腸道菌群對乳腺癌發(fā)生發(fā)展的影響及其治療應用的研究進展

［摘要］ 乳腺癌發(fā)病率逐年上升，其發(fā)病機制十分復雜。腸道菌群功能紊亂與乳腺癌發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)聯(lián)。腸道菌群產(chǎn)生的β-葡萄糖醛酸酶，可通過腸肝循環(huán)調(diào)節(jié)雌激素水平，進而影響激素受體陽性乳腺癌的發(fā)生發(fā)展并導致他莫昔芬耐藥；腸道菌群來源的短鏈脂肪酸（SCFAs） 和石膽酸（LCA）等代謝產(chǎn)物可參與調(diào)節(jié)腫瘤細胞周期和細胞增殖；腸道菌群的定植維持了腸道屏障的完整性并調(diào)控T 淋巴細胞介導的抗腫瘤免疫。維持腸道菌群穩(wěn)態(tài)可提高腫瘤化療和免疫治療效果，并減輕抗腫瘤治療中的不良反應。免疫治療中工程益生菌的靶向作用可協(xié)助提升藥物治療精準度。腸道菌群對放射治療的影響尚不明確，但調(diào)節(jié)腸道菌群可輔助治療放射性腸病?，F(xiàn)對腸道菌群與乳腺癌的相關(guān)性及影響進行綜述，并分析其在乳腺癌治療中的作用。

［關(guān)鍵詞］ 乳腺腫瘤； 腸道菌群； 雌激素代謝； 免疫調(diào)節(jié)

［中圖分類號］ R737.9 ［文獻標志碼］ A

乳腺癌是女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，對女性生命健康造成嚴重威脅［1］。世界衛(wèi)生組織發(fā)布數(shù)據(jù)［2］ 顯示：2020 年全球新增乳腺癌病例累積超過230 萬， 死亡病例達到68. 5 萬， 預計2040 年全球新增乳腺癌病例和死亡病例將分別上升至300 萬和100 萬。研究［3］ 顯示：除基因突變導致的遺傳易感性之外，雌激素暴露、生活方式和環(huán)境因素均可增加罹患乳腺癌的風險。進一步闡明乳腺癌發(fā)病的分子機制，開發(fā)新的靶向干預和治療策略，對乳腺癌的臨床治療具有重要意義。

腸道是人體最大的免疫器官，具有消化吸收、營養(yǎng)代謝、免疫調(diào)節(jié)和內(nèi)分泌調(diào)節(jié)等重要功能。隨著高通量微生物群落分析方法（16S rRNA 基因測序、微生物全基因組測序和代謝組分析） 的廣泛應用，腸道菌群與人類疾病的關(guān)系備受關(guān)注。腸道菌群可對人體腸道和多個器官功能產(chǎn)生影響，參與調(diào)控包括乳腺癌在內(nèi)的多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程。腸道菌群主要通過調(diào)控雌激素代謝途徑、細胞信號轉(zhuǎn)導和宿主免疫功能等方式影響乳腺癌的發(fā)生發(fā)展?，F(xiàn)就腸道菌群對乳腺癌的發(fā)病和臨床療效的影響進行綜述，旨在為更加有效地預防、診斷和治療乳腺癌提供理論依據(jù)。

1 腸道菌群與乳腺癌的相關(guān)性

經(jīng)典理論認為腫瘤內(nèi)部是無菌的， 但最近研究［4-5］ 表明：微生物存在于多種人類腫瘤中并可能具有重要的生物學功能。乳頭抽吸液中發(fā)現(xiàn)微生物存在，提示微生物可能存在于乳腺導管內(nèi)［6］。在動物實驗和臨床試驗中，微生物對乳腺癌的影響均已得到了驗證。研究［7］ 顯示： 健康人群與乳腺癌患者的乳房組織內(nèi)微生物數(shù)量比較差異無統(tǒng)計學意義，但腫瘤組織中微生物數(shù)量明顯減少，微生物可能提供保護性免疫，在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮抑制性生物學功能。動物實驗研究［4］ 顯示： 在小鼠乳腺腫瘤病毒（mouse mammary tumor virus，MMTV）- 多瘤病毒中間T 抗原（polyoma virusmiddle T antigen，PyMT） 自發(fā)性乳腺癌轉(zhuǎn)移小鼠模型中發(fā)現(xiàn)了與人類乳腺組織中相似的微生物群落，與正常乳腺組織的微生物聚集方式不同；通過在小鼠飲水中添加抗生素可成功抑制腫瘤生長，提示干預微生物菌群可能有助于乳腺癌的治療。研究［8］ 顯示：腸道菌群β 多樣性與乳腺癌臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和神經(jīng)系統(tǒng)不良反應嚴重性之間存在相關(guān)性；梭狀芽孢桿菌與患者腋窩淋巴結(jié)侵襲情況有關(guān)，高豐度單形擬桿菌、鮑氏梭菌、糞副擬桿菌、腸道巴恩斯氏菌、天冬酰胺假單胞菌和腸道羅斯拜瑞菌的存在提示患者預后不良。研究［9］ 顯示： 使用抗生素抑制腸道菌群后，乳腺癌小鼠肺轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)數(shù)量減少。一項針對37 例西班牙裔女性的橫斷面調(diào)查研究［10］ 結(jié)果顯示：腸道菌群種類與已知的乳腺癌發(fā)病及預后相關(guān)因素存在關(guān)聯(lián)，晚期乳腺癌患者厚壁菌豐度更高， 人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）陽性乳腺癌患者和初潮年齡較早的乳腺癌患者腸道厚壁菌豐度與HER-2 陰性乳腺癌患者和初潮年齡較晚的患者比較明顯降低。

目前正在進行的關(guān)于腸道菌群與乳腺癌的臨床研究多達11 項，其中干預性臨床研究3 項，上述研究將為通過干預腸道菌群改善乳腺癌患者療效和預后提供臨床借鑒及參考。

2 腸道菌群對乳腺癌發(fā)生發(fā)展過程的影響及相關(guān)機制

2. 1 雌激素代謝

乳腺癌具有高度異質(zhì)性，不同分子亞型治療方案不同，危險因素也存在差異。雌激素在女性生命周期中起關(guān)鍵的調(diào)控作用，可促進性器官發(fā)育和維持女性第二性征，并對心血管和骨骼的生長代謝至關(guān)重要。內(nèi)源性雌激素隨生命周期變化呈現(xiàn)不同存在形式：絕經(jīng)前主要為雌二醇，絕經(jīng)后主要為雌激素， 孕期則以雌三醇為主［11］。絕經(jīng)后女性乳腺癌患者中約70% 屬于雌激素受體陽性亞型，暴露于日常生活中的類雌激素化合物產(chǎn)品可導致內(nèi)源性雌激素累積從而增加患乳腺癌風險［12-13］。ADLERCREUTZ 等［14］ 首次證明了腸道菌群通過腸肝循環(huán)維持全身雌激素穩(wěn)態(tài)。

雌激素由卵巢、腎上腺和脂肪組織產(chǎn)生，在循環(huán)系統(tǒng)中以蛋白結(jié)合或游離形式存在，通過腸肝循環(huán)代謝，在肝臟中經(jīng)過葡萄糖醛酸化和磺化，其中大部分于膽汁中被重新回收，小部分以共軛形式通過腸道以糞便形式排出，而剩余部分則被重吸收進入循環(huán)系統(tǒng)［15］。部分腸道菌群具有β-葡萄糖醛酸酶（β-glucuronidase， GUS） 活性， 可以使共軛形式的雌激素解偶聯(lián)，重吸收進入循環(huán)中調(diào)節(jié)雌激素水平，該部分微生物群被定義為雌激素體，在人類腸道菌群中鑒定出約279 種雌激素體，主要包括門類桿菌和厚壁菌等［13， 15-16］。研究［16-18］ 顯示： 腸道菌群多樣性降低、雌激素體豐度升高、GUS 數(shù)量及活性的增加可促進雌激素通過腸肝循環(huán)入血，導致人體內(nèi)雌激素濃度增加，加速促進激素受體陽性乳腺癌的發(fā)生。雌激素通過與雌激素受體結(jié)合發(fā)揮作用， 研究［19-20］ 顯示： 隨著雌激素水平升高， 線粒體DNA 上的雌激素反應位點被激活，導致線粒體氧化增強，并可能引發(fā)他莫昔芬耐藥性，從而使乳腺癌更具侵襲性。

GUS 活性受飲食和細菌環(huán)境影響， 研究［21-23］顯示：高蛋白飲食、高脂飲食、高pH 值和食用大豆均可增加糞便中細菌GUS 的活性，而高纖維飲食和高碳水化合物飲食可降低人糞便中GUS 活性，導致雌激素的解偶聯(lián)和重吸收減少［24］。絕經(jīng)后女性服用氨芐西林后，糞便中雌激素水平明顯升高，提示雌激素肝腸循環(huán)依賴于腸道菌群［25］。GUS 可作為微生物標志物，預測乳腺癌發(fā)生的早期階段，幫助實現(xiàn)個性化的癌癥預防和治療， 但目前GUS活性在乳腺癌發(fā)生發(fā)展中的作用仍需要進一步研究。

2. 2 信號通路

腫瘤的惡性演變過程受復雜的信號轉(zhuǎn)導通路調(diào)控，部分腸道菌群來源的代謝產(chǎn)物參與調(diào)控關(guān)鍵的信號通路， 包括Notch、核因子-κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）、絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase， MAPK）和磷脂酰肌醇3- 激酶（phosphatidylinositide 3-kinases， PI3K） /蛋白激酶B （protein kinase B，Akt） /哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammaliantarget of rapamycin，mTOR） 等信號通路。在腸道和乳腺導管中脆弱擬桿菌（bacteroides fragilis，ETBF） 能夠產(chǎn)生相對分子質(zhì)量為20 000 的脆弱芽孢桿菌毒素（Bacteroides fragilis toxin， BFT），ETBF 已被證實可導致結(jié)腸腫瘤。研究［6］ 顯示：BFT 可促進乳腺上皮細胞增生和炎癥反應并促進乳腺癌的轉(zhuǎn)移，可激發(fā)乳腺癌MCF7 細胞的干細胞潛能， 使細胞表現(xiàn)出較高的侵襲和遷移能力；ETBF 腸道定植的小鼠乳腺導管增厚，遠處器官轉(zhuǎn)移明顯， BFT 預處理后乳腺癌MCF7 細胞中β-連環(huán)蛋白（β-catenin） 及其下游應答基因表達增強，Notch 受體水平升高，提示BTF 可能通過調(diào)控β-catenin 和Notch 信號通路促進乳腺癌的侵襲及轉(zhuǎn)移。NF-κB 通路的激活在乳腺癌轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用。XIE 等［26］ 研究發(fā)現(xiàn)：金黃色葡萄球菌肽聚糖可激活乳腺癌MDA-MB-231 細胞中Toll 樣受體2（Toll-like receptors 2，TLR2），增強NF-κB 信號傳導，進一步介導細胞的上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化、侵襲和轉(zhuǎn)移，使細胞侵襲性明顯增強。

短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids， SCFAs）和石膽酸（lithocholic acid， LCA） 是腸道菌群產(chǎn)生的血源性代謝產(chǎn)物。腸道菌群可在難消化的膳食纖維和發(fā)酵的碳水化合物中產(chǎn)生多種SCFAs， 通過血液運輸， 到達腫瘤部位發(fā)揮抗癌作用［4， 27］。丙酸鈉是SCFAs 的一種， 能夠通過Janus 激酶（Janus kinase，JAK） /信號轉(zhuǎn)導及轉(zhuǎn)錄活化因子 3（signal transducer and activator of transcription-3，STAT3） 信號通路調(diào)節(jié)細胞周期，通過促進MAPK通路中p38 磷酸化誘導乳腺癌細胞的凋亡［28］。在PI3K/Akt/mTOR 信號通路中， SCFAs 抑制磷酸化最終激活細胞凋亡蛋白酶，促進腫瘤細胞凋亡［29］。研究［27］顯示：早期乳腺癌患者血清中LCA 水平降低，而LCA 可以抑制血管內(nèi)皮生長因子的產(chǎn)生，并通過促進間質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化來增強人體抗腫瘤的免疫反應，抑制乳腺癌細胞增殖和侵襲。

總之，腸道菌群代謝產(chǎn)物參與調(diào)節(jié)的信號通路數(shù)量較多且相互交叉，具有一定復雜性，大部分相關(guān)研究停留在細胞或動物水平，應進行多中心大樣本臨床試驗研究。

2. 3 免疫調(diào)節(jié)

腸道是抵御病原微生物的重要防線， 能夠調(diào)節(jié)免疫反應維持宿主與外部環(huán)境的平衡。腸道屏障的破壞和滲透性改變會導致腸道菌群進入血液及淋巴系統(tǒng)并到達腸外器官，繼而引起全身炎癥。一方面，腸道菌群通過IgA 應答在腸道內(nèi)穩(wěn)定定植，占據(jù)黏膜生態(tài)位，排除外源競爭者，實現(xiàn)宿主-微生物共生， 維持人體腸道屏障完整［30］。另一方面，穿透腸道屏障的腸道菌群進入乳腺后，細菌脂多糖可觸發(fā)免疫反應，腫瘤相關(guān)巨噬細胞被激活并吞噬抗原，形成炎癥微環(huán)境，產(chǎn)生攻擊性活性氧自由基并削弱人體抗腫瘤的免疫反應［31］。此外，腸道菌群還可以直接影響遠處乳腺組織，激活腫瘤免疫。研究［32］ 顯示：普氏糞鈣桿菌能夠通過抑制白細胞介素（interleukin， IL） /STAT3 途徑誘導乳腺癌MCF7 細胞凋亡， 抑制乳腺癌細胞生長。梭狀芽孢桿菌在三陰型乳腺癌的免疫激活亞型中更豐富， 其代謝產(chǎn)物氧化三甲胺（trimethylamine oxide， TMAO） 通過激活蛋白激酶RNA 樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶（protein kinase RNA-likeendoplasmic reticulum kinase， PERK） ， 增強CD8+T 淋巴細胞介導的抗腫瘤免疫，增強三陰型乳腺癌患者的抗腫瘤能力［33］。腸道菌群對宿主1CD4+T 淋巴細胞的調(diào)節(jié)作用可影響新輔助化學治療的敏感性和病理生理反應，可能成為新輔助化學治療不敏感的乳腺癌患者新的干預靶標［34］。

3 腸道菌群與免疫治療、化療和放射治療的關(guān)聯(lián)性

乳腺癌的腫瘤分期和病理分型決定了綜合治療方案的不同，除手術(shù)治療外大部分患者仍需進行抗腫瘤綜合治療， 包括免疫治療、化療和放射治療等。

3. 1 免疫治療

腫瘤免疫治療主 要 包 括 過 繼 性T 淋巴細胞治療和免疫檢查點抑制劑（immunecheckpoint inbibitors， ICIs） 治療， 主要通過增強人體免疫能力，刺激特異性淋巴細胞生成，以識別并消除惡性腫瘤細胞［35］。近年來， 靶向細胞毒性T 淋巴細胞相關(guān)抗原4 （cytotoxic T lymphocyteassociated protein-4，CTLA-4）、程序性死亡受體1（programmed death-1， PD-1） 及PD-1 配體（PD-1ligand， PD-L1） ICIs 的臨床應用為乳腺癌臨床治療提供了新的方向［36］。

將假雙歧桿菌、約氏乳桿菌和奧氏菌引入采用ICIs 治療的小鼠后，宿主抗腫瘤效果明顯增強［37］。原發(fā)性ICIs 耐藥的患者腸道菌群組成異常，晚期乳腺癌患者使用抗生素后，ICIs 治療效果明顯增強；篩選對ICIs 敏感的晚期乳腺癌患者，使用其腸道菌群對ICIs 不敏感的無菌小鼠進行腸道菌群移植（fecal microbiota transplantation， FMT） 治療后，其PD-1 抗體阻斷的抗腫瘤作用明顯改善［38］。免疫治療中CTLA-4 抗體療效也受腸道菌群的影響，切除或破壞小鼠的腸道導致CTLA-4 阻斷劑對腫瘤無效后，類桿菌或脆弱桿菌可通過激活T 淋巴細胞，增強CTLA-4 的抗腫瘤作用［39］。微生物也可以作為載體用于免疫治療，制備工程益生菌用于靶向遞送，可以直接將PD-L1 和CTLA-4 靶向傳遞并激活宿主抗腫瘤免疫反應［40］。

總之，以微生物為主的輔助療法可能在免疫治療中發(fā)揮作用，腸道菌群組成有可能成為預測ICIs療效的重要生物標志物之一。

3. 2 化 療

三陰型乳腺癌是一種預后最差的乳腺癌，化療是其主要的臨床治療手段。腸道菌群可直接或間接改變化療藥物活性和生物利用度，提高其抗腫瘤療效的同時，可減輕化療的不良反應。環(huán)磷酰胺是乳腺癌化療的常用藥物，其療效依賴于腸道菌群。研究［41］ 顯示：廣譜抗生素和萬古霉素能夠降低環(huán)磷酰胺的抗癌活性，而大腸桿菌灌胃后環(huán)磷酰胺介導的抗腫瘤作用得到恢復，該現(xiàn)象可能與特異性激活Th1 細胞應答有關(guān)；小腸中的腸球菌能夠誘導主要組織相容性復合體Ⅰ （majorhistocompatibility complexⅠ ， MHC Ⅰ） 限制性細胞毒性T 淋巴細胞的擴增，提高CD8+淋巴細胞 /調(diào)節(jié)性T 細胞（regulatory T cells， Tregs） 百分率。一項納入26 例乳腺癌患者的臨床研究［34］ 顯示：腸道菌群的多樣性有利于新輔助化療；對糞便進行宏基因組 DNA 測序分析結(jié)果顯示：新輔助化療無效患者腸道菌群種類降低， 腸道菌群對宿主CD4+T 淋巴細胞的調(diào)節(jié)可能影響新輔助化療的敏感性和病理生理反應。腸道菌群β 多樣性能夠預測化療后神經(jīng)系統(tǒng)的主要不良反應，包括感覺異常、外周感覺神經(jīng)病變、記憶障礙和注意力缺陷［8］。研究［42］ 顯示： 針灸可以通過腸道菌群-腸道-腦軸改善乳腺癌小鼠化療后的疲勞行為和化療藥物對消化道的不良反應。

腸道菌群生態(tài)失調(diào)與化療嚴重的不良反應有關(guān)聯(lián)，并直接影響腸道黏膜炎的發(fā)生及其嚴重程度。針對腸道菌群的組成和功能層面進行干預及治療，以減輕化療的不良反應，是精準醫(yī)療中的重要組成部分。FMT、抗生素療法、活體生物治療、改善飲食習慣和服用益生元是調(diào)節(jié)腸道菌群及維持腸道菌群穩(wěn)態(tài)的主要策略，綜合考慮乳腺癌患者腸道菌群的特征及益生菌和益生元的合理劑量、頻次及規(guī)范治療方案仍是目前需要解決的難題［43-45］。

3. 3 放射治療

放射治療是乳腺癌保乳手術(shù)后治療的重要手段，高能射線產(chǎn)生的電離輻射可以直接破壞DNA，在激活腫瘤細胞凋亡的同時可誘導腫瘤細胞免疫原性死亡， 并活化適應性抗腫瘤免疫［46］。

目前關(guān)于腸道菌群對乳腺癌放射治療效果影響的研究較少。在乳腺癌小鼠模型中， 使用氨芐西林、亞胺培南、西司他丁和萬古霉素的抗生素混合物治療可抑制腸道菌群，使腸道真菌水平升高進而影響放射治療效果；使用抗真菌藥物后， CD8+T 淋巴細胞重新被激活，可增強放射治療敏感性，并延長乳腺癌小鼠總體生存期［47］。而另一項關(guān)于萬古霉素的研究［48］ 顯示：單一使用萬古霉素消耗敏感細菌后，依賴腫瘤相關(guān)抗原對CD8+T 淋巴細胞的交叉呈遞， 放射治療誘導的腫瘤免疫反應增強，而萬古霉素敏感的細菌產(chǎn)生的丁酸鹽可以逆轉(zhuǎn)該現(xiàn)象。抗生素聯(lián)用或單獨使用展現(xiàn)出截然不同的2 種實驗結(jié)果，體現(xiàn)出抗生素使用的精確性和多變性，腸道菌群對乳腺癌放射治療的影響和作用機制仍需進一步研究。

放射治療中的輻射可以改變腸道菌群，常引起放射性腸?。?9］。放射性腸病主要臨床表現(xiàn)為急性或慢性胃腸黏膜炎，包括腹痛和腹瀉等。一項大型臨床研究［50］ 結(jié)果顯示：生成SCFAs 的微生物通過改變腸道微環(huán)境，引起放射治療相關(guān)的不良反應，放射性腸病患者體內(nèi)微生物相關(guān)腸道穩(wěn)態(tài)因子減少，調(diào)節(jié)腸道菌群可減輕放射治療的不良反應?？诜嫔虵MT 改善腸道菌群可能是放射治療引起胃腸道黏膜炎的潛在治療手段［51］。動物實驗［52］研究結(jié)果顯示：調(diào)節(jié)黑暗/光照周期后，小鼠腸道菌群組成發(fā)生變化，可影響宿主輻射抗性，提示晝夜節(jié)律和腸道菌群組成與輻射敏感性之間存在相互調(diào)控作用。

腸道菌群不僅能影響放射治療效果，也能改善放射性腸病， 伴隨著研究的深入和分子機制的闡明，精確合理地調(diào)節(jié)腸道菌群將為乳腺癌患者帶來更多臨床獲益。

4 結(jié) 論

微生物與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)聯(lián)，越來越多的證據(jù)表明腸道菌群失調(diào)對乳腺癌的發(fā)病和臨床療效有明顯影響。腸道菌群可能成為預測乳腺癌患者預后的生物標志物。但二者交互作用的生理機制復雜，現(xiàn)有研究初步證明了腸道菌群與乳腺癌現(xiàn)有治療手段有緊密關(guān)聯(lián)，但關(guān)于治療的具體方案、劑量和療程仍未確定。目前主流觀點認為腸道菌群穩(wěn)態(tài)恢復有益于乳腺癌患者的預后， 抗生素療法和FMT 療法在未來也許會成為乳腺癌輔助治療的重要手段，但其分子機制仍需結(jié)合大型的干預性臨床試驗進一步研究。

利益沖突聲明：

所有作者聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：

付曉敏、賈建玲和竇艷紅參與論文大綱擬定，付曉敏和竇艷紅參與論文撰寫，任文勇參與相關(guān)資料收集和匯總，石愛平參與論文審閱和修改。

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[基金項目] 吉林省科技廳科技發(fā)展計劃項目（20190701041GH）；吉林省教育廳技術(shù)研究項目（JJKH20231217KJ）