炎癥標志物在冠狀動脈粥樣硬化性心臟病診斷和治療中應用的研究進展

［摘要］ 炎癥反應貫穿了冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。–HD） 發(fā)病和進展的全過程，各種炎癥細胞及炎癥因子參與其中，并在一定程度上決定著冠狀動脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性和疾病的進展程度。脂蛋白（a）［Lp （a）］、C 反應蛋白（CRP）、中性粒細胞、血小板和單核細胞通過誘導炎癥因子、刺激炎性細胞和分泌活性物質(zhì)等多種方式參與炎癥反應，發(fā)揮促動脈粥樣硬化的作用，而淋巴細胞作為重要的免疫細胞，是抗炎的指標。高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C） 則通過反向運輸膽固醇，抑制炎癥細胞聚集進而發(fā)揮抗動脈粥樣硬化的作用。近年來由上述炎癥相關(guān)指標組合成的新型炎癥標志物與CHD 的發(fā)病及進展關(guān)系密切，在CHD 的診斷、治療和預后判斷中具有重要的指導意義。降低炎癥反應仍是目前CHD 研究的熱點，現(xiàn)通過分析新型炎癥標志物促CHD 發(fā)展的機制，以及針對相關(guān)炎癥標志物的治療進展進行綜述，以期為CHD 的診治提供幫助。

［關(guān)鍵詞］ 動脈粥樣硬化； 冠狀動脈粥樣硬化性心臟??； 炎癥； 標志物

［中圖分類號］ R541. 4 ［文獻標志碼］ A

動脈粥樣硬化是一種始于泡沫細胞形成和病理性內(nèi)膜增厚，最終形成鈣化及纖維化斑塊的慢性炎癥過程，表現(xiàn)為部分或全部血流受阻，導致供血區(qū)域局部組織缺血缺氧［1］。冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。╟oronary heart disease， CHD） 是最常見的由動脈粥樣硬化導致的慢性疾病， 其致殘和致死率高，是目前全世界共同面臨的重大公共衛(wèi)生問題［2］。

冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)生多始于冠狀動脈血管內(nèi)皮炎癥，炎癥因子吸引巨噬細胞、淋巴細胞和肥大細胞等炎性細胞與內(nèi)皮細胞結(jié)合并浸潤動脈壁，促使斑塊形成、斑塊破裂和血栓形成，最終發(fā)生急性心血管事件。脂蛋白（a）［ lipoprotein （a），Lp （a）］、中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophilto lymphocyte ratio，NLP）、C 反應蛋白（C-reactiveprotein，CRP）、血小板與淋巴細胞比值（plateletlymphocyteratio，PLR）、單核細胞與高密度脂蛋白膽固醇的比值［monocyte/high-density lipoproteins（HDL） cholesterol ratio，MHR］ 和單核細胞與淋巴細胞比值（monocyte to lymphocyte ratio，MLR）作為新型的易獲取的炎癥標志物，近年來被國內(nèi)外學者廣泛研究。隨著對上述炎癥標志物在CHD 發(fā)生發(fā)展機制中作用的研究，已發(fā)現(xiàn)多種靶向治療藥物，可針對性地降低炎癥標志物的水平，從而改善CHD 患者的預后。目前多針對單一炎癥標志物與CHD 的關(guān)系進行探討，很少涉及相關(guān)的靶向治療的研究進展?，F(xiàn)結(jié)合近年來最新的國內(nèi)外相關(guān)研究進展，系統(tǒng)闡述多個炎癥標志物在 CHD 發(fā)生發(fā)展中的作用機制及其靶向治療藥物的研究進展。

1 Lp（a）與CHD 的關(guān)系及其作為治療靶點的藥物

1. 1 Lp（a）與CHD

Lp （a） 于1963 年首次被發(fā)現(xiàn)，是由一個含有載脂蛋白B-100 （apolipoprotein B-100， apoB-100）的低密度脂蛋白（low-density lipoprotein， LDL）顆粒分子和一個由肝細胞內(nèi)合成的載脂蛋白A（apolipoprotein A， apoA） 在肝細胞表面通過二硫鍵非共價結(jié)合而組成的脂蛋白。血漿Lp （a） 濃度存在種族差異， 其水平是由LPA 基因遺傳決定，幾乎不受環(huán)境和飲食因素的影響，且在整個生命過程中穩(wěn)定［3］。一方面Lp （a） 可以誘導炎癥因子的表達，包括白細胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-6、IL-8 和腫瘤壞死因子α （tumor necrosis factor- αTNF-α）， 并增加內(nèi)皮細胞中黏附蛋白1、細胞間黏附分子1、E-選擇素和P-選擇素等表達，促進血管內(nèi)皮炎癥的發(fā)展。另一方面Lp （a） 通過刺激單核細胞分泌趨化蛋白和激活核因子κB （nuclearfactor-κB，NF-κB） 促進單核細胞的趨化性，增強單核細胞向血管壁募集的能力，促進斑塊的形成。此外，Lp （a） 可結(jié)合并轉(zhuǎn)運超過70% 的氧化磷脂，而氧化磷脂可以促進促炎巨噬細胞的分化，進而增加動脈血管壁的炎癥，加速動脈粥樣硬化的進程，并有增加動脈粥樣硬化斑塊破裂的可能性［4］。Lp （a） 水平是CHD 的獨立危險因素，甚至對于經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)（percutaneous coronaryintervention，PCI） 后接受他汀類藥物治療的CHD患者來說，較高的Lp （a） 值仍與長期不良心血管事件的結(jié)局明顯相關(guān)［5］。此外，研究［6］顯示：Lp （a）水平升高與冠狀動脈側(cè)支循環(huán)的損害有明顯關(guān)聯(lián)，是CHD 患者側(cè)支循環(huán)發(fā)育不良的獨立預測因子。當Lp （a） 水平高于30 mg·dL-1時，患心血管疾病的風險增加1. 6 倍［7］。Lp （a） ≥120 mg·dL-1 時，患急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）的風險增加3～4 倍［8］。一項針對1 834 例PCI 術(shù)后患者的薈萃分析報告［9］結(jié)果顯示：高水平Lp（a） 與支架內(nèi)再狹窄呈正相關(guān)關(guān)系，尤其是在使用藥物洗脫支架的患者中。即使是對于新一代藥物洗脫支架植入的患者也是如此，而造成該種情況的原因可能是Lp （a） 易在血管受傷部位積聚，從而導致冠狀動脈血運重建手術(shù)后的再狹窄［10］。

1. 2 針對Lp（a）的相關(guān)治療藥物

1. 2. 1 他汀類和其他降脂藥物

研究［11］ 顯示：Obicetrapib 作為膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白（cholesterylester transfer protein ，CETP） 抑制劑的最新成員，與他汀類藥物聯(lián)合使用可使Lp （a） 降低33. 8%～56. 5%。盡管CEPT 抑制劑已顯示出降低Lp （a）的益處，但尚無一種CETP 抑制劑獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）的批準。煙酸是降低Lp （a） 水平最有效的口服藥物， 以劑量依賴性方式使Lp （a） 降低約30%～40%。然而，由于潛在的不良反應如偏頭痛、心動過速、臉紅和肝毒性， 指南不建議采用煙酸降低Lp （a）。而臨床常用的他汀類藥物、依折麥布和貝特類藥物對Lp （a） 水平無明顯影響或影響很?。?］。

1. 2. 2 RNA 靶向治療藥物

Mipomersen 是一種靶向載脂蛋白B （apolipoprotein-B，apoB） 的寡核苷酸， 可 通 過 與 apoB-100 mRNA 結(jié) 合 阻 斷apoB-100 蛋白的翻譯， 進而減少肝臟中含有apoB的脂蛋白如低密度脂蛋白膽固醇（low-densitylipoprotein cholesterol， LDL-C） 和Lp （a） 的產(chǎn)生，可將Lp （a） 水平降低20%～50%。但該藥物僅在美國獲得批準，且僅限于治療純合子家族性高膽固醇血癥患者。AKCEA-APO （a） -LRX 是另一種靶向Lp （a） 的反義寡核苷酸，其作用是針對肝臟中的 apoA mRNA， 可將 Lp （a） 水平降低50%～80%，幾乎無不良反應，目前正在進行Ⅲ期臨床試驗［12］。Olpasiran 是一種小干擾核糖核酸，通過降解編碼apoA mRNA 來中斷Lp （a） 基因的表達， 在Ⅰ 期試驗中， 單劑量Olpasiran 以劑量依賴性方式將Lp （a） 水平降低90% 以上，效果持續(xù)3～6 個月，目前正在進行Ⅱ期臨床試驗以測試其安全性、有效性和耐受性［13］。Inclisiran 是一種靶向細胞內(nèi)前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin 9 型（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9） 的小干擾核糖核酸， 既往研究［3］ 已顯示其可將Lp （a） 降低約20%， 與安慰劑比較，Inclisiran 注射部位發(fā)生的不良事件大多數(shù)是輕度或中度的，不需要干預，并且不會持續(xù)存在。該藥物已于2020 年12 月在歐盟獲得首次批準，用于治療成人原發(fā)性高膽固醇血癥和混合性血脂異常［14］。

1. 2. 3 PCSK9 抑制劑

PCSK9 抑制劑具有有效降低 LDL-C 的能力，甚至對已接受他汀類藥物治療的患者仍可以進一步降低LDL-C， 同時可降低患者發(fā)生心血管事件的風險［15］。目前研究［16］ 顯示：PCSK9 抑制劑通過抑制Lp （a） 的合成和增加其分解代謝導致 Lp （a） 降低 25%～30%。 事實上，PCSK9 抑制劑可以增強LDL 受體的表達，因此可使與apoA 相互作用形成Lp （a） 的LDL 顆粒減少，進而抑制 Lp （a） 的合成。 此外， Lp （a） 部分分解代謝與LDL-載脂蛋白B （apolipoprotein B，apoB）顆粒之間的直接相關(guān)性顯示LDL 受體途徑具有增加Lp （a） 攝取的作用， 可能與PCSK9 抑制劑增加Lp （a） 分解代謝有關(guān)。

1. 2. 4 脂蛋白單采

脂蛋白單采是一種從血液中去除脂蛋白顆粒的非手術(shù)療法， 在短暫降低Lp （a） 水平方面非常有效， 可使 Lp （a） 水平較基線降低53%～73%，并且與不良心血管事件降低53%～90% 有關(guān)聯(lián)［17］。脂蛋白單采不良反應極低，大多數(shù)與穿刺部位有關(guān)，主要適用于已經(jīng)進行了最佳降血脂治療但仍存在極高LDL-C 的家族性高膽固醇血癥的患者［18］。早期可用的脂蛋白單采系統(tǒng)由于相似的結(jié)構(gòu)特征而不能區(qū)分LDL 和Lp （a） 顆粒， 最近生產(chǎn)了一種特定的 Lp （a） 過濾器［Lp （a） Lipopak］，由瓊脂糖凝膠吸附柱和針對人Lp （a） 的綿羊單特異性多克隆抗體組成。該系統(tǒng)在消除Lp （a） 同時不會減少其他致動脈粥樣硬化的脂蛋白和血漿成分［16］。但由于其費用昂貴和耗時久并具有一定的侵入性， 臨床推廣有一定的困難。

1. 2. 5 其他相關(guān)治療

研究［19］ 顯示：IL-6 受體拮抗劑托珠單抗可降低類風濕性關(guān)節(jié)炎患者Lp （a）水平， 但在非ST 段抬高型心肌梗死（non-STsegmentelevation myocardial infarction， NSTEMI）患者中應用并不能降低Lp （a） 水平。研究［20］ 顯示：使用合成的雌激素受體阻滯劑他莫昔芬治療1 和3 個月后可使絕經(jīng)后婦女血漿Lp （a） 水平分別降至基線的24% 和34% 以下。但激素療法僅適用于特定人群， 不適合臨床廣泛使用［21］。此外還有研究［22］ 表明：補充輔酶Q10 可降低血漿Lp （a）水平，但其確切機制尚不明確，有待進一步研究。

總之，常規(guī)降脂類藥物如煙酸有一定療效，但因其不良反應較多不予推薦。效果較為明顯的激素療法則僅適合特定人群，不適合廣泛應用。目前一些新型的降脂藥物如第二代反義寡核苷酸、CETP抑制劑、siRNA、PCSK9 抑制劑和脂蛋白單采是可以有效降低血漿Lp （a） 水平的治療措施。但僅通過抗炎降低Lp （a） 水平的方法仍待進一步研究。

2 NLR 與CHD 的關(guān)系及其作為治療靶點的藥物

2. 1 NLR 與CHD

NLR 是指外周血中性粒細胞與淋巴細胞計數(shù)絕對值的比值，中性粒細胞計數(shù)主要反映炎癥的持續(xù)性，淋巴細胞計數(shù)則代表免疫調(diào)節(jié)途徑，是公認的能體現(xiàn)全身炎性反應情況的指標。NLR 隨著狹窄的冠狀動脈分支數(shù)量的增加而升高，多分支病變的患者可能存在更高的NLR，表明NLR 與CHD 的嚴重程度和斑塊形態(tài)有關(guān)聯(lián)，可反映冠狀動脈粥樣硬化的進展情況［23-24］。在病理生理學上，心肌缺血可立即導致血漿NLR 升高，其升高幅度與缺血的嚴重程度成正比［25］。當心肌缺血時， 會觸發(fā)內(nèi)皮細胞活化，促進肥大細胞和心肌細胞產(chǎn)生局部細胞因子，刺激骨髓及髓外中性粒細胞的增殖和動員；局部炎癥將中性粒細胞吸引至梗死部位后，中性粒細胞可通過釋放髓過氧化物酶、NADPH 氧化酶、脂氧合酶和促進中性粒細胞胞外陷阱的形成來增強單核細胞黏附和遷移到動脈粥樣硬化斑塊的能力，并導致內(nèi)皮細胞功能障礙和氧化應激。此外，中性粒細胞通過吞噬作用和釋放蛋白水解酶來消化和清除壞死組織，使動脈粥樣硬化斑塊易于破裂。同時由于應激反應導致皮質(zhì)醇增加，進而導致淋巴細胞凋亡［24］。研究［26］ 表明：NLR 與心肌梗死發(fā)生率和心源性死亡率有密切關(guān)聯(lián)。與不穩(wěn)定型心絞痛患者比較，AMI 患者NLR 的平均值明顯升高［27］。在心肌梗死患者中， NLR 值越高預示心肌梗死面積越大， 長期預后越差［24］。其原因為中性粒細胞會堵塞冠狀動脈微循環(huán)中的毛細血管，加重心肌缺血并擴大梗死面積［28］。除了中性粒細胞增多，再灌注后淋巴細胞減少也有助于微血管阻塞。BOAG 等［29］證明：血管再灌注后淋巴細胞減少可能是由于效應T 淋巴細胞發(fā)生了心肌隔離，而隔離的T 淋巴細胞會導致微血管堵塞并加重炎癥， 促進白細胞進一步遷移和心肌損傷。KARATA? 等［30］ 研究發(fā)現(xiàn)：ST 段抬高型心肌梗死（ST-segment elevationmyocardial infarction，STEMI） 患者接受PCI 治療后，入院時血清NLR 值和MHR 值均是新發(fā)房顫的獨立危險因素，可能是由于炎癥和氧化應激會導致心房結(jié)構(gòu)異常，進而導致心房顫動，而NLR 反映了中性粒細胞和淋巴細胞水平在全身炎癥和氧化應激條件下的綜合作用。

2. 2 針對NLR的相關(guān)治療藥物

2. 2. 1 Canakinumab 和 Ziltivekimab

2017 年，CANTOS 研究將10 061 例既往心肌梗死和基線超敏感C 反應蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP） ≥2 mg·L-1 的患者隨機分為安慰劑組和Canakinumab 組， 結(jié)果顯示： Canakinumab 可通過抑制IL-1β，以劑量依賴性方式降低NLR，且明顯降低了心血管事件的發(fā)生率［31］。Ziltivekimab 作為一種靶向IL-6 配體的治療性單克隆抗體， 可通過降低中性粒細胞絕對計數(shù)以劑量依賴性方式降低NLR［32］。

2. 2. 2 降脂藥物

他汀類降脂藥物具有一定的抗炎作用， 研究［25］ 顯示： 在治療急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS） 的過程中長期使用他汀類藥物可能改善NLR 對ACS 患者長期預后的不良影響。研究［33］ 顯示：PCSK9 抑制劑和降脂藥雖可以改善CHD 患者預后， 但對NLR 無明顯影響。

2. 2. 3 二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）受體拮抗劑

研究［34］ 證明：氯吡格雷和替格瑞洛均可降低中性粒細胞計數(shù)，與氯吡格雷比較，替格瑞洛能更好地改善接受PCI 治療的ACS 患者的NLR、MHR 和PLR 等炎癥指標。

2. 2. 4 其他相關(guān)治療

日本的一項研究［35］ 顯示：較高的魚類攝入頻率與較低的NLR 有關(guān)，提示較高的魚類攝入量具有抗全身炎癥的作用，可以預防CHD 的發(fā)生。AKBAS 等［36］ 研究顯示： 維生素D水平與維生素D 缺乏患者的炎癥水平呈負相關(guān)關(guān)系。以上研究提示：適當攝入魚類和維生素D 可以降低 NLR，改善血管的炎癥反應，從而預防 CHD的發(fā)生。

3 CRP 與CHD 的關(guān)系及其作為治療靶點的藥物

3. 1 CRP 與CHD

CRP 是最常見的炎癥生物標志物，是由5 個相同的相對分子質(zhì)量為23 000 的多肽亞基以環(huán)狀對稱的方式非共價結(jié)合組成的五聚體，屬于急性時相反應蛋白，由肝臟合成分泌，在組織缺血受損或出現(xiàn)炎癥時升高。CRP 可刺激炎癥細胞活化， 激活補體系統(tǒng)， 并與血液中的LDL 結(jié)合形成復合物沉積在血管壁上，同時會有大量的炎性介質(zhì)產(chǎn)生，釋放出許多自由基，損傷血管內(nèi)膜，促進動脈粥樣硬化形成和斑塊破裂［37］。CRP 在一級預防中與未來心血管事件風險增加有關(guān)，類似于總膽固醇，在心血管二級預防中與 AMI 復發(fā)、 中風和心血管死亡風險增加有關(guān)［38］。

LIUZZO 等［39］ 研究顯示： 不穩(wěn)定型心絞痛患者入院時CRP 升高預示著預后不良， CRP 水平≥0. 3 mg·dL-1 的患者在住院期間缺血發(fā)作的可能性增加，如心肌梗死、心源性死亡和緊急的冠狀動脈血運重建。近年研究［38］ 顯示：CRP 與冠狀動脈粥樣硬化狹窄的嚴重程度呈正相關(guān)關(guān)系且與冠狀動脈支架置入術(shù)后再狹窄有密切關(guān)聯(lián)。

由于常規(guī)CRP敏感性較低，當CRPlt;35 mg·L-1時， 幾乎難以被檢測到， 目前多用超敏感方法對CRP 水平變化進行檢測，即為hs-CRP。hs-CRP 是CHD 發(fā)生的獨立危險因素。CHD 患者hs-CRP≥2 mg·L-1， 其發(fā)生主要不良心血管事件的風險更高［40］。無論血清脂質(zhì)濃度是否得到改善，hs-CRP的降低伴隨著動脈粥樣硬化斑塊進展明顯減緩。此外，hs-CRP 水平可在急性冠脈事件后持續(xù)升高數(shù)周，尤其是在STEMI 的患者中［41］。研究［42］ 顯示：他汀類藥物治療30 d 后LDL-C 水平低于70 mg·dL-1和CRP 水平低于1 mg·L-1 的ACS 患者心肌梗死復發(fā)的概率最低。 研究［43］ 表明： ACS 事件 30 d 時hs-CRPgt;3 mg·L-1 的患者 2 年死亡率明顯高于hs-CRP≤3 mg·L-1的患者。

3. 2 針對CRP的相關(guān)治療藥物

3. 2. 1 他汀類藥物

研究［44］ 顯示：他汀類藥物可降低血脂異常或CHD 患者的血清CRP 水平。與安慰劑組比較，采用他汀類藥物治療動脈粥樣硬化患者的hs-CRP 水平可降低13%～50% ［45］。

3. 2. 2 秋水仙堿

秋水仙堿是近年新發(fā)現(xiàn)的抗炎藥物， 可明顯降低 hs-CRP 水平。 秋水仙堿在使用阿司匹林和阿托伐他汀的基礎上， 仍可將hs-CRPgt;2 mg·L-1 的動脈粥樣硬化患者的hs-CRP水平降低至少60%［46］。一項薈萃分析［47］表明：與安慰劑組比較，秋水仙堿組慢性冠脈病變患者的心血管事件風險降低50%，ACS 的發(fā)病風險降低23%。

3. 2. 3 IL 抑制劑

Canakinumab 是一種針對IL-1β的人源化單克隆抗體，用于治療類風濕性關(guān)節(jié)炎、痛風和冷凍霉素相關(guān)的周期性綜合征。研究［31］ 顯示：與安慰劑組比較，Canakinumab 在不降低動脈粥樣硬化患者LDL-C 水平的情況下明顯降低了hs-CRP 水平，且可明顯降低患者復發(fā)性心血管事件的發(fā)生率。Ziltivekimab 是一種新型IL-6 配體抑制劑，專為治療動脈粥樣硬化疾病而開發(fā)，具有抗炎和抗血栓形成的作用， 在 RESCUE 研究中，Ziltivekimab 降低hs-CRP 的幅度幾乎是CANTOS試驗中Canakinumab 的2 倍，其中心血管事件發(fā)生率降低了15%～20%［48］。研究［49］顯示：Ziltivekimab耐受性良好，感染和注射部位反應也很少，中性粒細胞減少病例少且較輕。

3. 2. 4 CRP 小分子抑制劑1，6-雙磷酸膽堿-己烷

PEPYS 等［50］ 設計合成了一種新的特異性CRP小分子抑制劑1，6-雙磷酸膽堿-己烷，并對其治療效果進行了初步驗證， 動物實驗表明： 經(jīng)人CRP處理誘發(fā)AMI 的大鼠采用1，6-雙磷酸膽堿-己烷治療后， 心肌梗死面積明顯縮小， 心臟功能障礙減輕，且未產(chǎn)生明顯的不良反應和心血管效應。CRP靶向抑制策略有望成為一種新的保護AMI 后心臟的治療途徑。

3. 2. 5 其他治療藥物

阿司匹林、替羅非班和血管緊張素調(diào)節(jié)劑均有降低CRP 和改善炎癥反應的作用。研究［51］ 顯示：在穩(wěn)定型心絞痛患者中短期應用（3 周） 小劑量（300 mg·d-1） 阿司匹林治療后CRP 水平較安慰劑組降低。在缺血性心臟病患者中，與未用藥組比較，應用血管緊張素調(diào)節(jié)劑組患者的hs-CRP 水平降低，表明血管緊張素調(diào)節(jié)劑具有一定的抗炎作用［52］。

4 PLR 與CHD 的關(guān)系

PLR 是外周血中血小板計數(shù)與淋巴細胞計數(shù)的絕對比值。研究［53］ 顯示：血小板與動脈粥樣硬化斑塊的形成、不穩(wěn)定性和破裂有關(guān)，可通過形成血小板-纖維蛋白復合物參與急性冠狀動脈綜合征的發(fā)病過程。另外，動脈粥樣硬化病變中的淋巴細胞凋亡可能導致淋巴細胞減少。而淋巴細胞計數(shù)降低與AMI 心血管風險和死亡率的增加有關(guān)。故PLR 已被提議作為一種新的促血栓形成的標志物和炎癥標志物，是心血管疾病的風險指標，可以用于預測 ACS 患者的預后。AKDAG 等［54］ 研究發(fā)現(xiàn)：在 NSTEMI 患者中，與冠脈側(cè)支循環(huán)良好的患者比較， 冠脈側(cè)支循環(huán)差患者的PLR、血小板計數(shù)和血清hs-CRP 水平較高。

PLR 除了在CHD 的診斷、病情嚴重程度和預后判斷中發(fā)揮作用外， 目前對于PLR 在腎臟和腫瘤疾病方面的作用也有大量研究， 由于PLR 檢測便捷，費用低廉，作為CHD 風險評估指標應用前景廣泛，并可作為潛在治療靶點，但目前暫無相關(guān)靶向藥物研發(fā)。

5 MHR 與CHD 的關(guān)系

MHR 是外周血中單核細胞計數(shù)與HDL-C 的絕對比值［55］。在動脈粥樣硬化過程中，單核細胞是促炎因子的主要來源。單核細胞遷移到動脈壁，然后轉(zhuǎn)化為巨噬細胞。巨噬細胞吞噬氧化的LDL-C 并衍生成富含脂質(zhì)的泡沫細胞，是動脈粥樣硬化核心的關(guān)鍵元素。與單核細胞的促動脈粥樣硬化作用不同， HDL-C 起著減緩動脈粥樣硬化進程的作用。首先， HDL-C 促進反向膽固醇運輸， 最大限度地減少動脈中的脂質(zhì)積累。其次，HDL-C 抑制LDL-C氧化并阻止單核細胞募集到動脈壁，從而中和單核細胞的促氧化和促炎作用。最后，HDL-C 抑制單核細胞的產(chǎn)生， 抑制動脈粥樣硬化的炎癥過程［56］。MHR 反映了促動脈粥樣硬化和抗動脈粥樣硬化的平衡， 可以作為CHD 嚴重程度的預測指標， 是STEMI 患者PCI 術(shù)后無復流的獨立預測因素之一，此外MHR 與STEMI 患者的主要心血管不良事件有關(guān)聯(lián)，包括支架內(nèi)血栓形成和初次PCI 后的死亡率［57］，且較高的MHR 對冠狀動脈有促炎和促氧化作用，并與冠狀動脈慢血流有關(guān)［58］。

MHR 作為一個相對容易獲得的炎性反應標志物，與CHD 的發(fā)生發(fā)展和預后有密切關(guān)聯(lián)。目前，關(guān)于MHR 的研究較少，還需要更多的臨床研究來證實其在臨床中的應用價值，以期為動脈粥樣硬化樣疾病的診斷和治療提供更多證據(jù)。

6 MLR 與CHD 的關(guān)系

MLR 是單核細胞與淋巴細胞的比值，已在癌癥、結(jié)核病和自身免疫性疾病的研究中廣泛應用。近年來，MLR 在心血管疾病中的應用越來越受到關(guān)注，是CHD 存在的獨立危險因素，并且與冠狀動脈病變的嚴重程度有明顯關(guān)聯(lián)。源自循環(huán)單核細胞的巨噬細胞可以通過參與泡沫細胞形成和誘導炎性細胞因子、基質(zhì)金屬蛋白酶和反應性氧化物質(zhì)的產(chǎn)生來影響動脈粥樣硬化斑塊的起始和進展。淋巴細胞是心血管疾病中潛在的重要免疫細胞。淋巴細胞減少提示慢性炎癥，被認為是抗炎、梗死心肌愈合和重塑的負指標。已證實高單核細胞和低淋巴細胞是心血管疾病的獨立危險指標［59］。FAN 等［60］ 通過研究穩(wěn)定性心絞痛患者血管內(nèi)超聲發(fā)現(xiàn)： MLR與動脈粥樣硬化斑塊薄纖維帽有明顯相關(guān)關(guān)系，且MLR 與最小管腔面積和最大管腔面積處的壞死面積呈正相關(guān)關(guān)系， 同時循環(huán)MLR 水平是急性STEMI 患者發(fā)生血管造影無復流和心血管事件的預測因子，與穩(wěn)定性冠狀動脈疾病患者的冠狀動脈側(cè)支循環(huán)獨立相關(guān)。

與PLR、MHR 和NLR 等白細胞相關(guān)的衍生炎癥標記物相同，MLR 在CHD 診斷和預后判斷方面具有一定價值，但最終能否應用于臨床并有針對性地開展靶向治療仍需進一步研究。

7 展 望

動脈粥樣硬化是一種慢性炎癥性疾病，多種炎性細胞和炎癥因子參與其中，促進其發(fā)展演變。其中Lp （a）、NLP、CRP、PLR、MHR 和MLR 等炎癥指標均是可在正常臨床診療過程快速而簡單獲得的生物標志物，可用于評價CHD 患者的患病風險、病變嚴重程度和預后情況。近年來越來越多研究以上述指標為治療CHD 患者的干預靶點，并取得了一些效果。通過分析上述炎癥標志物在CHD發(fā)生發(fā)展中的作用機制及相應的治療策略，可為臨床CHD 的診治提供科學依據(jù)。

利益沖突聲明：

所有作者聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：

王曉雨參與文獻收集和整理及論文撰寫，李冰和劉國暉參與文獻整理和論文審校。

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[基金項目] 吉林省衛(wèi)健委衛(wèi)生健康科技能力提升項目（3D5223733430）