薦意見(jiàn)5】膠囊內(nèi)鏡檢查主要用于疑診CD但結(jié)腸鏡和小腸放射影像學(xué)檢查未能明確診斷者。建議行膠囊內(nèi)鏡檢查前評(píng)估腸道狹窄情況以降低膠囊滯留風(fēng)險(xiǎn)。

證據(jù)等級(jí)：1；推薦強(qiáng)度：弱

推薦理由：約30%的CD患者病變僅累及小腸，結(jié)腸鏡下常觀察不到病變；部分患者盡管存在結(jié)腸鏡可及病變，但病變的內(nèi)鏡下形態(tài)不典型，或無(wú)法通過(guò)結(jié)腸鏡獲取典型病理證據(jù)，因而不能明確診斷。對(duì)于上述情境，小腸病變的評(píng)估十分重要。小腸病變的評(píng)估手段包括CTE或MRE、膠囊內(nèi)鏡、腸道超聲、小腸鋇劑造影等。膠囊內(nèi)鏡對(duì)小腸黏膜病變的探測(cè)非常敏感，一篇meta分析發(fā)現(xiàn)，相較于小腸鋇劑造影和CTE，膠囊內(nèi)鏡陽(yáng)性檢出率可進(jìn)一步提升32%～47%[33]*。相關(guān)系統(tǒng)綜述表明，患者存在近端小腸受累時(shí)，相較于MRE，膠囊內(nèi)鏡檢查的陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)率顯著提高[34]*。此外，膠囊內(nèi)鏡用于診斷CD的陰性預(yù)測(cè)值可達(dá)96%[35]。因此，當(dāng)小腸放射影像學(xué)檢查結(jié)果為陰性但仍懷疑CD時(shí)，建議進(jìn)一步行膠囊內(nèi)鏡評(píng)估。

須注意的是，膠囊內(nèi)鏡檢查特異性較低，盡管有研究指出，小腸有≥3處潰瘍性病變且排除近1個(gè)月內(nèi)非甾體抗炎藥使用史，對(duì)CD診斷有一定價(jià)值[36]，但目前仍缺乏CD特異的膠囊內(nèi)鏡下表現(xiàn)的高質(zhì)量研究。因此，當(dāng)膠囊內(nèi)鏡存在陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)時(shí)，需進(jìn)一步結(jié)合小腸鏡、活檢病理等其他檢查評(píng)估結(jié)果進(jìn)行診斷。

膠囊內(nèi)鏡存在一定滯留風(fēng)險(xiǎn)，發(fā)生率最高可達(dá)5.4%。盡管明確的CD診斷是膠囊滯留的危險(xiǎn)因素，但對(duì)于疑診CD的患者，如無(wú)梗阻癥狀、無(wú)小腸切除術(shù)史、無(wú)已知狹窄，其膠囊滯留風(fēng)險(xiǎn)與隱匿性消化道出血人群相仿，滯留率為1%～2%[37]。發(fā)生膠囊滯留后，約85%的患者無(wú)癥狀，對(duì)于無(wú)癥狀患者，通?？赏ㄟ^(guò)內(nèi)鏡取出或保守治療排出膠囊[38]；約15%的患者可能出現(xiàn)梗阻癥狀，最終需要手術(shù)干預(yù)。

進(jìn)行膠囊內(nèi)鏡檢查前需評(píng)估滯留風(fēng)險(xiǎn)，目前評(píng)估方式主要包括探路膠囊和影像學(xué)檢查。探路膠囊是一種大小、形狀與標(biāo)準(zhǔn)膠囊內(nèi)鏡相似的可降解膠囊，通過(guò)患者吞服后排出時(shí)間判斷滯留風(fēng)險(xiǎn)，但目前國(guó)內(nèi)普及率低；沒(méi)有證據(jù)表明在低風(fēng)險(xiǎn)人群中使用探路膠囊可進(jìn)一步降低膠囊滯留風(fēng)險(xiǎn)。影像學(xué)檢查主要包括CTE、MRE和腸道超聲，這些檢查不依賴(lài)于小腸動(dòng)力情況判斷是否存在腸道狹窄，CTE、MRE和探路膠囊對(duì)滯留風(fēng)險(xiǎn)的陰性預(yù)測(cè)值大致相當(dāng)[39?40]。目前認(rèn)為影像學(xué)檢查衡量狹窄有3個(gè)關(guān)鍵指標(biāo)，包括腸腔狹窄、腸壁厚度和狹窄前擴(kuò)張，3種影像學(xué)方法對(duì)狹窄的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)有所不同，但通常認(rèn)為結(jié)合其中兩種檢查方式足以較可靠地評(píng)估腸道狹窄情況[41]*。

【推薦意見(jiàn)6】經(jīng)CTE/MRE/小腸膠囊內(nèi)鏡檢查懷疑而結(jié)腸鏡檢查無(wú)法確診的CD患者，可行氣囊輔助小腸鏡檢查并行黏膜活檢。

證據(jù)等級(jí)：2；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)

推薦理由：對(duì)于疑診CD但通過(guò)回結(jié)腸鏡檢查無(wú)法確診者，氣囊輔助小腸鏡檢查可提高診斷率。氣囊輔助小腸鏡可直視黏膜病變并進(jìn)行活檢，其在疑診CD患者中的病理陽(yáng)性檢出率目前尚缺乏大樣本研究，但既往報(bào)道可達(dá)80%[42?44]*。

一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)有證據(jù)懷疑CD時(shí)（如陽(yáng)性CTE/MRE/小腸膠囊內(nèi)鏡檢查結(jié)果），再行小腸鏡檢查的陽(yáng)性率顯著高于直接行小腸鏡檢查[45]*。因此，在臨床懷疑CD，而結(jié)腸鏡檢查無(wú)法到達(dá)病變部位或病變不典型而無(wú)法獲取支持CD診斷的病理證據(jù)的情況下，如有其他檢查已發(fā)現(xiàn)小腸病變，需進(jìn)一步評(píng)估病變性質(zhì)進(jìn)行鑒別診斷時(shí)，可選擇氣囊輔助小腸鏡。氣囊輔助小腸鏡需在鎮(zhèn)靜狀態(tài)下進(jìn)行，耗時(shí)較長(zhǎng)，存在麻醉、出血、穿孔等風(fēng)險(xiǎn)，其中出血風(fēng)險(xiǎn)為2.5%，以活檢為目的的小腸鏡穿孔風(fēng)險(xiǎn)為0.12%[43?46]*。因此，不將其作為疑診CD患者的常規(guī)初始檢查手段。

【推薦意見(jiàn)7】建議擬診或新診斷的CD患者行MRE或CTE檢查，以評(píng)估病變范圍和并發(fā)癥。MRE與CTE對(duì)CD小腸病變的診斷準(zhǔn)確性相似。

證據(jù)等級(jí)：1；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)

推薦理由：CD累及小腸概率較高，結(jié)腸鏡無(wú)法觀察到除末端回腸以外的小腸病變[47]，且腸瘺、狹窄等并發(fā)癥也難以通過(guò)內(nèi)鏡進(jìn)行評(píng)估。CTE或MRE可觀察腸道病變部位、范圍，并評(píng)估是否存在腸瘺、狹窄等并發(fā)癥以及腸外并發(fā)癥[48]，因此，有條件的醫(yī)療單位應(yīng)對(duì)擬診或新診斷的CD患者常規(guī)進(jìn)行CTE或MRE檢查。小腸鋇劑造影敏感性低，僅在CTE或MRE不可及時(shí)作為次選。CD小腸炎癥的影像學(xué)特點(diǎn)主要包括腸壁增厚，腸黏膜強(qiáng)化伴腸壁分層改變，腸系膜血管增多、擴(kuò)張、扭曲呈梳樣征，腸系膜脂肪爬行。相較于MRE，CTE的空間分辨率和放射學(xué)醫(yī)師閱片一致性更高[49?50]。但也有研究發(fā)現(xiàn)MRE和CTE評(píng)估病變的敏感性類(lèi)似[51]*，且MRE無(wú)射線暴露，因此，對(duì)于兒童、孕婦以及需反復(fù)行腹部影像學(xué)檢查的非急診患者，需考慮選擇MRE。但MRE耗時(shí)長(zhǎng)，對(duì)設(shè)備、技術(shù)的要求比CTE高，因此應(yīng)根據(jù)當(dāng)?shù)蒯t(yī)療條件綜合考慮選擇檢查方式。

【推薦意見(jiàn)8】肛周MRI檢查是CD肛瘺診斷的首選方法，應(yīng)作為疑診CD以及合并肛周病變患者的常規(guī)檢查項(xiàng)目；肛周超聲檢查可作為肛周MRI檢查的替代選擇。

證據(jù)等級(jí)：2；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)

推薦理由：至少25%的CD患者存在肛瘺，是CD疾病進(jìn)展的危險(xiǎn)因素。肛瘺的評(píng)估影響后續(xù)治療方案選擇，特別是在決定是否啟動(dòng)抗TNF治療時(shí)[52?54]。因此，需要對(duì)所有疑診CD者進(jìn)行肛瘺評(píng)估，包括肛瘺是否存在、肛瘺類(lèi)型、是否合并膿腫，以及肛瘺與周?chē)M織的關(guān)系。

CD肛瘺的診斷方式主要包括MRI、經(jīng)直腸超聲和麻醉下直腸探查。前瞻性研究發(fā)現(xiàn)MRI診斷肛瘺的敏感性為87%，經(jīng)直腸超聲為91%，麻醉下直腸探查為91%；結(jié)合任意兩種檢查對(duì)肛瘺的檢出率可達(dá)100%[55]*。盡管多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)MRI和經(jīng)直腸超聲對(duì)肛瘺的診斷準(zhǔn)確性均在80%以上，但有前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，MRI可為行麻醉下直腸探查的外科醫(yī)師提供更詳細(xì)的信息[56]。此外，經(jīng)直腸超聲僅能顯示局部病變，檢查過(guò)程可能給患者帶來(lái)不適，直腸狹窄患者無(wú)法進(jìn)行此項(xiàng)檢查。因此，建議所有疑診CD患者常規(guī)行肛周MRI檢查。限于醫(yī)療條件無(wú)法行肛周MRI檢查時(shí)，可行直腸超聲或麻醉下直腸探查。

【推薦意見(jiàn)9】腸道超聲可用于CD患者的疾病監(jiān)測(cè)。

證據(jù)等級(jí)：2；推薦強(qiáng)度：弱

推薦理由：經(jīng)腹腸道超聲可快速、直觀地評(píng)估腸壁厚度、腸壁血流信號(hào)和腸道動(dòng)力，探查范圍囊括除直腸和部分近端空腸外的所有腸道[57]，并且對(duì)小腸狹窄、腸瘺等并發(fā)癥的評(píng)估有較好的敏感性和特異性[58]。對(duì)疑診CD者，腸道超聲對(duì)病變檢出的敏感性、特異性分別為79.7%和96.7%，對(duì)確診CD患者病變檢出的敏感性和特異性則分別為89%和94.3%[57]。腸道超聲多數(shù)應(yīng)用于療效監(jiān)測(cè)。前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，治療后CD患者腸道炎癥的改善可通過(guò)腸道超聲的各項(xiàng)參數(shù)如腸壁厚度、血流信號(hào)和纖維脂肪增生充分顯示[59]，并與結(jié)腸鏡評(píng)價(jià)的疾病活動(dòng)度有較好的一致性[60]。治療后早期超聲表現(xiàn)的改善可作為長(zhǎng)期疾病應(yīng)答的預(yù)測(cè)指標(biāo)[61]*。相較于CTE和MRE，腸道超聲具有無(wú)輻射、無(wú)創(chuàng)、快捷、患者接受度高等優(yōu)點(diǎn)，但腸道超聲的敏感性和特異性低于CTE和MRE[62]。

綜上，建議腸道超聲作為CD患者初始評(píng)估的補(bǔ)充選擇，應(yīng)用于腸道病變范圍和并發(fā)癥的評(píng)估以及長(zhǎng)期隨訪的療效監(jiān)測(cè)。

【推薦意見(jiàn)10】診斷CD需排除其他原因引起的腸道炎癥或損傷，如腸結(jié)核、腸型貝赫切特綜合征（腸白塞?。?、淋巴瘤等。（BPS）

實(shí)施建議：CD的鑒別診斷范圍廣，需要鑒別的疾病譜包括：①感染性疾病，如腸結(jié)核、腸耶爾森菌感染、難辨梭菌感染、巨細(xì)胞病毒（cytomegalovirus， CMV）腸炎、EB病毒（Epstein?Barr virus， EBV）腸炎、阿米巴腸炎等；②藥物性腸炎，如非甾體抗炎藥相關(guān)腸病、免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)腸炎；③腫瘤性疾病，如腸道淋巴瘤、結(jié)腸癌；④自身免疫病，如腸白塞病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、血管炎等；⑤其他疾病，如缺血性腸病。在上述疾病中，腸結(jié)核、腸白塞病和腸淋巴瘤需重點(diǎn)進(jìn)行鑒別診斷，也是診斷較困難的疾病。

腸結(jié)核：主要累及部位為回盲部，表現(xiàn)為腹痛、腹部包塊、發(fā)熱等癥狀，與CD的病變部位和癥狀相似。腸結(jié)核患者結(jié)核菌素試驗(yàn)、γ干擾素釋放試驗(yàn)多呈陽(yáng)性，而瘺管、腹腔膿腫、肛周病變（如肛瘺、肛周膿腫）、直腸受累、節(jié)段性病變、靶征和梳樣征等CD的疾病特點(diǎn)在腸結(jié)核中少見(jiàn)；相較于CD內(nèi)鏡下的縱行潰瘍和鋪路石樣改變，腸結(jié)核的內(nèi)鏡下潰瘍常呈環(huán)形、不規(guī)則形態(tài)；腸結(jié)核典型的病理學(xué)特征包括抗酸染色陽(yáng)性和干酪樣壞死性肉芽腫，但陽(yáng)性率低。2019年我國(guó)一項(xiàng)多中心研究建立了腸結(jié)核與CD的鑒別診斷模型，經(jīng)篩選納入的關(guān)鍵變量如下：年齡、環(huán)周潰瘍、直腸受累、小腸跳躍性病變、靶征和梳樣征、結(jié)核γ干擾素釋放試驗(yàn)（或結(jié)核菌素試驗(yàn)）[63]*。當(dāng)鑒別診斷存在困難而不能完全排除腸結(jié)核時(shí)，建議經(jīng)驗(yàn)性抗結(jié)核治療8～12周后再次進(jìn)行評(píng)估。抗結(jié)核治療后腸道病變愈合或明顯好轉(zhuǎn)則傾向于腸結(jié)核的診斷。

腸白塞病：好發(fā)于亞洲人群，常表現(xiàn)為右下腹痛、右下腹包塊、消化道出血、復(fù)發(fā)性口腔潰瘍（通常≥3次/年），部分患者出現(xiàn)外陰生殖器皮膚潰瘍，針刺試驗(yàn)陽(yáng)性，內(nèi)鏡下典型表現(xiàn)為回盲部圓形或類(lèi)圓形深大潰瘍，數(shù)量通常lt;5個(gè)，邊界清楚、無(wú)炎性息肉樣增生，組織病理學(xué)無(wú)肉芽腫表現(xiàn)，可通過(guò)這些表現(xiàn)與CD進(jìn)行鑒別[64?65]*。

腸淋巴瘤：臨床表現(xiàn)包括消化道出血、腹痛、腹瀉、體質(zhì)量下降、腹部包塊、腸梗阻等。影像學(xué)檢查可見(jiàn)腸壁輕度而均一性的強(qiáng)化表現(xiàn)[66]，確診依賴(lài)于組織病理學(xué)檢查。多數(shù)淋巴瘤疾病進(jìn)展較快，及時(shí)的內(nèi)鏡下活檢或必要時(shí)手術(shù)探查以取得病理診斷是本病診治的關(guān)鍵。

【推薦意見(jiàn)11】完整的CD診斷應(yīng)包括疾病分型、疾病活動(dòng)程度和并發(fā)癥。

證據(jù)等級(jí)：1；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)

推薦理由：CD診斷時(shí)的疾病特點(diǎn)影響疾病預(yù)后和治療決策，因此完整的CD診斷應(yīng)包含疾病特點(diǎn)相關(guān)內(nèi)容，包括分型、活動(dòng)度、并發(fā)癥等。

CD的分型目前仍推薦以蒙特利爾分型[67]為準(zhǔn)，此分型包含診斷年齡、疾病行為、疾病受累部位（包括是否存在肛瘺）；疾病受累部位中，巴黎分型進(jìn)一步將上消化道受累以Treitz韌帶為界分為L(zhǎng)4a和L4b型，多用于兒童CD的疾病分型[68]。通常認(rèn)為CD疾病受累部位變化不大，但疾病行為會(huì)隨時(shí)間推移由非狹窄、非穿透型病變進(jìn)展為狹窄、穿透型病變（表3）。

CD疾病活動(dòng)度主要分為臨床疾病活動(dòng)度和內(nèi)鏡下疾病活動(dòng)度，目前尚無(wú)用于評(píng)價(jià)疾病活動(dòng)度的金標(biāo)準(zhǔn)。常用的臨床疾病活動(dòng)度評(píng)分主要指CDAI，以及在此基礎(chǔ)上衍生的簡(jiǎn)單、易操作的評(píng)分，主要包括簡(jiǎn)化CDAI（表4）和Best CDAI（表5）。常用的內(nèi)鏡疾病活動(dòng)度評(píng)價(jià)方法包括CDEIS、SES?CD（表6）。

CD常見(jiàn)的并發(fā)癥包括瘺管、腹腔膿腫、腸道狹窄、腸梗阻、肛周病變?nèi)鐝?fù)雜肛瘺和肛周膿腫，少見(jiàn)但需重視的嚴(yán)重并發(fā)癥包括消化道大出血和腸穿孔。CD患者骨代謝異常、靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)升高，也是并發(fā)癥評(píng)估中需關(guān)注的內(nèi)容[69]。CD患者結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)升高，故需重視癌變篩查，尤其是在病變廣泛、存在腸道狹窄、合并原發(fā)性硬化性膽管炎、有結(jié)直腸癌家族史，以及多發(fā)腸道炎性息肉病史的患者中[70]*。

標(biāo)準(zhǔn)的CD診斷舉例：克羅恩?。ˋ2L3B1p，中度活動(dòng)期）＋并發(fā)癥（如合并下肢靜脈血栓）。

【推薦意見(jiàn)12】確診CD后需進(jìn)行高危因素評(píng)估，CD進(jìn)展的高危因素包括發(fā)病年齡低、吸煙、腸道受累范圍廣、穿透型或狹窄型疾病表型、肛周病變。

證據(jù)等級(jí)：2；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)

推薦理由：CD的臨床表現(xiàn)、疾病嚴(yán)重程度存在異質(zhì)性，56%～81%的患者在初始診斷時(shí)為非狹窄非穿透型，這部分患者中約51%在診斷后20年內(nèi)疾病進(jìn)展出現(xiàn)狹窄或穿透型病變；另有5%～25%的患者在診斷時(shí)即已出現(xiàn)狹窄或腸瘺等并發(fā)癥?？傮w而言，僅20%～30%的患者可長(zhǎng)期維持疾病不進(jìn)展，因此，需識(shí)別出存在疾病進(jìn)展高危因素的患者群體，以指導(dǎo)治療決策和慢性病管理[71?72]*。

較低的發(fā)病年齡是CD疾病進(jìn)展的高危因素之一。納入49項(xiàng)青少年起病CD和15項(xiàng)成人CD人群研究的文獻(xiàn)綜述顯示，青少年起病的CD疾病進(jìn)展更迅速，多數(shù)患者需使用糖皮質(zhì)激素治療、形成激素依賴(lài)、早期接受生物制劑治療[73]。另有研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)成人CD而言，起病年齡低與后期手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)，但在兒童群體中未觀察到此現(xiàn)象[74]。因此，起病年齡低與疾病預(yù)后不良的因果關(guān)系尚待進(jìn)一步研究。

吸煙是CD疾病預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。吸煙與停用抗TNF單抗后疾病復(fù)發(fā)、手術(shù)、住院風(fēng)險(xiǎn)均有相關(guān)性，還可能增加穿透型疾病的發(fā)生[74?76]。

疾病行為影響疾病預(yù)后，存在狹窄或穿透型病變的CD患者手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)升高，穿透型病變手術(shù)患者的二次手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)更高[77?78]。對(duì)于結(jié)腸型CD，結(jié)腸鏡下表現(xiàn)出廣泛、深大的潰瘍是疾病進(jìn)展需手術(shù)治療的危險(xiǎn)因素[72]。

初診時(shí)病變范圍是CD疾病預(yù)后的重要影響因素，廣泛腸道病變提示疾病預(yù)后不良[72]。診斷時(shí)存在小腸病變（包括上消化道病變）者遠(yuǎn)期手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較高，病變局限于結(jié)腸者遠(yuǎn)期手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低，可能與小腸受累者更易出現(xiàn)狹窄、穿透型病變相關(guān)[72]。

肛周病變、復(fù)雜肛瘺也是CD疾病預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。多項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)起病時(shí)合并肛周病變提示CD疾病預(yù)后不良，包括需反復(fù)使用糖皮質(zhì)激素治療、激素依賴(lài)、反復(fù)因疾病活動(dòng)或并發(fā)癥住院、需腸道手術(shù)等；結(jié)腸型CD合并肛瘺者腸道永久造口的風(fēng)險(xiǎn)更高；無(wú)肛周病變患者則顯示出相對(duì)溫和的疾病進(jìn)程[53，79?80]。

三、治療

【推薦意見(jiàn)13】CD患者的治療原則是誘導(dǎo)疾病緩解、維持緩解；近期目標(biāo)為臨床癥狀緩解、血清/糞便炎性指標(biāo)正常；遠(yuǎn)期目標(biāo)為臨床癥狀緩解、血清/糞便炎性指標(biāo)正常、內(nèi)鏡下黏膜愈合。

證據(jù)等級(jí)：2；推薦強(qiáng)度：弱

推薦理由：“達(dá)標(biāo)治療”（treat?to?target）是當(dāng)前CD治療普遍采用的策略[81?82]*，即預(yù)先設(shè)定治療目標(biāo)，隨后開(kāi)始治療，并定期評(píng)估是否達(dá)到預(yù)設(shè)的治療目標(biāo)，如未達(dá)標(biāo)則調(diào)整治療策略，直至最終達(dá)到預(yù)設(shè)目標(biāo)。CD治療是否達(dá)標(biāo)的評(píng)價(jià)需綜合臨床、生物學(xué)、內(nèi)鏡、影像學(xué)和組織學(xué)指標(biāo)。近年來(lái)越來(lái)越多的證據(jù)支持采用達(dá)標(biāo)治療策略能使患者獲得更好的臨床結(jié)局[83]*。

近10余年來(lái)，隨著治療和評(píng)估手段的進(jìn)步，CD的治療目標(biāo)亦不斷變遷。早期階段，獲得臨床癥狀的改善和緩解是主要目標(biāo)[84?87]，但臨床癥狀緩解不能預(yù)測(cè)內(nèi)鏡下療效，僅以癥狀改善作為治療目標(biāo)，易發(fā)生治療不足[88?90]。近年除臨床和生物學(xué)療效外，內(nèi)鏡下黏膜愈合已成為CD的主要治療目標(biāo)和終點(diǎn)[91?92]，而更高的治療目標(biāo)，如透壁愈合、組織學(xué)緩解也逐漸進(jìn)入研究者的視野，甚至成為Ⅲ期臨床試驗(yàn)終點(diǎn)[93?94]。越來(lái)越多的證據(jù)證實(shí)，更高的治療目標(biāo)與更好的遠(yuǎn)期轉(zhuǎn)歸顯著相關(guān)，黏膜愈合能顯著改善CD患者的疾病進(jìn)程[95?97]。

國(guó)際炎癥性腸病研究組織于2021年發(fā)布STRIDE?Ⅱ?qū)＜夜沧R(shí)[82]，將CD治療目標(biāo)劃分為短期、中期和長(zhǎng)期目標(biāo)，并分別作了具體說(shuō)明，以便于更好地指導(dǎo)臨床治療方案的實(shí)施和調(diào)整。通常將啟動(dòng)治療3～6個(gè)月后達(dá)到臨床癥狀緩解、血清/糞便炎性指標(biāo)恢復(fù)正常作為短期目標(biāo)。而治療9～12個(gè)月后，除達(dá)到臨床癥狀緩解、血清/糞便炎性指標(biāo)正常外，還需達(dá)到內(nèi)鏡下黏膜愈合。至于影像學(xué)評(píng)估的透壁愈合，雖然目前還不是正式目標(biāo)，但可作為深度緩解的衡量標(biāo)準(zhǔn)。

組織學(xué)愈合是否應(yīng)當(dāng)作為CD的治療目標(biāo)仍有爭(zhēng)議。一般認(rèn)為，由于CD疾病部位的不連續(xù)性，組織學(xué)評(píng)估易受活檢取樣偏倚的影響[98]。但越來(lái)越多的證據(jù)顯示，在臨床緩解的回腸型CD患者中，組織學(xué)愈合而非內(nèi)鏡愈合與臨床復(fù)發(fā)、藥物升級(jí)或使用糖皮質(zhì)激素的風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)[99]。

【推薦意見(jiàn)14】對(duì)于存在高危因素的CD患者，建議早期、積極使用生物制劑或糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)緩解。

證據(jù)等級(jí)：2；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)

推薦理由：CD的治療策略可分為“升階梯”和“降階梯”治療，前者采用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑（硫嘌呤類(lèi)藥物、甲氨蝶呤等）至生物制劑逐步上階梯的策略；后者首選生物制劑誘導(dǎo)和維持緩解，或生物制劑誘導(dǎo)緩解后以免疫抑制劑維持緩解的策略。目前觀點(diǎn)多認(rèn)為應(yīng)結(jié)合患者是否存在危險(xiǎn)因素進(jìn)行分層管理，具有高危因素的患者存在快速進(jìn)展、預(yù)后欠佳的自然病程，應(yīng)采用早期積極干預(yù)的降階梯治療策略，即早期積極使用生物制劑和糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)緩解[100?102]。大量研究證據(jù)顯示，對(duì)具有疾病進(jìn)展高危因素的CD患者，采用早期積極干預(yù)的策略可顯著改善遠(yuǎn)期轉(zhuǎn)歸[85，91*，103*?110*]。

1. 誘導(dǎo)緩解

【推薦意見(jiàn)15】對(duì)于輕度活動(dòng)期CD，可考慮局部或系統(tǒng)性使用糖皮質(zhì)激素進(jìn)行誘導(dǎo)緩解。

證據(jù)等級(jí)：2；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)

推薦理由：早在20世紀(jì)70年代，一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial， RCT）已證實(shí)系統(tǒng)性使用糖皮質(zhì)激素可誘導(dǎo)活動(dòng)期CD緩解，有效率達(dá)60%，高于安慰劑的30% （Plt;0.000 1），但對(duì)預(yù)防CD復(fù)發(fā)無(wú)效[111]*。推薦使用劑量為潑尼松0.75～1.00 mg·kg-1·d-1，或相當(dāng)劑量的其他糖皮質(zhì)激素，如甲潑尼龍或氫化可的松，通常用藥2～4周開(kāi)始逐漸減量，每周減量潑尼松2.5～5.0 mg，在3個(gè)月內(nèi)逐漸減停，以其他藥物維持治療，實(shí)現(xiàn)從誘導(dǎo)緩解至維持緩解的過(guò)渡[111?114]。

對(duì)于病變局限于回盲部的CD患者，為減少系統(tǒng)性使用糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)，可考慮應(yīng)用口服布地奈德，與系統(tǒng)性使用糖皮質(zhì)激素相比，回腸釋放劑型的布地奈德具有顯著的肝臟首過(guò)效應(yīng)，僅約10%進(jìn)入血液循環(huán)，減輕了系統(tǒng)性使用糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)，顯示出良好的安全性。一篇納入3項(xiàng)RCT的系統(tǒng)綜述和meta分析顯示，布地奈德治療組8周臨床緩解率約50%，明顯高于安慰劑對(duì)照組[115]*。早期研究比較了布地奈德與美沙拉嗪治療輕中度活動(dòng)性CD的療效，結(jié)果顯示對(duì)病變累及回腸或升結(jié)腸的活動(dòng)性CD，布地奈德的誘導(dǎo)緩解率顯著高于美沙拉嗪[116]。隨后日本一項(xiàng)RCT也得出類(lèi)似結(jié)果，對(duì)于輕中度活動(dòng)性CD患者，布地奈德的療效顯著優(yōu)于美沙拉嗪[117]。

由于口服布地奈德制劑尚未在我國(guó)上市，而系統(tǒng)性使用糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)發(fā)生率高，我國(guó)不少學(xué)者仍選擇氨基水楊酸（aminosalicylic acid， ASA）制劑治療輕度活動(dòng)期CD。早期有研究顯示，美沙拉嗪在緩解CD癥狀方面的療效顯著優(yōu)于安慰劑[118]。一篇分析ASA制劑治療CD療效的系統(tǒng)綜述和meta分析顯示，柳氮磺吡啶對(duì)輕中度活動(dòng)性CD療效有限，僅有優(yōu)于安慰劑的趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；奧沙拉嗪、美沙拉嗪（低劑量1～2 g/d和高劑量3.2～4.0 g/d）在誘導(dǎo)緩解方面療效與安慰劑差異亦均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[119]*。如使用美沙拉嗪治療CD，需及時(shí)隨訪評(píng)估療效[118]。

【推薦意見(jiàn)16】對(duì)于伴有高危因素或傳統(tǒng)藥物治療失敗的輕度活動(dòng)期CD，可考慮使用生物制劑進(jìn)行誘導(dǎo)緩解。

證據(jù)等級(jí)：2；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)

推薦理由：CD治療強(qiáng)調(diào)分層管理和個(gè)體化原則，對(duì)于具有疾病進(jìn)展高危因素的CD患者，主張采用早期積極干預(yù)的“降階梯”治療策略。有研究顯示，此類(lèi)患者在確診后2年內(nèi)啟動(dòng)抗TNF制劑或免疫抑制劑治療可降低腸道狹窄進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)[120]。一篇納入47項(xiàng)研究、共18 471例CD患者的meta分析對(duì)比了早期應(yīng)用生物制劑的“降階梯”治療策略（CD診斷2年內(nèi)）與傳統(tǒng)“升階梯”治療/后期使用生物制劑策略（CD診斷超過(guò)2年）的療效，結(jié)果表明與傳統(tǒng)“升階梯”治療/后期使用生物制劑策略組相比，早期使用生物制劑組患者的臨床轉(zhuǎn)歸顯著改善，可獲得更高的臨床緩解率（OR=2.10， 95% CI： 1.69～2.60， Plt;0.000 01）、更低的復(fù)發(fā)率（OR=0.31， 95% CI： 0.14～0.68， P=0.003）和更高的黏膜愈合率（OR=2.37， 95% CI： 1.78～3.16， Plt;0.000 01）[121]*。最新研究亦顯示，確診后2年內(nèi)啟動(dòng)抗TNF制劑治療能降低CD相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，提高臨床和內(nèi)鏡緩解率。但診斷2年內(nèi)各個(gè)治療時(shí)間窗（≤6個(gè)月，7～12個(gè)月，13～18個(gè)月，19～24個(gè)月）的療效差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[122]。

【推薦意見(jiàn)17】推薦系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素用于中重度活動(dòng)期CD的誘導(dǎo)緩解。

證據(jù)等級(jí)：1；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)

推薦理由：早期證據(jù)顯示口服糖皮質(zhì)激素可有效誘導(dǎo)中重度活動(dòng)性CD疾病緩解[101?102]。糖皮質(zhì)激素的用法、用量參照其在輕度活動(dòng)性CD治療中的應(yīng)用。糖皮質(zhì)激素使用時(shí)需警惕相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生。有研究表明，與安慰劑相比，糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)發(fā)生率更高（RR=4.89， 95% CI： 1.98～12.07）[101]*。

【推薦意見(jiàn)18】推薦抗TNF單抗用于中重度活動(dòng)期CD的誘導(dǎo)緩解。

證據(jù)等級(jí)：2；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)

推薦理由：英夫利西單抗（infliximab， IFX）是我國(guó)首個(gè)獲批用于活動(dòng)期CD誘導(dǎo)治療的生物制劑。1997年Targan等[84]*的臨床研究表明，IFX誘導(dǎo)治療成人中重度活動(dòng)性CD的4周臨床應(yīng)答率為81%，高于安慰劑組的17%（Plt;0.001）。IFX推薦的常規(guī)用法、用量為5 mg/kg，分別于第0、2、6周靜脈輸注誘導(dǎo)緩解，之后每8周1次維持治療[123]。REACH研究顯示，IFX治療兒童CD療效與成人一致，第10周臨床應(yīng)答率為88.4%[124]。CLASSIC?Ⅰ研究探索了阿達(dá)木單抗（adalimumab， ADA）治療CD的合適誘導(dǎo)劑量，結(jié)果顯示在初治中重度CD患者中，第4周時(shí)ADA組臨床應(yīng)答率為36%，顯著優(yōu)于安慰劑組的12%[86]*。相關(guān)系統(tǒng)綜述和meta分析顯示，ADA治療CD的臨床緩解率顯著優(yōu)于安慰劑，ADA治療成人CD常規(guī)推薦的用法、用量為每2周1次皮下注射，首次160 mg，第2次80 mg，后續(xù)每次40 mg[125?126]*。中國(guó)Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示，中重度活動(dòng)性CD患者ADA治療4周的臨床緩解率為37.3%，優(yōu)于安慰劑組的6.8%[127?128]。Rutgeerts等[92]報(bào)道了ADA治療中重度活動(dòng)性CD的內(nèi)鏡下應(yīng)答情況，12周時(shí)黏膜愈合率為27%，高于對(duì)照組的13%。對(duì)于IFX治療失敗或不耐受的中重度活動(dòng)性CD患者，ADA治療第4周時(shí)臨床緩解率為21%[87]。

【推薦意見(jiàn)18a】IFX用于CD誘導(dǎo)緩解治療，如無(wú)制衡因素，建議聯(lián)合使用硫唑嘌呤或甲氨蝶呤。

證據(jù)等級(jí)：2；推薦強(qiáng)度：弱

推薦理由：一項(xiàng)RCT比較了IFX聯(lián)用硫唑嘌呤與IFX單藥治療CD的療效和安全性，結(jié)果顯示聯(lián)合用藥組第10周無(wú)激素臨床緩解率為46.7%，與IFX單藥組（37.3%）相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.07）[91]*，緩解率差異在用藥第26周時(shí)出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.02）。盡管目前尚無(wú)RCT顯示IFX聯(lián)合甲氨蝶呤可明確提高療效，但Feagan等[129]的研究顯示IFX聯(lián)合甲氨蝶呤可顯著提高IFX的藥物谷濃度，減少抗藥抗體產(chǎn)生。2017年發(fā)表的一篇meta分析顯示，抗TNF單抗聯(lián)合免疫抑制劑（硫唑嘌呤或甲氨蝶呤）可顯著減少抗藥抗體的產(chǎn)生[130]*。國(guó)外多部指南均推薦IFX治療CD時(shí)可早期聯(lián)合免疫抑制劑[6，131?137]。但對(duì)于存在制衡因素的患者，如老年人[138?140]和年輕男性[141]、慢性活動(dòng)性EBV感染[142?143]、既往有惡性腫瘤病史[138]，由于使用硫唑嘌呤后腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高，需權(quán)衡利弊后謹(jǐn)慎使用。另外還需注意，較長(zhǎng)時(shí)間（gt;2年）的聯(lián)合用藥可能使腫瘤風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步升高[141]。

【推薦意見(jiàn)18b】當(dāng)ADA作為二線生物制劑用于CD誘導(dǎo)緩解時(shí)，可考慮聯(lián)用硫唑嘌呤或甲氨蝶呤。

證據(jù)等級(jí)：4；推薦強(qiáng)度：弱

推薦理由：一篇meta分析顯示，ADA聯(lián)合免疫抑制劑治療CD的誘導(dǎo)期（3個(gè)月）療效顯著優(yōu)于單藥治療，但在治療12個(gè)月時(shí)，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[144]*。一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽RCT（DIAMOND研究）比較了ADA聯(lián)合硫唑嘌呤與ADA單藥治療CD的療效和安全性，結(jié)果顯示兩組在誘導(dǎo)緩解方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但聯(lián)合治療組第26周內(nèi)鏡下緩解率為84.2%，顯著高于單藥治療組的63.8%（Plt;0.05）[145]*。有研究顯示，在發(fā)生抗TNF單抗繼發(fā)性失應(yīng)答的患者中使用另一種抗TNF單抗時(shí)，聯(lián)用硫唑嘌呤組第24個(gè)月時(shí)臨床復(fù)發(fā)率為22%，顯著低于抗TNF單抗單藥組的77%（Plt;0.001）[146]。綜上，對(duì)于既往生物制劑治療失敗的相對(duì)難治CD患者，在選擇ADA作為二線生物制劑治療時(shí)，可考慮聯(lián)用硫唑嘌呤或甲氨蝶呤。

【推薦意見(jiàn)19】維得利珠單抗（vedolizumab， VDZ）可用于中重度活動(dòng)期CD患者的誘導(dǎo)緩解。

證據(jù)等級(jí)：2；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)

推薦理由：GEMINI 2和GEMINI 3研究是兩項(xiàng)評(píng)估VDZ治療中重度活動(dòng)性CD療效和安全性的全球多中心Ⅲ期RCT[147?148]*。GEMINI 2研究結(jié)果顯示，VDZ組第6 周臨床緩解率為14.5%，顯著高于安慰劑組的6.8%（P=0.02），但應(yīng)答率與安慰劑組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（31.4%對(duì)25.7%， P=0.23）。GEMINI 3研究結(jié)果顯示，第6周時(shí)VDZ與安慰劑組臨床緩解率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（15.2%對(duì)12.1%， P=0.4）；第10周時(shí)VDZ組臨床緩解率達(dá)26.6%，顯著高于安慰劑組的12.1%（P=0.001）。Dulai等[149?150]開(kāi)發(fā)的VDZ治療CD的臨床決策支持工具（clinical decision support tool， CDST）顯示，CD早期疾病特征如既往未接受過(guò)腸道手術(shù)、未接受過(guò)抗TNF藥物治療、無(wú)瘺管、基線白蛋白水平高和基線CRP水平低，是VDZ療效更佳的預(yù)測(cè)因素。

【推薦意見(jiàn)20】推薦烏司奴單抗（ustekinumab， UST）用于中重度活動(dòng)期CD患者的誘導(dǎo)緩解。

證據(jù)等級(jí)：2；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)

推薦理由：UST治療中重度活動(dòng)性CD療效和安全性的Ⅲ期臨床RCT包括UNIT?1和UNIT?2。在UNIT?1研究中，抗TNF原發(fā)性失應(yīng)答患者接受UST治療第3、8周的臨床緩解率均高于安慰劑組（第3周：12.9%對(duì)5.7%， Plt;0.01；第8周：20.9%對(duì)7.3%， Plt;0.01）[151]*。而在UNIT?2研究中，對(duì)于免疫抑制劑治療失敗或不耐受的患者，UST治療第3、8周臨床緩解率均高于安慰劑組（第3周：23.0%對(duì)11.5%， Plt;0.01；第8周：40.2%對(duì)19.6%， Plt;0.01），且UST治療第3周即可觀察到CRP和FC水平顯著且持續(xù)降低[151]*。最近一篇meta分析表明，使用UST誘導(dǎo)CD緩解，第12、24周和1年臨床緩解率分別為46%、51%和47%，亞洲患者的臨床緩解率可能高于西方人群[152]。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)多中心真實(shí)世界研究納入使用UST誘導(dǎo)治療的122例中重度活動(dòng)性CD患者，結(jié)果顯示第8、20周臨床緩解率分別為54.2%和64.9%，臨床應(yīng)答率分別為62.9%和83.6%[153]。一項(xiàng)UST與ADA療效、安全性對(duì)比的頭對(duì)頭Ⅲ期RCT結(jié)果顯示，對(duì)于既往未使用過(guò)生物制劑的中重度活動(dòng)期CD患者，UST與ADA的誘導(dǎo)期臨床緩解率相當(dāng)[154]*。目前尚無(wú)證據(jù)表明UST治療過(guò)程中聯(lián)用免疫抑制劑可有更高獲益[151，155?156]。

【推薦意見(jiàn)21】選擇性Janus激酶（Janus ki?nase， JAK）抑制劑可用于抗TNF治療失敗中重度活動(dòng)期CD患者的誘導(dǎo)緩解。

證據(jù)等級(jí)：2；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)

推薦理由：烏帕替尼是目前國(guó)內(nèi)唯一獲批CD適應(yīng)證的口服小分子藥物，其為高選擇性JAK1抑制劑。上市前全球多中心Ⅲ期RCT結(jié)果顯示，在U?EXCEL研究中，烏帕替尼組治療12周誘導(dǎo)緩解率達(dá)49.5%，顯著高于安慰劑組的29.1%（Plt;0.001），內(nèi)鏡應(yīng)答率為38.9%，亦顯著高于安慰劑組的21.1%（Plt;0.001）；U?EXCEED研究也呈現(xiàn)類(lèi)似結(jié)果，烏帕替尼組誘導(dǎo)緩解率為45.5%，顯著高于安慰劑組的13.1%，內(nèi)鏡應(yīng)答率為34.6%，亦顯著高于安慰劑組的3.5%（P均lt;0.001）[157]*。

【推薦意見(jiàn)22】全腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)（exclusive enteral nutrition， EEN）有助于活動(dòng)期CD患者的誘導(dǎo)緩解。

證據(jù)等級(jí)：1；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)

推薦理由：EEN可作為兒童和青少年輕度活動(dòng)性CD誘導(dǎo)緩解的一線治療。一篇評(píng)估EEN治療兒童活動(dòng)性CD的meta分析結(jié)果提示，EEN對(duì)兒童活動(dòng)性CD的誘導(dǎo)緩解率可達(dá)80%，與系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素的誘導(dǎo)緩解率相當(dāng)。此外，EEN還具有糾正營(yíng)養(yǎng)不良和促進(jìn)生長(zhǎng)的額外獲益[158]*。關(guān)于EEN治療成人活動(dòng)性CD的療效，早期研究顯示EEN的誘導(dǎo)緩解療效與糖皮質(zhì)激素相當(dāng)[159?160]。近期一篇評(píng)估EEN對(duì)活動(dòng)性CD誘導(dǎo)緩解作用的meta分析顯示，在成年人中，EEN的誘導(dǎo)緩解率為45%，低于糖皮質(zhì)激素的73%（RR=0.65， 95% CI： 0.52～0.82），而在兒童CD患者中，EEN的誘導(dǎo)緩解有效率為83%，高于糖皮質(zhì)激素組的61%（RR=1.35， 95% CI： 0.92～1.97）[161]*。不同EEN制劑的誘導(dǎo)緩解療效無(wú)明顯差異。EEN的依從性差于糖皮質(zhì)激素，這也是臨床實(shí)施EEN的最大障礙。雖然關(guān)于成年人EEN治療活動(dòng)期CD的研究證據(jù)級(jí)別較低，但仍有研究顯示，在耐受性和依從性好的前提下，EEN能有效誘導(dǎo)成人輕度活動(dòng)性CD緩解[162]。對(duì)于非單純結(jié)腸累及的患者，EEN誘導(dǎo)緩解的效果優(yōu)于單純結(jié)腸累及患者[163]。在維持緩解的療效方面，一項(xiàng)RCT結(jié)果顯示部分腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)組復(fù)發(fā)率為34.6%，低于糖皮質(zhì)激素組的64.0%（RR=0.40， 95% CI： 0.16 ～0.98）[164]。

【推薦意見(jiàn)23】對(duì)于合并感染或存在肛周復(fù)雜瘺管的CD患者，推薦使用抗菌藥物。

證據(jù)等級(jí)：1；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)

推薦理由：總體而言，與安慰劑相比，尚無(wú)研究顯示抗菌藥物在誘導(dǎo)CD臨床緩解或黏膜愈合方面的確切療效，因此，多部指南均不推薦使用抗菌藥物誘導(dǎo)緩解或維持緩解[2，133，135]。抗菌藥物只用于合并感染（膿腫、細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)、艱難梭菌感染等）或肛周瘺管病變的CD患者。

2. 維持緩解

絕大多數(shù)CD患者誘導(dǎo)緩解治療后需維持治療。激素依賴(lài)是維持治療的絕對(duì)指征。其他情況包括重度CD誘導(dǎo)緩解后、頻繁復(fù)發(fā)、存在高危因素，處于上述情況的患者均應(yīng)維持治療。

【推薦意見(jiàn)24】糖皮質(zhì)激素不應(yīng)用于CD的維持治療。

證據(jù)等級(jí)：1；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)

推薦理由：一篇系統(tǒng)綜述和meta分析顯示，隨訪24個(gè)月，采用傳統(tǒng)糖皮質(zhì)激素維持治療并不能降低CD患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[165]*。近期一篇納入安慰劑對(duì)照研究的meta分析顯示，糖皮質(zhì)激素的使用可提高生物制劑治療CD的誘導(dǎo)緩解率，但未能改善維持緩解率[166]。

【推薦意見(jiàn)25】硫嘌呤類(lèi)藥物和甲氨蝶呤可用于CD的維持治療。

證據(jù)等級(jí)：1；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)

推薦理由：一篇包含489例受試者的meta分析顯示，硫唑嘌呤在維持CD疾病緩解方面明顯優(yōu)于安慰劑[167]*。一篇納入10項(xiàng)RCT共928例受試者的meta分析結(jié)果顯示，硫唑嘌呤和6?巰基嘌呤（6?mercaptopurine， 6?MP）在維持CD患者術(shù)后緩解方面優(yōu)于安慰劑[168]。英國(guó)近期一項(xiàng)納入6 960例CD受試者的回顧性隊(duì)列研究顯示，結(jié)腸型CD患者使用硫唑嘌呤的療效優(yōu)于回結(jié)腸型CD患者（OR=1.60， 95% CI： 1.38～1.86， P=0.002），而在疾病診斷1年內(nèi)啟動(dòng)治療（OR=0.69， 95% CI： 0.60～0.78， Plt;0.000 1），以及合并肛周病變的患者（OR=0.70， 95% CI： 0.61～0.80， Plt;0.000 1），硫唑嘌呤的療效較不明顯[169]。通常情況下，硫嘌呤類(lèi)藥物用于激素依賴(lài)的患者或與生物制劑聯(lián)用以減少免疫原性[6]。使用硫嘌呤類(lèi)藥物可能會(huì)導(dǎo)致惡心、過(guò)敏反應(yīng)、流感樣癥狀、胰腺炎、肝毒性、骨髓抑制、淋巴瘤風(fēng)險(xiǎn)增加，用藥期間需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)[167]，建議定期復(fù)查血常規(guī)、肝功能等，特別應(yīng)注意有無(wú)骨髓抑制。NUDT15基因多態(tài)性檢測(cè)可幫助預(yù)測(cè)我國(guó)人群使用硫唑嘌呤后出現(xiàn)骨髓抑制的風(fēng)險(xiǎn)，有條件的醫(yī)療單位使用硫唑嘌呤前可行此項(xiàng)檢測(cè)[170]。此外，長(zhǎng)期使用硫唑嘌呤需要平衡獲益與風(fēng)險(xiǎn)。

硫嘌呤類(lèi)藥物治療無(wú)效或不能耐受者可考慮換用甲氨蝶呤。2014年發(fā)表的一篇系統(tǒng)綜述顯示，在CD維持緩解方面，甲氨蝶呤15 mg每周肌肉注射1次的療效明顯優(yōu)于安慰劑，但每周口服12.5～15.0 mg甲氨蝶呤的療效優(yōu)勢(shì)不明顯[171]。使用甲氨蝶呤也需要監(jiān)測(cè)藥物不良反應(yīng)，包括定期復(fù)查血常規(guī)、肝功能。用藥早期比較常見(jiàn)的不良反應(yīng)是消化道癥狀，葉酸可減輕消化道癥狀，可常規(guī)同時(shí)使用。須注意妊娠為甲氨蝶呤使用禁忌證，用藥期間和停藥后數(shù)月內(nèi)應(yīng)避免妊娠。

【推薦意見(jiàn)26】對(duì)于使用生物制劑誘導(dǎo)緩解的CD患者，建議繼續(xù)使用同種生物制劑維持治療。

證據(jù)等級(jí)：2；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)

推薦理由：ACCENT?Ⅰ研究表明IFX維持治療能更好地實(shí)現(xiàn)黏膜愈合的治療目標(biāo)，維持治療30周臨床緩解率為39%（5 mg/kg組）和45%（10 mg/kg組）[85]。評(píng)估ADA維持緩解有效性的CHARM研究顯示，ADA治療組第26周時(shí)臨床緩解率為40%，高于安慰劑組的17% （Plt;0.01）；第56周時(shí)臨床緩解率為36%，高于安慰劑組的12%（Plt;0.01）；CD維持治療達(dá)4年和6年時(shí)，仍可保持較為穩(wěn)定的臨床緩解率[108，172?173]。一篇meta分析顯示，相較于安慰劑，抗TNF制劑能更好地維持緩解，且不增加死亡、惡性腫瘤和嚴(yán)重感染風(fēng)險(xiǎn)[174]*。

由于抗TNF制劑存在免疫原性和失應(yīng)答風(fēng)險(xiǎn)，建議聯(lián)合使用免疫抑制劑以減少I(mǎi)FX抗藥抗體產(chǎn)生[175?176]。一項(xiàng)雙盲RCT（SONIC研究）表明，相較于IFX單藥治療，IFX聯(lián)用硫唑嘌呤治療第26周無(wú)激素臨床緩解率達(dá)56.8%，顯著高于單藥治療的44.4%（P=0.02）；聯(lián)合治療組黏膜愈合率達(dá)43.9%，亦高于單藥治療組的30.1%（P=0.02）[91]*。進(jìn)一步的分析結(jié)果顯示，在達(dá)到深度緩解（臨床緩解和黏膜愈合）方面，聯(lián)合治療比IFX單藥或硫唑嘌呤單藥治療更具優(yōu)勢(shì)[22]。一項(xiàng)比較ADA單藥與聯(lián)用硫唑嘌呤療效的研究（DIAMOND研究）顯示，聯(lián)合治療組第26周臨床緩解率為68.1%，相較于單藥治療組的71.8%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.63），但聯(lián)合治療組內(nèi)鏡下改善率為84.2%，顯著高于單藥治療組的63.8%（P=0.019）[145]。近期多部指南均建議對(duì)于使用抗TNF制劑（包括IFX和ADA）誘導(dǎo)緩解的CD患者，在維持期應(yīng)該繼續(xù)使用抗TNF制劑。

一系列研究顯示，VDZ可有效治療中重度活動(dòng)性CD[147?148，177?187]*。在未使用過(guò)抗TNF制劑的人群中，使用VDZ治療的獲益可能要高于既往使用過(guò)抗TNF制劑的人群[188]。GEMINI 2研究結(jié)果顯示，第52周時(shí)，VDZ每4周1次和每8周1次治療組臨床緩解率分別為36.4%和39.0%，均顯著高于安慰劑組的21.6%（P均lt;0.01）[147]*。VERSIFY研究是一項(xiàng)評(píng)估VDZ治療中重度CD患者內(nèi)鏡下療效的研究，第26和52周時(shí)，分別有11.9%和17.9%的患者獲得內(nèi)鏡下緩解，MRE結(jié)果顯示21.9%和38.1%的患者獲得影像學(xué)緩解[94]。一項(xiàng)VDZ開(kāi)放標(biāo)簽延長(zhǎng)研究顯示，第6周有臨床應(yīng)答的中重度CD患者持續(xù)接受VDZ治療，第104和152周分別有83%和89%的患者獲得臨床緩解[189]。最近一篇meta分析表明，在使用VDZ誘導(dǎo)和維持治療的患者中，臨床應(yīng)答率達(dá)56%，緩解率達(dá)36%，無(wú)激素臨床緩解率達(dá)30%，黏膜愈合率達(dá)29%[187]。

IM?UNITI研究顯示，UST維持治療44周的臨床緩解率為53.1%（每8周注射1次）和48.8%（每12周注射1次），均顯著高于安慰劑組的35.9%（P均lt;0.05）[151]*。UST維持治療3年的臨床緩解率為43.0%（每8周注射1次）和38.0%（每12周注射1次）[190]；維持治療5年的臨床緩解率為54.9%（每8周注射1次）和45.2%（每12周注射1次）[191]。其他研究顯示，UST維持治療CD 1年時(shí)黏膜愈合率為31%[192]*，組織學(xué)應(yīng)答率為54%[193]，透壁愈合率為24.1%，其中結(jié)腸透壁愈合率為50.0%[194]。近期另一項(xiàng)UST與ADA頭對(duì)頭比較的Ⅲb期多中心RCT結(jié)果顯示，UST和ADA在52、124周時(shí)臨床緩解率相當(dāng)[154]*。一項(xiàng)UST注冊(cè)研究顯示，其在老年CD患者中使用的安全性與非老年CD患者相當(dāng)[195]。最近一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究評(píng)估了使用UST長(zhǎng)達(dá)104周的有效性和安全性，結(jié)果顯示104周后半數(shù)以上CD患者繼續(xù)使用UST維持治療，1/3達(dá)到無(wú)激素緩解狀態(tài)，7%的患者因藥物不良反應(yīng)停用UST，提示UST治療CD有效且耐受性較好[196]。

【推薦意見(jiàn)27】對(duì)于使用選擇性JAK抑制劑誘導(dǎo)緩解的CD患者，建議繼續(xù)使用同種藥物維持治療。

證據(jù)等級(jí)：2；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)

推薦理由：在全球多中心Ⅲ期RCT中，使用15 mg和30 mg烏帕替尼維持緩解，第52周臨床緩解率分別為37.3%和47.6%，高于安慰劑組的15.1%（Plt;0.001）；內(nèi)鏡應(yīng)答率分別為27.6%和40.1% ，高于安慰劑組的7.3%（Plt;0.001）[157]*。

除上述經(jīng)典CD治療藥物外，研究報(bào)道沙利度胺可有效治療成人難治性CD，8～12周誘導(dǎo)緩解率為46.8%～85.1%，2年累積維持緩解率在80%以上，24周時(shí)內(nèi)鏡下有效率為63.6%～68.4%，內(nèi)鏡下黏膜愈合率為23.6%～28.1%；其用于誘導(dǎo)和維持CD緩解時(shí)多采用50 mg/d或以上劑量[197?200]。既往小樣本前瞻性研究采用更高劑量的沙利度胺（200 mg/d）治療合并瘺管的CD患者，用藥后第4周臨床應(yīng)答率達(dá)69%，臨床緩解率達(dá)23%，有13%的患者瘺管閉合[201]。關(guān)于沙利度胺治療青少年和兒童難治性CD患者的meta分析顯示，其誘導(dǎo)期臨床緩解率高達(dá)80%～100%[202]。沙利度胺治療兒童CD時(shí)，推薦劑量為1.5～2.5 mg·kg-1·d-1[203?204]。近期還有研究顯示，沙利度胺用于治療CD患者有助于糖皮質(zhì)激素的減停[202，205]。值得注意的是，該藥的療效和不良反應(yīng)與劑量相關(guān)，需進(jìn)行監(jiān)測(cè)和預(yù)防。沙利度胺有強(qiáng)致畸作用，服藥期間須嚴(yán)格避孕。常見(jiàn)不良反應(yīng)有嗜睡、便秘、皮疹、外周神經(jīng)病變等。出現(xiàn)外周神經(jīng)病變時(shí)須減量或停藥，以免出現(xiàn)不可逆的損傷。

【推薦意見(jiàn)28】對(duì)于長(zhǎng)度lt;5 cm的腸道狹窄CD患者，可考慮使用內(nèi)鏡下球囊擴(kuò)張術(shù)或內(nèi)鏡下狹窄切開(kāi)術(shù)。

證據(jù)等級(jí)：3；推薦強(qiáng)度：弱

推薦理由：相關(guān)系統(tǒng)綜述表明，對(duì)于CD腸道狹窄患者，使用內(nèi)鏡下球囊擴(kuò)張術(shù)可有短期和長(zhǎng)期獲益。相較于傳統(tǒng)腸道切除術(shù)后較高的并發(fā)癥發(fā)生率（32.2%），內(nèi)鏡下球囊擴(kuò)張術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率較低，僅為4.7%，但再次手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較高，發(fā)生率為44.4%，高于傳統(tǒng)腸道手術(shù)的21.7%[206?207]*。狹窄長(zhǎng)度lt;5 cm、僅一段腸管狹窄、內(nèi)鏡下球囊擴(kuò)張治療間期較長(zhǎng)、非吸煙患者的球囊擴(kuò)張術(shù)后再次手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較低[206?208]。值得注意的是，炎癥性狹窄并非內(nèi)鏡下球囊擴(kuò)張術(shù)的禁忌證，但對(duì)合并深潰瘍、嚴(yán)重粘連處需謹(jǐn)慎評(píng)估[209]。相較于內(nèi)鏡下球囊擴(kuò)張術(shù)，內(nèi)鏡下狹窄切開(kāi)術(shù)的癥狀和內(nèi)鏡改善率較高，再次手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)為9.5%，低于內(nèi)鏡下球囊擴(kuò)張術(shù)的33.5%。內(nèi)鏡下狹窄切開(kāi)術(shù)致腸道穿孔風(fēng)險(xiǎn)較低，但出血風(fēng)險(xiǎn)較高[210?211]*。

四、CD合并肛周病變/瘺管型CD的處理原則

【推薦意見(jiàn)29】CD合并肛周膿腫或復(fù)雜型肛瘺，需內(nèi)外科聯(lián)合評(píng)估和治療。

證據(jù)等級(jí)：2；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)

推薦理由：一項(xiàng)多中心RCT（PISA研究）比較了掛線引流、抗TNF治療和抗TNF治療后外科閉合瘺口三種方式治療CD肛瘺的療效差異。該研究原計(jì)劃納入126例患者，但因單獨(dú)掛線引流組再次干預(yù)率明顯高于抗TNF組和抗TNF聯(lián)合手術(shù)組（10/15對(duì)6/15和3/14， P=0.02），該項(xiàng)研究經(jīng)數(shù)據(jù)安全監(jiān)測(cè)委員會(huì)審查后提前中止；隨后基于患者偏好、非隨機(jī)的前瞻性PISA注冊(cè)隊(duì)列（n=50）未觀察到掛線治療的劣效性[212]*。但該研究樣本量小且未隨機(jī)化，證據(jù)級(jí)別有限。以上數(shù)據(jù)提示，CD肛瘺不適合采用掛線引流作為唯一治療方式，而應(yīng)聯(lián)合內(nèi)科治療。

一項(xiàng)多中心RCT（PISA?Ⅱ研究）比較了短期抗TNF治療聯(lián)合手術(shù)閉合瘺口和單純抗TNF治療對(duì)CD肛瘺的療效差異（66%的受試者按偏好分組）。該研究納入94例合并活動(dòng)性高位肛瘺且僅有一個(gè)內(nèi)口的CD患者，其中38例（40%）接受手術(shù)閉合瘺口治療聯(lián)合4個(gè)月的抗TNF治療，56例（60%）接受1年抗TNF治療，主要終點(diǎn)是第18個(gè)月影像學(xué)瘺管愈合。結(jié)果表明，聯(lián)合治療組影像學(xué)瘺管愈合率為42%，高于抗TNF組的18%（P=0.014）；兩組不良事件發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[213]*。一篇納入24項(xiàng)回顧性研究的meta分析亦顯示，與單獨(dú)手術(shù)或抗TNF治療相比，內(nèi)外科聯(lián)合治療CD合并肛瘺可能具有更好的療效[214]*。

【推薦意見(jiàn)30】不推薦單用抗菌藥物和硫嘌呤類(lèi)藥物治療CD合并肛瘺。

證據(jù)等級(jí)：2；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)

推薦理由：僅有一項(xiàng)小樣本RCT比較了安慰劑與抗菌藥物（環(huán)丙沙星或甲硝唑）治療肛瘺的療效，環(huán)丙沙星組、甲硝唑組和安慰劑組第10周肛瘺緩解率分別是2/10、0/7和1/8，第10周肛瘺應(yīng)答率分別是4/10、1/7和1/8，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.20， 95% CI： 0.17～8.38， P=0.85），隨訪期間各組均未觀察到嚴(yán)重不良事件[215]*。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)（ADAFI研究）評(píng)估了ADA聯(lián)合環(huán)丙沙星治療CD合并肛瘺的療效。研究納入76例有活動(dòng)性肛瘺的CD患者，結(jié)果顯示ADA聯(lián)合12周環(huán)丙沙星組肛瘺臨床應(yīng)答率和緩解率分別為71%和65%，均顯著高于ADA聯(lián)合安慰劑組，但24周隨訪時(shí)兩組肛瘺臨床應(yīng)答率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.22）；兩組總體不良事件和嚴(yán)重不良事件發(fā)生率相當(dāng)。這提示抗菌藥物聯(lián)合生物制劑治療CD活動(dòng)性肛瘺的短期療效優(yōu)于ADA單藥治療，但尚無(wú)證據(jù)提示其可影響長(zhǎng)期療效[216]*。綜上，抗菌藥物單藥用于促進(jìn)肛瘺愈合的證據(jù)有限，但仍適用于CD合并肛周活動(dòng)性感染。

硫嘌呤類(lèi)藥物促進(jìn)復(fù)雜肛瘺愈合的研究同樣有限，基于這些研究的系統(tǒng)綜述提示硫唑嘌呤在促進(jìn)肛瘺愈合方面療效與安慰劑相當(dāng)[167]。因此，不推薦單用硫嘌呤類(lèi)藥物促進(jìn)肛瘺愈合。

【推薦意見(jiàn)31】推薦IFX用于CD合并肛瘺的治療。

證據(jù)等級(jí)：2；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)

推薦理由：IFX是首個(gè)經(jīng)RCT證實(shí)可有效誘導(dǎo)肛瘺閉合的藥物。一項(xiàng)納入94例瘺管型CD患者的RCT（90%為肛瘺患者）結(jié)果顯示，5 mg/kg IFX組和10 mg/kg IFX組瘺管愈合率分別為55%和38%，均顯著高于安慰劑組的13%[217]。ACCENTⅡ試驗(yàn)評(píng)價(jià)了IFX對(duì)瘺管型CD的療效，其中87%為肛瘺患者，54周安慰劑組和5 mg/kg IFX組瘺管愈合率分別為19%和36%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.009）[218]*。

一些回顧性數(shù)據(jù)表明，在高IFX谷濃度患者中，瘺管愈合的可能性更大，但缺乏公認(rèn)的IFX谷濃度閾值[219?221]。

【推薦意見(jiàn)32】建議ADA、UST用于CD合并肛瘺的治療。

證據(jù)等級(jí)：2；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)

推薦理由：目前尚無(wú)RCT直接評(píng)估ADA治療CD肛瘺的療效。一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照、隨機(jī)試驗(yàn)（CHARM研究）的事后分析納入基線存在肛瘺和（或）腸?皮膚瘺的CD患者（肛瘺113例、腸?皮膚瘺4例）進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，在56周的隨訪期內(nèi)，ADA組平均每日活動(dòng)性瘺管數(shù)為0.88個(gè)，顯著低于安慰劑組的1.34個(gè)（P=0.002）；在第56周達(dá)到瘺管愈合的患者中（包括ADA組和安慰劑組），90%的患者在ADA開(kāi)放標(biāo)簽治療1年后保持瘺管愈合[222]*。一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、單臂、多中心、Ⅲb期試驗(yàn)（CHOICE研究）納入基線抗TNF效果欠佳的瘺管型CD患者（主要是肛瘺），結(jié)果顯示在ADA治療后，39%的患者在4～36周的隨訪期間達(dá)到瘺管完全愈合[223]*。

目前尚無(wú)RCT直接評(píng)估UST治療CD肛瘺的療效。對(duì)CERTIFI和UNITI 1/2研究數(shù)據(jù)進(jìn)行事后亞組分析，結(jié)果顯示基線合并活動(dòng)性肛瘺的CD患者共150例，UST組8周瘺管愈合率為24.7%，盡管高于安慰劑組的10%，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.073）[224]。IM?UNITI研究發(fā)現(xiàn)，資料完整的合并肛瘺CD患者中，UST組44周瘺管應(yīng)答率為80%（12/15），安慰劑組為45.5%（5/11），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.64）[224]。一項(xiàng)多中心回顧性隊(duì)列研究（BioLAP研究）分析了UST治療合并活動(dòng)性肛瘺CD患者的療效，結(jié)果顯示6個(gè)月治療成功率為38.5%（57/148），而59例合并靜止性肛瘺的CD患者第26和52周肛瘺未復(fù)發(fā)率分別為86.2%和75.1%[225]*。一篇系統(tǒng)綜述和meta分析納入9項(xiàng)隊(duì)列研究共396例患者，結(jié)果顯示第8、24、52周瘺管應(yīng)答率分別為41.0%、39.7%和55.9%，瘺管緩解率分別為17.1%、17.7%和16.7%[226]*。

【推薦意見(jiàn)33】VDZ可考慮用于CD合并肛瘺的治療。

證據(jù)等級(jí)：2；推薦強(qiáng)度：弱

推薦理由：目前尚無(wú)RCT直接評(píng)估VDZ治療CD肛瘺的療效。GEMINI 2研究的亞組分析納入75例對(duì)VDZ治療6周有應(yīng)答，同時(shí)基線合并活動(dòng)性瘺管的CD患者，結(jié)果顯示VDZ組14和52周瘺管愈合率數(shù)值雖然高于安慰劑組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[227]*。2022年發(fā)表的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心4期試驗(yàn)（ENTERPRISE研究）比較了2種VDZ誘導(dǎo)策略治療CD合并肛瘺的療效，合并兩組數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn)，VDZ治療組30周肛瘺應(yīng)答率和肛瘺愈合率分別是53.6%和42.9%，但該研究缺乏安慰劑對(duì)照組[228]*。一篇meta分析顯示，VDZ治療后肛瘺完全愈合和部分愈合率分別為27.6%和34.9%[229]*。

五、CD圍手術(shù)期管理和預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)

【推薦意見(jiàn)34】外科手術(shù)適應(yīng)證包括嚴(yán)重的CD并發(fā)癥。內(nèi)科治療無(wú)效者可酌情考慮手術(shù)治療。

證據(jù)等級(jí)：2；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)

推薦理由：當(dāng)CD患者出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，包括腸穿孔、持續(xù)性或復(fù)發(fā)性腸梗阻、不適合經(jīng)皮穿刺引流的腹部膿腫、頑固性消化道出血、異型增生或癌變時(shí)，需要外科手術(shù)治療[230?231]*。

腸梗阻是CD最常見(jiàn)的手術(shù)原因[232]。狹窄型CD如伴有內(nèi)瘺、小腸擴(kuò)張gt;3 cm、炎性包塊或膿腫，則被認(rèn)為是高風(fēng)險(xiǎn)狹窄，通常需要手術(shù)治療[233]*。無(wú)癥狀瘺管通常不需要手術(shù)治療，腸?皮膚瘺、腸?陰道瘺、腸?膀胱瘺等則通常需要手術(shù)治療[234?235]?；颊叱霈F(xiàn)惡性腫瘤、非腺瘤性異型增生相關(guān)病變或腫塊、高度異型增生或多灶性輕度異型增生時(shí)，強(qiáng)烈建議行手術(shù)治療[236]。大部分CD患者出現(xiàn)消化道出血時(shí)可采取內(nèi)科保守治療，手術(shù)僅用于搶救血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的難治性消化道出血患者[237]。

此外，內(nèi)科治療無(wú)效的CD患者也需要酌情考慮手術(shù)治療[234]。腹腔鏡下切除回腸末端狹窄、纖維化疾病和疾病活動(dòng)的回腸末端（lt;40 cm）是較好的治療選擇，其獲益與風(fēng)險(xiǎn)可與藥物治療媲美[2]。一項(xiàng)來(lái)自歐洲的前瞻性、隨機(jī)對(duì)照、多中心試驗(yàn)比較了腹腔鏡下回盲部切除術(shù)與IFX的療效，該試驗(yàn)納入局限性回腸末端CD且常規(guī)免疫調(diào)節(jié)劑或糖皮質(zhì)激素治療無(wú)效達(dá)3個(gè)月以上的患者，同時(shí)未出現(xiàn)明顯腸道狹窄，治療12個(gè)月后，與IFX組相比，手術(shù)切除組患者的生活質(zhì)量得到更好的改善[238]*。

【推薦意見(jiàn)35】擇期手術(shù)的CD患者術(shù)前應(yīng)接受評(píng)估，并進(jìn)行圍手術(shù)期管理，包括營(yíng)養(yǎng)支持治療、藥物管理等。（BPS）

推薦理由：擇期手術(shù)的CD患者術(shù)前應(yīng)接受系統(tǒng)評(píng)估，包括術(shù)前橫斷面影像學(xué)（CTE、MRE、腸道超聲）、內(nèi)鏡、營(yíng)養(yǎng)狀況等評(píng)估，并進(jìn)行圍手術(shù)期管理，如營(yíng)養(yǎng)優(yōu)化、適當(dāng)調(diào)整藥物治療、術(shù)前膿腫和蜂窩織炎的處理、戒煙、預(yù)防血栓栓塞等[239]。

①營(yíng)養(yǎng)：CD患者在手術(shù)治療前應(yīng)接受營(yíng)養(yǎng)評(píng)估[240?241]。營(yíng)養(yǎng)不良是CD術(shù)后發(fā)生并發(fā)癥的主要危險(xiǎn)因素，與患者的臨床病程、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率和病死率顯著相關(guān)[241]。30%～50%的CD患者在病程的某個(gè)時(shí)間段需要手術(shù)，據(jù)估計(jì)高達(dá)85%的擇期手術(shù)患者存在營(yíng)養(yǎng)不良。術(shù)前進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)優(yōu)化治療可減少CD患者的術(shù)后并發(fā)癥，尤其是膿毒性并發(fā)癥發(fā)生率[242?245]。對(duì)營(yíng)養(yǎng)缺乏的CD患者，口服營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑或管飼飲食可作為首選[241]。術(shù)前營(yíng)養(yǎng)優(yōu)化措施包括術(shù)前至少1周進(jìn)行術(shù)前營(yíng)養(yǎng)支持，包括腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)、腸外營(yíng)養(yǎng)或聯(lián)合營(yíng)養(yǎng)[246]。術(shù)前EEN可降低血清CRP水平，縮短手術(shù)時(shí)間，減少術(shù)后膿腫、積液和吻合口瘺的發(fā)生[247?248]。另有文獻(xiàn)提示，在手術(shù)前18～30 d行EEN可恢復(fù)身體的營(yíng)養(yǎng)貯存，減少術(shù)后并發(fā)癥，縮小手術(shù)切除范圍[244]*。活動(dòng)期CD患者的蛋白質(zhì)攝入量應(yīng)達(dá)到1.2～1.5 g·kg-1·d-1[249]。應(yīng)及時(shí)監(jiān)測(cè)和糾正微量營(yíng)養(yǎng)素缺乏，如鐵、維生素B12、維生素D、鋅等[249]。

②糖皮質(zhì)激素：術(shù)前使用糖皮質(zhì)激素與多種術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，包括淺表外科手術(shù)部位感染、深部間隙感染和吻合口瘺[250?253]*。此外，糖皮質(zhì)激素還與靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[252]。圍手術(shù)期通過(guò)減少術(shù)中應(yīng)激劑量并在可能的情況下迅速減少糖皮質(zhì)激素暴露（理想情況下手術(shù)時(shí)潑尼松劑量lt;20 mg/d）可降低術(shù)后感染并發(fā)癥發(fā)生率[254]。

回顧性研究表明，在多重風(fēng)險(xiǎn)因素（糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑以及生物制劑聯(lián)合治療和多次手術(shù)切除）的背景下，患者發(fā)生腹腔內(nèi)膿毒癥的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，此時(shí)應(yīng)考慮行保護(hù)性造口術(shù)[255?256]。一項(xiàng)前瞻性研究表明，糖皮質(zhì)激素的使用和術(shù)前膿腫與CD回結(jié)腸切除術(shù)后吻合口并發(fā)癥發(fā)生率較高相關(guān)，兩種危險(xiǎn)因素同時(shí)存在時(shí)，應(yīng)避免一期吻合，考慮保護(hù)性造口術(shù)[257]。

③免疫抑制劑：支持硫唑嘌呤、巰基嘌呤或甲氨蝶呤在圍手術(shù)期安全性的數(shù)據(jù)大多是回顧性的，表明術(shù)前持續(xù)使用不會(huì)對(duì)術(shù)后結(jié)果產(chǎn)生不利影響[251，258]。然而，一項(xiàng)前瞻性研究報(bào)告顯示，在接受一期吻合手術(shù)的CD患者中，術(shù)前超過(guò)3個(gè)月以及術(shù)后6周內(nèi)服用硫嘌呤類(lèi)藥物，可增加腹部膿毒性并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)（使用硫嘌呤類(lèi)藥物者的風(fēng)險(xiǎn)為16%，不使用者風(fēng)險(xiǎn)為6%， Plt;0.05）[259]*。如同時(shí)存在其他危險(xiǎn)因素如術(shù)前腹腔內(nèi)膿腫或結(jié)腸?結(jié)腸吻合，則膿毒性并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)增至24%，如兩種危險(xiǎn)因素均不存在，感染性并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)僅為4%（P=0.001）。

④生物制劑：對(duì)于術(shù)前使用抗TNF制劑是否增加術(shù)后并發(fā)癥曾有爭(zhēng)議。一篇meta分析顯示，術(shù)前12周內(nèi)如使用抗TNF制劑，CD術(shù)后腹腔內(nèi)膿腫和再住院率顯著增高[260]。但該文獻(xiàn)納入的研究多為回顧性、小樣本研究，證據(jù)級(jí)別極低[261]。最近一項(xiàng)前瞻性多中心隊(duì)列研究共納入947例IBD患者，其中CD患者640例，多因素分析顯示術(shù)前12周內(nèi)應(yīng)用抗TNF制劑并不增加手術(shù)部位和任何其他感染風(fēng)險(xiǎn)[262]*。一項(xiàng)回顧性研究顯示，CD患者行微創(chuàng)回結(jié)腸切除術(shù)前接受抗TNF制劑、UST、VDZ治療與術(shù)前3個(gè)月內(nèi)未接受生物制劑治療相比，術(shù)后安全性等同，4組間腹腔內(nèi)膿毒性并發(fā)癥、手術(shù)部位感染率、30 d總體發(fā)病率等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[263]。故目前證據(jù)顯示CD術(shù)前使用生物制劑如抗TNF制劑、VDZ和UST治療不會(huì)增加術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，CD術(shù)前無(wú)須強(qiáng)制停用生物制劑[2]，但具體決策應(yīng)該是個(gè)體化的。

⑤抗凝：CD患者不僅深靜脈血栓形成（deep vein thrombosis， DVT）和肺部栓塞風(fēng)險(xiǎn)高于因其他疾病行腹部手術(shù)的患者，而且患其他血栓栓塞并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)也明顯增高[264?265]*。靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism， VTE）風(fēng)險(xiǎn)的增加是多因素的，炎癥活動(dòng)、長(zhǎng)期住院、糖皮質(zhì)激素暴露、營(yíng)養(yǎng)不良、貧血、血小板增多和行動(dòng)能力下降都會(huì)增加CD圍手術(shù)期VTE風(fēng)險(xiǎn)[264，266]。急診手術(shù)也是VTE的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素[267]。CD患者術(shù)后出現(xiàn)VTE的平均時(shí)間為10.8 d，且風(fēng)險(xiǎn)至少延長(zhǎng)至術(shù)后30 d[267]。

【推薦意見(jiàn)36】對(duì)于有復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素的CD患者，建議在腸切除術(shù)后進(jìn)行積極的預(yù)防性治療。

證據(jù)等級(jí)：2；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)

推薦理由：CD術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素包括吸煙、診斷時(shí)年齡較輕、既往腸道手術(shù)史、穿透性疾病、肛周病變、廣泛小腸疾病（累及腸道長(zhǎng)度≥50 cm）[268]。切除時(shí)的組織學(xué)特征，如陽(yáng)性切緣、肌間和黏膜下神經(jīng)叢炎和肉芽腫也可預(yù)測(cè)術(shù)后CD復(fù)發(fā)[269]*。此外，微生物因素如切除和術(shù)后回腸黏膜菌群微生態(tài)失調(diào)和糞桿菌豐度降低與內(nèi)鏡下復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[270]。對(duì)于有復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素的CD患者，建議在腸切除術(shù)后進(jìn)行預(yù)防性治療[271?272]。預(yù)防性治療通常在手術(shù)后2～4周開(kāi)始。

美沙拉嗪在預(yù)防CD術(shù)后復(fù)發(fā)方面的療效有限。一篇網(wǎng)狀meta分析表明，美沙拉嗪組術(shù)后12 個(gè)月內(nèi)鏡緩解率并不高于安慰劑組[273]*。甲硝唑和奧硝唑已被證明有助于預(yù)防術(shù)后臨床和內(nèi)鏡下復(fù)發(fā)[274?275]*，但耐受性差和長(zhǎng)期使用的不良反應(yīng)限制了咪唑類(lèi)抗菌藥物的臨床應(yīng)用。復(fù)發(fā)高危患者可選擇生物制劑或免疫抑制劑預(yù)防復(fù)發(fā)[276]。

【推薦意見(jiàn)37】硫嘌呤類(lèi)藥物能有效預(yù)防CD術(shù)后臨床和內(nèi)鏡下復(fù)發(fā)。

證據(jù)等級(jí)：2；推薦強(qiáng)度：弱

推薦理由：硫嘌呤類(lèi)藥物是CD治療中常用的免疫抑制劑，包括硫唑嘌呤和6?MP。目前研究顯示硫嘌呤類(lèi)藥物能有效預(yù)防CD術(shù)后的臨床和內(nèi)鏡下復(fù)發(fā)[271，277]*，聯(lián)合甲硝唑效果更佳[271，278]。硫嘌呤類(lèi)藥物的療效優(yōu)于美沙拉嗪但遜于抗TNF單抗[279?280]*。

一項(xiàng)預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)的RCT將81例伴≥1個(gè)高危因素的CD術(shù)后患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，觀察組為甲硝唑（3個(gè)月）+硫唑嘌呤（12個(gè)月）組，對(duì)照組為甲硝唑（3個(gè)月）+安慰劑（12個(gè)月）組，隨訪1年顯示甲硝唑+硫唑嘌呤組內(nèi)鏡復(fù)發(fā)率顯著低于甲硝唑+安慰劑組（43.7%對(duì)69.0%， P=0.048）[281]。對(duì)6項(xiàng)RCT的匯總分析顯示，在低風(fēng)險(xiǎn)患者中，CD患者回結(jié)腸切除術(shù)后1年臨床復(fù)發(fā)的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)在抗TNF單抗組為3.7%，在硫嘌呤組為17.9%；在高?；颊咧校筎NF單抗組和硫嘌呤組的臨床復(fù)發(fā)率分別為18.2%和27.3%。這一結(jié)果提示，在預(yù)防CD回結(jié)腸切除術(shù)后內(nèi)鏡和臨床復(fù)發(fā)方面，抗TNF單抗優(yōu)于硫嘌呤類(lèi)藥物[282]*。

【推薦意見(jiàn)38】生物制劑可有效預(yù)防和治療術(shù)后CD復(fù)發(fā)，可使用術(shù)前有效的生物制劑在術(shù)后繼續(xù)治療。

證據(jù)等級(jí)：2；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)

推薦理由：IFX預(yù)防和治療CD術(shù)后復(fù)發(fā)的作用已被廣泛研究，并確認(rèn)可降低內(nèi)鏡下和組織學(xué)復(fù)發(fā)率[276，283?284]，療效優(yōu)于安慰劑、美沙拉嗪和硫嘌呤類(lèi)藥物。一項(xiàng)RCT顯示，接受IFX治療的患者1年內(nèi)鏡復(fù)發(fā)率為9.1%，顯著低于安慰劑組的84.6%（P=0.000 6）；組織學(xué)復(fù)發(fā)率為27.3%，顯著低于安慰劑組的84.6%（P=0.01）[284]。一項(xiàng)全球多中心RCT共納入297例CD術(shù)后患者，隨機(jī)接受IFX或安慰劑治療，結(jié)果顯示76周時(shí)，IFX組內(nèi)鏡下復(fù)發(fā)率為31%，低于安慰劑組的60%（Plt;0.001），但I(xiàn)FX 組臨床復(fù)發(fā)率為13%，安慰劑組為20%，兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.097）[285]。對(duì)前瞻性研究的meta分析顯示，與非生物制劑治療組相比，抗TNF制劑可顯著降低術(shù)后CD患者的內(nèi)鏡復(fù)發(fā)率、嚴(yán)重內(nèi)鏡復(fù)發(fā)率和臨床復(fù)發(fā)率，提高維持緩解率[286]*。抗TNF制劑是預(yù)防和治療CD術(shù)后復(fù)發(fā)的有效藥物[287?288]，手術(shù)前后使用相同的抗TNF制劑對(duì)預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)有效[287]。ADA和IFX在預(yù)防CD術(shù)后內(nèi)鏡和臨床復(fù)發(fā)方面療效相似[289?290]。

VDZ和UST通常用于抗TNF制劑治療失敗或有抗TNF制劑禁忌證的CD術(shù)后患者[291]。一項(xiàng)西班牙ENEIDA數(shù)據(jù)庫(kù)研究納入的病例中80%為具有至少1個(gè)復(fù)發(fā)高危因素的CD患者，分析結(jié)果顯示，CD術(shù)后3個(gè)月接受UST和VDZ治療，術(shù)后12個(gè)月累積臨床復(fù)發(fā)率分別為32%和30%，內(nèi)鏡復(fù)發(fā)率（Rutgeerts評(píng)分gt; i1）分別為42%和40%[292]*，與抗TNF制劑療效相似[287]，提示UST和VDZ對(duì)預(yù)防CD術(shù)后復(fù)發(fā)高?；颊哂行292]。近期一項(xiàng)回顧性、多中心真實(shí)世界研究觀察了CD術(shù)后早期予抗TNF制劑、VDZ和UST預(yù)防的療效，研究納入297例患者，其中224、39和34例患者分別接受抗TNF制劑、VDZ和UST治療，1年內(nèi)總體內(nèi)鏡下復(fù)發(fā)率為41.8%；控制混雜因素后，抗TNF組與其他組之間的內(nèi)鏡下復(fù)發(fā)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[293]。

【推薦意見(jiàn)39】推薦CD患者術(shù)后6個(gè)月或出現(xiàn)癥狀時(shí)復(fù)查內(nèi)鏡以評(píng)估是否復(fù)發(fā)。如不能耐受內(nèi)鏡檢查，可以FC聯(lián)合CTE/MRE替代內(nèi)鏡評(píng)估。

證據(jù)等級(jí)：2；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)

推薦理由：CD術(shù)后1年行內(nèi)鏡檢查的患者中，CD復(fù)發(fā)率為72%[294]。內(nèi)鏡下復(fù)發(fā)通常先于臨床癥狀復(fù)發(fā)，因此內(nèi)鏡檢查被認(rèn)為是診斷CD術(shù)后復(fù)發(fā)的金標(biāo)準(zhǔn)[295]。術(shù)后6個(gè)月內(nèi)鏡檢查時(shí)吻合口潰瘍深度和潰瘍環(huán)周范圍與術(shù)后18個(gè)月復(fù)發(fā)相關(guān)[296]*。建議CD患者術(shù)后6個(gè)月復(fù)查內(nèi)鏡以評(píng)估是否復(fù)發(fā)。早期結(jié)腸鏡檢查和針對(duì)內(nèi)鏡下復(fù)發(fā)的逐級(jí)治療，較單獨(dú)使用常規(guī)藥物治療能更有效地預(yù)防CD術(shù)后復(fù)發(fā)[280]。

如不能耐受內(nèi)鏡檢查，可使用其他替代評(píng)估方法，如FC、腸道超聲、CTE、MRE等。

前瞻性臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示FC檢測(cè)具有足夠的敏感性，可用于監(jiān)測(cè)腸切除術(shù)后CD復(fù)發(fā)，其預(yù)測(cè)值可用于識(shí)別最有可能復(fù)發(fā)的患者，同時(shí)FC水平還可用于監(jiān)測(cè)CD復(fù)發(fā)患者對(duì)治療的反應(yīng)[18]。

腸道超聲在檢測(cè)CD術(shù)后復(fù)發(fā)方面具有較好的敏感性和特異性，并與回結(jié)腸鏡檢查有很好的相關(guān)性[57]。一篇系統(tǒng)綜述和meta分析發(fā)現(xiàn)，腸道超聲檢出術(shù)后復(fù)發(fā)的敏感性為0.94，特異性為0.84；腸壁厚度≥5.5 mm是預(yù)測(cè)術(shù)后嚴(yán)重復(fù)發(fā)（Rutgeerts評(píng)分≥i3）的最佳閾值[297]。

CTE是評(píng)估CD患者回結(jié)腸切除術(shù)后復(fù)發(fā)的可靠方法，可作為內(nèi)鏡檢查的一個(gè)重要補(bǔ)充工具以評(píng)估CD術(shù)后病程[298]。MRE對(duì)評(píng)估CD回結(jié)腸切除術(shù)后復(fù)發(fā)具有同樣價(jià)值[299]。

六、治療監(jiān)測(cè)和患者管理

【推薦意見(jiàn)40】接受硫嘌呤類(lèi)藥物治療的CD患者，治療前可考慮進(jìn)行NUDT15基因型檢測(cè)，有條件的單位可在治療中監(jiān)測(cè)6?硫鳥(niǎo)嘌呤核苷酸（6?thioguanine nucleotide， 6?TGN）濃度以指導(dǎo)藥物劑量的調(diào)整。

證據(jù)等級(jí)：2；推薦強(qiáng)度：弱

推薦理由：硫嘌呤類(lèi)藥物的主要不良反應(yīng)包括骨髓抑制、肝損傷、胃腸道反應(yīng)、感染等，其中白細(xì)胞減少是亞洲人群最常見(jiàn)的不良反應(yīng)。2014年韓國(guó)學(xué)者首先報(bào)道，NUDT15基因R139C位點(diǎn)變異與硫嘌呤類(lèi)藥物導(dǎo)致的早期白細(xì)胞減少顯著相關(guān)（OR=35.6， P=4.88×10-94），其預(yù)測(cè)硫嘌呤類(lèi)藥物誘導(dǎo)的早期白細(xì)胞減少的敏感性和特異性分別高達(dá)89.4%和93.2%[300]*。來(lái)自中國(guó)、日本和歐美人群的研究數(shù)據(jù)均證實(shí)了該突變的意義[170，301?302]，且亞洲人群T等位基因突變頻率高達(dá)13%，相較于TPMT基因，NUDT15更適合作為亞洲人群用藥前篩查的基因標(biāo)志物[303]。此外，NUDT15基因c.415Cgt;T、c.36_37insGGAGTC和c.52Ggt;A突變也是硫嘌呤類(lèi)藥物相關(guān)白細(xì)胞減少癥的危險(xiǎn)因素[170]。大樣本RCT顯示，用藥前根據(jù)NUDT15基因型進(jìn)行藥物劑量調(diào)整可顯著降低硫嘌呤相關(guān)白細(xì)胞減少的發(fā)生率[304]*。以上結(jié)果提示在亞洲人群中，用藥前檢測(cè)NUDT15基因型可顯著減少白細(xì)胞減少的不良反應(yīng)。

6?TGN是硫嘌呤類(lèi)藥物發(fā)揮治療作用的主要活性代謝產(chǎn)物。一篇系統(tǒng)綜述提示CD緩解期患者6?TGN濃度高于活動(dòng)期患者。6?TGNgt;230 pmol/[8×108紅細(xì)胞（red blood cell， RBC）]的患者臨床緩解率較高，其毒性閾值為450 pmol/（8×108 RBC），因此推薦治療期間6?TGN濃度維持在230～450 pmol/（8×108

RBC）[305]*。但相關(guān)研究的異質(zhì)性大，對(duì)6?TGN的閾值和作用至今仍存爭(zhēng)議，加之檢測(cè)要求較高，目前僅推薦有條件的單位進(jìn)行硫嘌呤類(lèi)藥物濃度監(jiān)測(cè)。

【推薦意見(jiàn)41】對(duì)于接受IFX治療的CD患者，建議進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)（therapeutic drug moni?toring， TDM）指導(dǎo)治療。

證據(jù)等級(jí)：2；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)

推薦理由：IFX的TDM包括藥物濃度監(jiān)測(cè)和抗IFX抗體（antibodies to infliximab， ATI）監(jiān)測(cè)[306]。TDM方式分為主動(dòng)TDM和被動(dòng)TDM兩種。主動(dòng)TDM是一種基于預(yù)定的血清藥物水平的個(gè)體化治療。一項(xiàng)隨機(jī)、平行組、開(kāi)放標(biāo)簽臨床試驗(yàn)納入挪威20家醫(yī)院454例接受IFX維持治療的成人類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、脊柱關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、UC、CD或銀屑病患者，其中227例患者在IFX維持治療期間進(jìn)行主動(dòng)TDM并實(shí)時(shí)調(diào)整藥物劑量和間隔，該研究目標(biāo)藥物濃度為3～8 μg/mL，如抗藥抗體gt;50 μg/L，則轉(zhuǎn)換治療方案；227例患者接受標(biāo)準(zhǔn)IFX治療，未行TDM。觀察至52周時(shí)，TDM組維持緩解率為73.6%，顯著高于標(biāo)準(zhǔn)治療組的55.9%（Plt;0.001）[307]*。然而，來(lái)自該研究組的另一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，在治療30周觀察終點(diǎn)時(shí)，主動(dòng)TDM組緩解率為50.5%，標(biāo)準(zhǔn)治療組緩解率為53.0%，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.78）[308]*。TAXIT研究觀察了主動(dòng)TDM給患者帶來(lái)的臨床獲益。該研究將IFX目標(biāo)谷濃度設(shè)定在3～7 μg/mL，對(duì)于谷濃度不足3 μg/mL的患者采取優(yōu)化治療的方式以提高IFX谷濃度。經(jīng)過(guò)優(yōu)化治療，患者的臨床緩解率從65%提高至88%（P=0.02）[309]*。被動(dòng)TDM通常是針對(duì)藥物療效欠佳或藥物失應(yīng)答的患者，在疾病活動(dòng)時(shí)進(jìn)行的TDM。一項(xiàng)來(lái)自丹麥的單盲、多中心RCT共納入69例對(duì)IFX繼發(fā)性失應(yīng)答的CD患者，33例患者依據(jù)TDM結(jié)果（IFX治療濃度≥3 μg/mL）、另36例患者基于臨床經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行治療策略調(diào)整，結(jié)果顯示兩組患者臨床緩解率分別為58%和53%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.81），但前者醫(yī)療費(fèi)用明顯降低[310]。一篇meta分析顯示，與被動(dòng)TDM相比，主動(dòng)TDM治療失敗率（RR=0.46， 95% CI： 0.21～0.98， P=0.04）和住院率（RR=0.33， 95% CI： 0.21～0.54， Plt;0.01）均顯著降低[311]*。

【推薦意見(jiàn)42】推薦病程≥8年的結(jié)腸受累CD患者接受結(jié)腸鏡檢查以篩查腸道癌變，結(jié)腸鏡篩查的頻率取決于癌變風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)。對(duì)于CD相關(guān)小腸癌和肛周癌變，目前尚無(wú)證據(jù)支持常規(guī)篩查。

證據(jù)等級(jí)：3；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)

實(shí)施建議：與普通人群相比，CD患者罹患結(jié)直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率（standardized incidence ratio， SIR）更高（SIR=4.4， 95% CI： 1.5～7.4），尤其是廣泛結(jié)腸受累的CD患者（SIR=18.2， 95% CI： 7.8～35.8）。隨著病程的延長(zhǎng)，結(jié)直腸癌累積發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)逐漸升高，10年、20年和20年以上累積發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)分別為1%、2%和5%[312]。一項(xiàng)大型隊(duì)列研究顯示，與正常人群相比，CD患者罹患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)（HR=1.40， 95% CI： 1.27～1.53）和因結(jié)直腸癌死亡的風(fēng)險(xiǎn)（HR=1.74， 95% CI： 1.54～1.96）更高；病程≥8年的結(jié)腸受累CD患者具有更高的結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[313]*。IBD相關(guān)結(jié)直腸癌約占結(jié)直腸癌年病死率的2%，占IBD患者年病死率的10%～15%[314]。以上流行病學(xué)數(shù)據(jù)提示結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)在診斷為結(jié)腸受累的CD后8～10年開(kāi)始上升，因此推薦所有結(jié)腸受累的CD患者應(yīng)在疾病診斷8年后常規(guī)接受結(jié)腸鏡檢查，以篩查腸道癌變。接受結(jié)腸鏡篩查時(shí)，應(yīng)從多個(gè)結(jié)腸段進(jìn)行多部位腸黏膜活檢，特別是對(duì)炎癥部位潰瘍邊緣進(jìn)行活檢，以評(píng)估組織學(xué)疾病活動(dòng)度和受累范圍，這將有助于異型增生的檢出，并指導(dǎo)未來(lái)的監(jiān)測(cè)時(shí)間間隔[315]。在初次結(jié)腸鏡篩查后，后續(xù)篩查間隔時(shí)間可根據(jù)疾病風(fēng)險(xiǎn)決定。推薦高、中、低風(fēng)險(xiǎn)患者的篩查間隔時(shí)間分別為每年、每2～3年和每5年。建議在疾病緩解期進(jìn)行腫瘤篩查，以減少炎癥對(duì)腫瘤篩查的影響（圖1）[316]*。

一篇meta分析顯示，CD小腸癌發(fā)病率為30/10萬(wàn)人年[317]。CD患者的小腸癌發(fā)病率為正常人群的10倍[318]*。CD相關(guān)小腸癌多為腺癌，多見(jiàn)于空腸下段和回腸，并與穿透和狹窄型疾病行為、既往手術(shù)史和病程相關(guān)。目前尚無(wú)明確證據(jù)支持對(duì)CD小腸癌風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行常規(guī)篩查，但是如果患者存在病程長(zhǎng)、難治性、腸道狹窄因素或有相關(guān)癥狀，需注意是否合并小腸癌變[316]。

CD合并肛周病變患者的肛周癌變風(fēng)險(xiǎn)增加，通常發(fā)生于診斷CD 25年后以及發(fā)現(xiàn)肛瘺10年后[319]*。有限的流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，CD合并肛門(mén)鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)生率與正常人群相當(dāng)[320]*。目前尚無(wú)足夠證據(jù)支持對(duì)CD肛周癌變進(jìn)行常規(guī)篩查，但臨床醫(yī)師在日常實(shí)踐中對(duì)可疑的肛周癥狀改變應(yīng)引起重視[316]。

【推薦意見(jiàn)43】CD患者應(yīng)常規(guī)進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)評(píng)估和營(yíng)養(yǎng)監(jiān)測(cè)，并根據(jù)結(jié)果制訂個(gè)體化的營(yíng)養(yǎng)支持治療方案。

證據(jù)等級(jí)：2；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)

實(shí)施建議：IBD的營(yíng)養(yǎng)障礙包括營(yíng)養(yǎng)不良和營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)。營(yíng)養(yǎng)不良是由于機(jī)體結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變，導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)供給、消化、吸收與需求不平衡的病理狀態(tài)，包括宏量營(yíng)養(yǎng)素缺乏和微量營(yíng)養(yǎng)素缺乏。營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)是指現(xiàn)存的或潛在的營(yíng)養(yǎng)因素導(dǎo)致患者出現(xiàn)不良預(yù)后結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)。80%以上的CD患者存在營(yíng)養(yǎng)不良或營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)[321?322]*。營(yíng)養(yǎng)不良和營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)是導(dǎo)致不良預(yù)后的主要因素，包括住院時(shí)間延長(zhǎng)、并發(fā)癥發(fā)生率和病死率增高等。因此，應(yīng)常規(guī)對(duì)CD患者進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)評(píng)估。營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查工有多種，最常使用的是營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查工具2002（nutrition risk screening?2002， NRS?2002），該評(píng)分旨在識(shí)別需要接受營(yíng)養(yǎng)治療的目標(biāo)人群。營(yíng)養(yǎng)不良的評(píng)估包括主觀和客觀兩部分。主觀評(píng)估多采用患者主觀整體評(píng)估量表（patient?generated subjective global assessment， PG?SGA）作為評(píng)定工具；客觀評(píng)估指標(biāo)包括體質(zhì)指數(shù)、實(shí)驗(yàn)室檢查（含代謝指標(biāo)）、人體成分分析（含肌肉量和肌力）等[323]。目前常用營(yíng)養(yǎng)不良的全球領(lǐng)導(dǎo)人倡議（global leadership initiative on malnutrition， GLIM）標(biāo)準(zhǔn)對(duì)營(yíng)養(yǎng)不良進(jìn)行評(píng)估和分級(jí)[324]。

【推薦意見(jiàn)44】建議對(duì)CD患者的精神健康狀況進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)心理問(wèn)題時(shí)，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行干預(yù)。

證據(jù)等級(jí)：1；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)

推薦理由：CD患者常合并抑郁和焦慮[325?326]。一篇meta分析顯示，IBD患者合并焦慮癥的比例為32.1%，合并抑郁癥的比例為25.2%，其中CD患者合并焦慮癥（OR=1.2， 95% CI： 1.1～1.4）和抑郁癥（OR=1.2， 95% CI： 1.1～1.4）的風(fēng)險(xiǎn)高于UC患者[327]*。合并焦慮和抑郁與CD患者的全因住院率和醫(yī)療保健利用率增高相關(guān)[328]，且顯著增加治療升級(jí)、急診就診和不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)[329]。因此，建議對(duì)CD患者進(jìn)行心理健康狀態(tài)評(píng)估。目前最常用的篩查工具為醫(yī)院焦慮抑郁量表（hospital anxiety and depression scale， HADS）、SCL?90癥狀自評(píng)量表等。

一項(xiàng)RCT評(píng)估了兩種心理干預(yù)療法對(duì)兒科CD患者抑郁和疾病活動(dòng)度的影響[330]。161例患有抑郁癥的青少年CD患者隨機(jī)分配接受3個(gè)月的認(rèn)知行為療法或非指導(dǎo)性支持性?xún)A聽(tīng)治療，結(jié)果顯示，與基線相比，兩種治療手段均可顯著降低兒童抑郁量表評(píng)分（Plt;0.000 1）；在非糖皮質(zhì)激素使用亞組中，與非指導(dǎo)性支持性?xún)A聽(tīng)治療相比，認(rèn)知行為療法能顯著降低兒童CD 活動(dòng)指數(shù)（β=5.54， 95% CI： 0.49～10.06， P=0.03），提示心理治療可作為CD的有效輔助治療手段。因此，一旦發(fā)現(xiàn)CD患者存在心理問(wèn)題，應(yīng)及時(shí)與心理醫(yī)師溝通，必要時(shí)給予患者專(zhuān)業(yè)的心理和精神方面的治療。

七、展望

盡管近年CD的治療藥物取得了很大進(jìn)展，但仍無(wú)法突破治療的“天花板”，內(nèi)鏡下有效率通常在40%～60%[331?332]。除了目前已有的生物制劑和小分子藥物外，采用多靶點(diǎn)藥物以及聯(lián)合治療難治性CD、糞菌移植、干細(xì)胞注射治療、探索新的治療靶點(diǎn)藥物等仍是當(dāng)下研究的熱點(diǎn)[333?335]。多項(xiàng)研究表明，聯(lián)合生物制劑治療相對(duì)于單獨(dú)用藥能提高治療效果[336?337]，Chapman等[338]還提出了生物制劑“降階梯”治療策略。此外，2019和2020年國(guó)內(nèi)發(fā)布的兩部共識(shí)推薦干細(xì)胞局部注射可作為肛周CD的有效治療手段[339?340]。新的生物制劑如抗白細(xì)胞介素?23單抗以及口服小分子藥物如1?磷酸鞘氨醇受體調(diào)節(jié)劑有望在不久的將來(lái)應(yīng)用于臨床[341?345]。

未來(lái)，基于現(xiàn)代生物學(xué)的多組學(xué)研究將有助于臨床工作者對(duì)CD的發(fā)病機(jī)制有更深入的理解，并應(yīng)用于疾病分型、疾病進(jìn)展和藥物療效預(yù)測(cè)，從而提高療效，降低并發(fā)癥發(fā)生率，改善患者的預(yù)后。

利益沖突：專(zhuān)家組所有成員聲明不存在利益沖突

起草小組專(zhuān)家（按姓氏漢語(yǔ)拼音排序）：曹倩（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院消化內(nèi)科），陳旻湖（中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科），高翔（中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院消化內(nèi)科），何瑤（中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科），冉志華（上海健康醫(yī)學(xué)院附屬周浦醫(yī)院消化內(nèi)科），夏君（寧波諾丁漢大學(xué)GRADE中心）

專(zhuān)家組成員（按姓氏漢語(yǔ)拼音排序）：曹倩（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院消化內(nèi)科），陳旻湖（中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科），陳寧（北京大學(xué)人民醫(yī)院消化內(nèi)科），陳焰（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院消化內(nèi)科），董衛(wèi)國(guó)（武漢大學(xué)人民醫(yī)院消化內(nèi)科），竇艷（解放軍總醫(yī)院消化內(nèi)科），杜奕奇（海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科），高翔（中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院消化內(nèi)科），郭紅（重慶市人民醫(yī)院消化內(nèi)科），韓瑋（安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科），何瑤（中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科），胡品津（中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院消化內(nèi)科），胡益群（廈門(mén)大學(xué)附屬中山醫(yī)院消化內(nèi)科），黃梅芳（武漢大學(xué)中南醫(yī)院消化內(nèi)科），霍麗娟（山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院消化內(nèi)科），姜支農(nóng)（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院病理科），蘭平（中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院結(jié)直腸肛門(mén)外科），李瑾（中山大學(xué)附屬第八醫(yī)院消化內(nèi)科），李軍（北京大學(xué)第三醫(yī)院消化內(nèi)科），李俊霞（北京大學(xué)第一醫(yī)院消化內(nèi)科），李延青（山東大學(xué)齊魯醫(yī)院消化內(nèi)科），李毅（解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院普通外科），李玥（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院消化內(nèi)科），梁潔（空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科），劉小偉（中南大學(xué)湘雅醫(yī)院消化內(nèi)科），劉玉蘭（北京大學(xué)人民醫(yī)院消化內(nèi)科），劉占舉（同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院消化內(nèi)科），毛仁（中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科），繆應(yīng)雷（昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科），?？±ぃɡッ麽t(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科），歐陽(yáng)欽（四川大學(xué)華西醫(yī)院消化內(nèi)科），錢(qián)家鳴（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院消化內(nèi)科），冉志華（上海健康醫(yī)學(xué)院附屬周浦醫(yī)院消化內(nèi)科），沈博（美國(guó)哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)中心），沈駿（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科），施嫣紅（同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院消化內(nèi)科），孫菁（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院消化內(nèi)科），田德安（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科），汪芳裕（解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院消化內(nèi)科），王化虹（北京大學(xué)第一醫(yī)院消化內(nèi)科），王曉艷（中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院消化內(nèi)科），王新穎（南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院消化內(nèi)科），王英德（大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科），王玉芳（四川大學(xué)華西醫(yī)院消化內(nèi)科），魏艷玲[陸軍軍醫(yī)大學(xué)陸軍特色醫(yī)學(xué)中心（大坪醫(yī)院）]消化內(nèi)科]，吳開(kāi)春（空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科），吳小平（中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院消化內(nèi)科），夏璐（上海嘉會(huì)國(guó)際醫(yī)院消化內(nèi)科），楊紅（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院消化內(nèi)科），張紅杰（江蘇省人民醫(yī)院消化內(nèi)科），張虎（四川大學(xué)華西醫(yī)院消化內(nèi)科），張盛洪（中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科），張曉嵐（河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院消化內(nèi)科），張曉琦（南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院消化內(nèi)科），張亞歷（南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院消化內(nèi)科），鄭長(zhǎng)清（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院消化內(nèi)科），鄭鵬遠(yuǎn)（鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院消化內(nèi)科），鄭青（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科），智發(fā)朝（南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院消化內(nèi)科），郅敏（中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院消化內(nèi)科），鐘捷（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院消化內(nèi)科），朱蘭香（蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科），朱良如（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院消化內(nèi)科），朱維銘（江蘇省中醫(yī)院肛腸科）

秘書(shū)組成員（按姓氏漢語(yǔ)拼音排序）：晁康（中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院消化內(nèi)科），簡(jiǎn)易成（上海健康醫(yī)學(xué)院附屬周浦醫(yī)院消化內(nèi)科），林斯楠（中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科），柳婧（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院消化內(nèi)科），趙賽（上海道田循證科技有限公司）

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原文刊載于：

《中華消化雜志》 2024年第44卷第2期100?132頁(yè)