LGI-1 抗體陽性自身免疫性腦炎伴睡眠結(jié)構(gòu)異常和認(rèn)知障礙1 例報告及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

［摘 要］ 目的：分析富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白1（LGI-1）抗體陽性自身免疫性腦炎（AE）（LGI-1AE） 并發(fā)睡眠障礙和認(rèn)知障礙患者的臨床資料，探討其可能的病理機(jī)制。方法：患者，男性，68歲。因記憶力減退2 個月，抽搐1 個月入院，臨床診斷LGI-1 AE，給予人免疫球蛋白聯(lián)合甲潑尼龍琥珀酸鈉治療后癥狀好轉(zhuǎn)。在排除任何藥物影響下，分別于急性期及恢復(fù)期對患者進(jìn)行神經(jīng)心理學(xué)評估及包括睡眠多導(dǎo)圖 （PSG） 檢查的睡眠評估。結(jié)果：急性期評估提示患者存在嚴(yán)重認(rèn)知障礙，簡易精神狀態(tài)檢查量表（MMSE） 評分22 分，蒙特利爾認(rèn)知評價量表（MoCA） 評分19 分。PSG 檢查，總睡眠時間明顯縮短（265 min），睡眠全程碎片化，睡眠效率降低，N3 和快速眼動期（REM） 睡眠完全缺失?；謴?fù)期評估，患者認(rèn)知功能改善（MMSE 評分30 分，MoCA 評分26 分），PSG 檢查總睡眠時間正常， 睡眠潛伏期13. 5 min， 睡眠碎片化明顯改善， 睡眠效率提高（84. 3%）， N3 期睡眠26 min（5. 1%），REM期睡眠69 min（13. 6%）。結(jié)論：LGI-1 AE患者睡眠結(jié)構(gòu)的異常與認(rèn)知障礙在發(fā)病和轉(zhuǎn)歸方面同步，可能是LGI-1 AE 患者認(rèn)知障礙的病因之一。睡眠障礙的病理起源可能為下丘腦。下丘腦分泌素和LIM 同源框（lhx6） 通路可能成為糾正睡眠結(jié)構(gòu)同時治療認(rèn)知障礙的新靶點。

［關(guān)鍵詞］ 富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白1； 自身免疫性腦炎； 睡眠結(jié)構(gòu)異常； 睡眠障礙； 認(rèn)知功能；神經(jīng)心理學(xué)評估； 睡眠多導(dǎo)圖

［中圖分類號］ R512. 3; R741 ［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］ B

自身免疫性腦炎（autoimmune encephalitis，AE） 是神經(jīng)系統(tǒng)罕見疾病，富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白1 （leucine-rich glioma inactivated 1， LGI-1）陽性AE （LGI-1 AE） 是AE 中的一種，2013 年國內(nèi)報道了首例經(jīng)抗LGI-1 抗體檢測的確診病例。LGI-1 AE 患者典型臨床表現(xiàn)包括亞急性的認(rèn)知障礙、癲癇發(fā)作和精神癥狀。隨著對AE 研究的逐漸深入，AE 并發(fā)睡眠障礙逐漸被發(fā)現(xiàn)，但目前尚無流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果，睡眠障礙在AE 中的發(fā)病率尚不明確。既往研究［1-4］ 中研究對象多為治療后1 至數(shù)月的AE 患者，睡眠可能受到免疫治療等影響，同時缺少同步進(jìn)行完整的神經(jīng)心理學(xué)評估和長期隨訪，因此AE 包括LGI-1 AE 睡眠障礙的表現(xiàn)、轉(zhuǎn)歸以及睡眠障礙與心理狀態(tài)和認(rèn)知功能之間的關(guān)聯(lián)尚不明確?，F(xiàn)報道１例LGI-1 AE 患者，在排除藥物等因素影響的情況下，觀察和評估了患者急性期和隨訪長達(dá)15 個月后恢復(fù)期的睡眠情況， 并同步進(jìn)行認(rèn)知功能和心理學(xué)評估，分析LGI-1 AE 患者睡眠障礙的自然狀態(tài)、相關(guān)因素和轉(zhuǎn)歸， 探討LGI-1 AE 患者睡眠障礙可能存在的病理機(jī)制。

1 臨床資料

1. 1 一般資料

患者，男性，68歲，大學(xué)文化。2 個月前無明顯誘因出現(xiàn)記憶力減退， 脾氣暴躁，易怒，膽小，癥狀逐漸加重。1 個月前出現(xiàn)抽搐發(fā)作，表現(xiàn)為雙眼上翻，呼之不應(yīng)，伴有舌咬傷，約持續(xù)10 min 后自行緩解，后因再次抽搐發(fā)作而就診于吉林省吉林市中心醫(yī)院。發(fā)病以來，患者進(jìn)食量明顯增加，伴有多汗、易怒和波動性遺忘，并出現(xiàn)日間瞌睡及淡漠。既往冠心病病史6 年。

1. 2 診療過程

入院查體： 體溫 36. 3 ℃， 血壓136/80 mmHg， 神清語利， 顱神經(jīng)和運動感覺系統(tǒng)均未查及陽性體征。神經(jīng)心理學(xué)評估：簡易精神狀態(tài)檢查量表（Mini-mental State Examination，MMSE） 評分 22 分（正常值≥27 分）， 蒙特利爾認(rèn)知評價量表（Montreal Cognitive Assessment，MocA） 評分 19 分（正常值gt;26 分）， 表現(xiàn)為視空間、注意力、語言、抽象和延遲記憶障礙；漢密爾頓焦慮量表（Hamilton Anxiety Scale，HAMA） 評分9 分（正常值lt;７分），在失眠選項患者選擇了無癥狀， 17 項漢密爾頓抑郁量表（HamiltonDepression Scale， HAMD） 評分6 分（正常值lt;7 分）。常規(guī)生化實驗室檢查及腦脊液常規(guī)、生化和細(xì)胞學(xué)檢查均正常，腫瘤標(biāo)志物篩查陰性。血液和腦脊液的邊緣葉腦炎相關(guān)抗體檢查結(jié)果：血清抗LGI-1 抗體陽性（1∶32），腦脊液抗LGI-1 抗體陽性（1∶10），血清和腦脊液抗N-甲基-D-天冬氨酸（N-Methyl-D-aspartic acid， NMDA） 抗體、抗接觸蛋白相關(guān)蛋白2 （contactin-associated protein 2，CASPR2） 抗體、抗谷氨酸受體1 （anti-glutamatereceptor 1， AMPA1） 抗 體、 抗谷氨酸受體 2（anti-glutamate receptor 2， AMPA2） 抗體和抗γ - 氨基丁酸B 型受體（γ -aminobutyric acid B typereceptor，GABABR） 抗體均陰性。副腫瘤綜合征抗體檢測結(jié)果：血清和腦脊液中抗Hu 抗體、抗Yo抗體、抗Ri 抗體、抗Ma2 抗體、抗坍塌調(diào)節(jié)蛋白5（collapsin response mediator protein 5，CRMP5） 抗體、抗神經(jīng)元突觸前膜蛋白（Amphiphysin） 抗體、抗神經(jīng)元核抗體3 （anti-neuronal nuclear antibody 3，ANNA-3） 抗體、抗Tr 抗體、抗浦肯野細(xì)胞抗體2型（Purkinje cell antibody type 2， PCA-2） 和抗谷氨酸脫羧酶（glutamic acid decarboxylase， GAD）抗體均陰性。甲狀腺彩超提示：雙側(cè)甲狀腺結(jié)節(jié)，TI-RADS3 類。胸部和全腹CT 未見異常。腦電圖：清醒安靜閉目時， 雙側(cè)枕葉以低波幅11～12 Hz、20～30 μV 的α 節(jié)律為主，夾雜少量中波幅4～7 Hz、30～50 μV 的θ 活動和大量低波幅β 波。頭部MRI：雙側(cè)海馬和顳葉內(nèi)側(cè)血流液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（fluidattenuated inversion recovery， FLAIR） 序列高信號， 彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI） 高信號（圖1）。睡眠評估： 患者否認(rèn)發(fā)病前存在睡眠問題，對目前睡眠狀態(tài)滿意，除日間思睡外，未發(fā)現(xiàn)日間猝倒、睡眠不安、打鼾和呼吸停頓， 無夢境演繹行為； Epworth 嗜睡量表（正常值≤7 分） 評分13 分， 失眠嚴(yán)重指數(shù)（insomniaseverity index，ISI） 評分5 分（正常值≤7 分），主要是早醒和維持困難。在無免疫治療及任何睡眠相關(guān)或精神類藥物影響的情況下，患者接受睡眠多導(dǎo)圖（polysomnography， PSG） 檢查， 結(jié)果由２ 名睡眠專科醫(yī)師根據(jù)美國睡眠醫(yī)學(xué)會（AmericanAcademy of Sleep Medicine ， AASM） 睡眠及其相關(guān)事件判讀手冊（2. 3 版） 對睡眠和睡眠相關(guān)事件評分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判讀。PSG 主要參數(shù)包括睡眠時間、睡眠效率、睡眠分期及比例、周期性肢體運動指數(shù)、快速動眼期（rapid-eye-movement，REM） 肌張力遲緩障礙（根據(jù)下頜和下肢肌電圖定義）、外周血氧飽和度、睡眠呼吸紊亂指數(shù)（apnea-hypopnea index， AHI） 及有無阻塞性呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA）、中樞性呼吸暫停（central sleep apnea，CSA） 和低通氣，并結(jié)合同步視頻觀察及問診判斷有無睡前肢體不適和睡眠中的行為異常，包括喊叫、異常肢體運動、夢境演繹行為或離床活動等。PSG 結(jié)果顯示： 總睡眠時間明顯縮短，僅為265 min，睡眠潛伏期39 min，全程睡眠呈碎片化， 睡眠效率降低（61. 8%），總睡眠時間、非快速眼動期［（non-REM，NREM）， 包括N1， N2 和N3 期］ 及REM 期時長明顯縮短， 睡眠期時間（sleep period time， SPT）百分率明顯降低，尤其N3 期睡眠和REM 期睡眠完全缺失。其他結(jié)果：AHI 4. 5 次，全程4 次OSA 和16 次低通氣，最低血氧83%，平均95%，見表1 和圖2。未發(fā)現(xiàn)周期性肢動（periodic limb movementduring sleep， PLM） 和REM 期肌張力松弛障礙，未出現(xiàn)睡前肢體不適和睡眠中的行為異常（包括喊叫、異常肢體運動、夢境演繹行為和離床活動等）。臨床診斷：LGI-1 AE，睡眠障礙。予以人免疫球蛋白400 mg·kg-1·d-1，靜脈點滴， 連續(xù)5 d； 續(xù)接甲潑尼龍琥珀酸鈉每日1 000 mg，靜脈點滴3 d，每日500 mg 靜點3 d；口服醋酸潑尼松1 mg·kg-1·d-1，每2 周減5 mg，總治療時間6 個月。治療后患者記憶力明顯改善，抽搐、多眠、淡漠、間斷大汗和過度進(jìn)食等癥狀均消失。病程中未應(yīng)用抗癲癇藥物。

1. 3 隨 訪

出院后進(jìn)行15 個月隨訪，患者一般狀態(tài)良好， 癥狀無復(fù)發(fā)， 日常生活及社會活動正常。患者自訴睡眠狀態(tài)滿意，自覺夜間睡眠較前增多，否認(rèn)與睡眠相關(guān)的不適及癥狀。神經(jīng)心理學(xué)評估：MMSE 評分30 分，MoCA 評分26 分，提示輕度延遲記憶障礙。HAMA 評分7 分， 在失眠選項患者選擇了無癥狀，HAMD 評分4 分。睡眠評估：Epworth 嗜睡量表評分12 分， 提示有日間瞌睡，ISI 評分0 分。PSG 檢查結(jié)果（表1 和圖2）：總睡眠時間404. 5 min，睡眠潛伏期13. 5 min， 全程睡眠碎片化明顯改善， 睡眠效率84. 3%， N3 期睡眠26 min （5. 1%）， REM 期睡眠69 min （13. 6%）。其他結(jié)果： AHI 10. 5 次， 全程4 次OSA， 6 次CSA， 82 次低通氣， 最低血氧飽和度87%， 平均96%。未發(fā)現(xiàn)PLM 和REM 期肌張力松弛障礙，未出現(xiàn)睡前肢體不適和睡眠中的行為異常。

2 討 論

BLATTNER 等［1］ 對包含了不同抗體類型的26 例AE 患者進(jìn)行睡眠障礙的觀察發(fā)現(xiàn)： 73%AE患者存在新發(fā)的不同類型的睡眠障礙。另一項來自梅奧診所睡眠中心的研究［5］ 調(diào)查了10 例抗電壓門控鉀通道（voltage-gated potassium channel，VGKC） 免疫復(fù)合物抗體（主要包括LGI-1 和Caspr2 抗體） 陽性AE 患者的睡眠狀況， 結(jié)果顯示：93% 患者在神經(jīng)癥狀出現(xiàn)3 個月內(nèi)出現(xiàn)睡眠障礙的相關(guān)癥狀。上述研究結(jié)果與本研究觀察結(jié)果均提示：睡眠障礙在包括 LGI-1 AE 在內(nèi)的 AE 中較為常見。

該例患者急性期評估結(jié)果顯示：睡眠問卷評估提示存在明顯的睡眠障礙， 尤其是PSG 檢查提示存在嚴(yán)重睡眠時間縮短和睡眠結(jié)構(gòu)缺失，但患者主訴無睡眠障礙，患者主觀上對睡眠的良好判斷與客觀睡眠評估發(fā)現(xiàn)的嚴(yán)重睡眠障礙之間存在明顯矛盾，使患者的睡眠障礙易被忽略和漏診。在本研究中，對患者進(jìn)行的同步神經(jīng)心理學(xué)測評顯示：該例患者存在以記憶力減退為代表的認(rèn)知障礙，而心理評估HAMA 和HAMD 評分提示患者無明顯的焦慮或抑郁，提示該例患者在急性期對嚴(yán)重睡眠障礙的主觀判斷錯誤或忽視，可能與較重的認(rèn)知功能障礙有關(guān)，而與心理學(xué)原因無關(guān)，該發(fā)現(xiàn)在既往研究中尚未見報道。因此，對AE 患者除常規(guī)的睡眠相關(guān)問診外，進(jìn)行規(guī)范的睡眠問卷評估和 PSG 檢查是及時發(fā)現(xiàn)和避免漏診嚴(yán)重睡眠障礙的有效手段。

本研究中，該例患者急性期睡眠障礙主要表現(xiàn)為以嚴(yán)重N3 和REM 期缺失及睡眠碎片化為代表的睡眠結(jié)構(gòu)異常。一項研究［1］ 對19 例包括抗Ma、Hu、NMDA 和LGI-1 等多種抗體相關(guān)邊緣葉腦炎患者進(jìn)行了PSG 檢查， 結(jié)果顯示： 患者總睡眠時間、N3 期和REM 期睡眠明顯縮短，1 例NMDA 陽性和1 例LGI-1 陽性AE 存在整夜N3 和REM 期睡眠的缺失。盡管上述研究中睡眠評估在平均發(fā)病8個月（1～67 個月） 后進(jìn)行，且未將急性期和恢復(fù)期患者進(jìn)行區(qū)分，但仍與本研究結(jié)果基本一致。通過進(jìn)一步的長期隨訪發(fā)現(xiàn)：該例患者睡眠結(jié)構(gòu)的異常與認(rèn)知障礙在病程和轉(zhuǎn)軌上均存在同步性，即使在恢復(fù)期仍有N3 期睡眠縮短與輕度記憶障礙并存，提示睡眠結(jié)構(gòu)異常與認(rèn)知障礙之間存在緊密聯(lián)系。N3 期睡眠對于記憶力的形成和注意力具有重要作用，動物及人類研究［6-7］ 證實：N3 期睡眠受損會導(dǎo)致記憶力減退和注意力下降。同 樣，也有研究［8-9］顯示：REM 期睡眠對記憶的形成和鞏固具有至關(guān)重要的作用，剝奪REM 期睡眠會影響記憶的形成和情感的表達(dá)。此外， 對阿爾茨海默病患者的研究［10］ 顯示：睡眠碎片化是其記憶障礙起病和進(jìn)展的重要原因之一。本研究及既往研究［1，11-12］ 結(jié)果均提示：上述獨特的睡眠結(jié)構(gòu)異?？赡苁菍?dǎo)致急性期AE 患者記憶障礙和注意力損害的重要病因之一。對于急性期及恢復(fù)期AE 患者，糾正特殊的睡眠結(jié)構(gòu)異?？赡艹蔀槲磥碇委熞杂洃浟p退為代表的認(rèn)知障礙的新的治療策略。

對于AE 患者睡眠障礙的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確。本研究中在急性期和恢復(fù)期對該例患者進(jìn)行心理學(xué)評估，均未發(fā)現(xiàn)明顯的焦慮或抑郁，因此其睡眠障礙并非源于心理學(xué)因素。既往研究中，AE 睡眠障礙報道較多的有日間嗜睡、總睡眠時間縮短、NREM 和REM 期睡眠時間縮短或缺失及REM 睡眠行為障礙（REM sleep behavior disorder，RBD）［1-3，5］。RBD 為發(fā)生于REM 期的睡眠疾病，多見于α 核蛋白相關(guān)的神經(jīng)變性疾病如帕金森病、Lewy 癡呆和多系統(tǒng)萎縮［13］ 。但無論既往研究還是本研究均未發(fā)現(xiàn)AE 患者存在α 核蛋白相關(guān)的神經(jīng)變性疾病， 既往研究也支持AE 患者中與REM期相關(guān)的睡眠障礙可能源于AE 的責(zé)任病灶本身［14-15］。一般認(rèn)為RBD 是由調(diào)節(jié)REM 期睡眠的腦干結(jié)構(gòu)損傷引起，但目前關(guān)于AE 的研究缺乏腦干損傷的臨床或影像學(xué)證據(jù)，因此更多學(xué)者認(rèn)為邊緣系統(tǒng)投射到腦干的神經(jīng)通路功能紊亂可能是導(dǎo)致AE 患者RBD 和其他REM 期相關(guān)睡眠障礙的病因［16-17］。研究［18］ 顯示：LGI-1 AE 患者早期表現(xiàn)多種下丘腦癥狀，提示下丘腦是邊緣葉腦炎發(fā)病早期的重要部位之一。同時， 其他研究［19-20］ 也顯示：下丘腦外側(cè)核存在促覺醒神經(jīng)元，包括釋放下丘腦分泌素和γ - 氨基丁酸（γ -aminobutyric acid，GABA） 的神經(jīng)細(xì)胞，具有促進(jìn)NREM 期向REM期轉(zhuǎn)化進(jìn)而起到促覺醒及調(diào)節(jié)睡眠結(jié)構(gòu)的作用。研究［21］ 顯示：在小鼠未定帶腹側(cè)中發(fā)現(xiàn)特殊GABA神經(jīng)核團(tuán)， 其被睡眠壓力所激活并表達(dá)LIM 同源框6 （LIM homeobox 6，lhx6），二者直接抑制下丘腦外側(cè)核下丘腦分泌素神經(jīng)元和GABA 神經(jīng)元的激活，并阻斷來自多個睡眠-覺醒調(diào)節(jié)神經(jīng)元的輸入； 在小鼠間腦中條件性刪除lhx6 可導(dǎo)致NREM和REM 期睡眠明顯減少；另外，選擇性激活或抑制未定帶腹側(cè)區(qū)lhx6 神經(jīng)元，可以雙向調(diào)節(jié)成年小鼠的睡眠時間（部分作用通過下丘腦分泌素的作用機(jī)制）。上述研究闡明了下丘腦尤其是外側(cè)核及未定帶腹側(cè)區(qū)在促進(jìn)覺醒和調(diào)節(jié)睡眠結(jié)構(gòu)中的作用機(jī)制，故本研究中LGI-1 AE 患者出現(xiàn)睡眠障礙可能由于未定帶腹側(cè)中的特殊GABA 神經(jīng)核團(tuán)至下丘腦外側(cè)核間的lhx6 神經(jīng)通路受損，一方面導(dǎo)致失去對下丘腦分泌素通路和GABA 神經(jīng)通路的抑制，從而使患者覺醒水平下降出現(xiàn)嗜睡， 并阻斷了NERM 期向REM 期睡眠的轉(zhuǎn)化， 導(dǎo)致REM 期睡眠的減少甚至缺失；另一方面lhx6 神經(jīng)通路激活或表達(dá)受損，導(dǎo)致夜間NREM 及REM 期睡眠的明顯減少和缺失。

綜上所述， LGI-1 AE 患者常伴有睡眠障礙，尤其是睡眠結(jié)構(gòu)異常和碎片化，可能是導(dǎo)致認(rèn)知障礙的原因之一。下丘腦損傷可能是睡眠障礙的病理起源。今后應(yīng)進(jìn)行更多的基礎(chǔ)和臨床研究，深入探討下丘腦神經(jīng)通路（如下丘腦分泌素和lhx6 神經(jīng)通路） 在AE 睡眠障礙中的作用機(jī)制，為治療LGI-1AE 等AE 患者的睡眠障礙及相關(guān)認(rèn)知障礙提供新的治療靶點。

利益沖突聲明：

所有作者聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：

劉洋參與臨床數(shù)據(jù)綜合分析和論文撰寫，劉志參與患者臨床診斷、數(shù)據(jù)分析和論文撰寫，孫可和金嘉慧參與患者臨床診斷和治療，任俊參與睡眠數(shù)據(jù)整理和分析。

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[基金項目] 吉林省教育廳科學(xué)技術(shù)項目（JJKH20210057KJ）