蛋白激酶mTOR調(diào)控心肌細(xì)胞衰老機制的研究進展

王思博 經(jīng)鵬 楊彤彤 趙迪 王連生

【摘要】人口老齡化導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)病率持續(xù)增高，機體衰老和心肌細(xì)胞衰老常相伴而行。心肌細(xì)胞衰老的特征主要表現(xiàn)為氧化應(yīng)激增加、細(xì)胞周期活動停滯、代謝紊亂等，其主要與細(xì)胞自噬、線粒體功能障礙、端?？s短以及慢性炎癥等途徑有關(guān)。在這些導(dǎo)致心肌細(xì)胞衰老的途徑中，常伴有蛋白激酶的異常表達(dá)和功能障礙。蛋白激酶mTOR可通過激活一系列級聯(lián)反應(yīng)參與衰老相關(guān)的心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展?，F(xiàn)就mTOR調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞衰老的機制進行討論并總結(jié)，提示mTOR未來可能成為預(yù)防或治療心肌細(xì)胞衰老的重要靶點。

【關(guān)鍵詞】蛋白激酶；哺乳動物雷帕霉素靶蛋白；心肌細(xì)胞；衰老；心血管疾病

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2024.05.009

Mechanisms of Protein Kinase mTOR Regulating Cardiomyocyte Aging

【Abstract】The aging of the population has led to a rising incidence of cardiovascular disease，and physical aging and cardiomyocyte aging often accompanies it.The cardiomyocyte aging is characterized by increased oxidative stress，cell cycle activity arrest，and metabolic disorders，which is mainly associated with molecular effects such as autophagy，mitochondrial dysfunction，telomere shortening and chronic inflammation.Among these pathways leading to cardiomyocyte aging，it is usually accompanied by abnormal expression and dysfunction of protein kinases.Particularly，mTOR can be involved in the generation and development of aging-associated cardiovascular disease through the activation of a series of cascading reactions.In this review，we focus on the mechanisms by which mTOR regulates cardiomyocyte aging，suggesting that mTOR may be an important target for preventing or treating cardiomyocyte aging in the future.

【Keywords】Protein kinase;Mammalian target of rapamycin;Cardiomyocyte;Aging;Cardiovascular disease

隨著全球人口老齡化趨勢愈發(fā)明顯，心血管疾?。╟ardiovascular disease，CVD）發(fā)病率逐年升高，心肌細(xì)胞衰老在CVD中的作用成為近年來研究的熱點問題，受到了廣泛的關(guān)注［1］。

心肌細(xì)胞衰老是一種與機體衰老相關(guān)的不可逆的細(xì)胞周期停滯狀態(tài)，衰老的心肌細(xì)胞主要表現(xiàn)出表觀遺傳學(xué)的改變、端粒縮短、活性氧（reactive oxygen species，ROS）大量積累等特征，引起特定細(xì)胞功能水平降低并最終永久喪失潛在的增殖能力 ［2］。心肌細(xì)胞衰老是一種復(fù)雜且持續(xù)進展的病理過程，心肌細(xì)胞線粒體穩(wěn)態(tài)、DNA損傷修復(fù)、自噬和表觀調(diào)控等活動均在其中發(fā)揮重要作用；在心肌細(xì)胞不斷衰老的過程中，心臟的正常結(jié)構(gòu)和功能受到損害，最終引起心臟泵血功能減退，并導(dǎo)致一系列CVD發(fā)生［3］。故而延緩心肌細(xì)胞衰老、改善衰老心臟功能一直以來是心血管領(lǐng)域的核心難題之一。

蛋白激酶（protein kinase，PK）主要作為一種通過底物磷酸化作用激活級聯(lián)反應(yīng)以發(fā)揮某種生物學(xué)效應(yīng)的穩(wěn)定蛋白，參與多種CVD的發(fā)生發(fā)展過程。在心肌細(xì)胞衰老的過程中，常伴隨著PK的異常表達(dá)和功能紊亂，針對PK開發(fā)的治療靶點在預(yù)防和治療心臟衰老中具有顯著效果［4］。其中，哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）是一種重要的PK。近年來，很多實驗結(jié)果表明mTOR與心肌細(xì)胞衰老關(guān)系密切，可通過調(diào)控細(xì)胞自噬、影響線粒體功能、調(diào)控端?？s短以及慢性炎癥，進而對心肌細(xì)胞的衰老產(chǎn)生重要影響（圖1）。因此，基于以上背景，現(xiàn)就mTOR與心肌細(xì)胞衰老的研究進展和臨床應(yīng)用前景進行綜述。

1 mTOR的結(jié)構(gòu)與功能

20世紀(jì)90年代，雷帕霉素靶蛋白（target of rapamycin，TOR）和mTOR分別在酵母和哺乳動物中被發(fā)現(xiàn)，二者在進化中高度保守。其中，mTOR是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，是磷脂酰肌醇-3-激酶相關(guān)激酶家族的成員之一。大量研究顯示mTOR是細(xì)胞生長和增殖的重要調(diào)節(jié)因子，其在衰老中的重要作用首次在秀麗隱桿線蟲中得到證實。在后續(xù)研究［5］中，抑制TOR/mTOR信號傳導(dǎo)延長了酵母菌、果蠅和小鼠的壽命，這一結(jié)果進一步證實了mTOR在延長壽命方面具有重要作用。

mTOR可通過招募其他蛋白質(zhì)形成mTORC1和mTORC2兩種復(fù)合物［6］。mTORC1是一種異三聚體PK，主要由mTOR、Raptor（一種mTOR調(diào)節(jié)相關(guān)蛋白）和哺乳動物致死性SEC13蛋白8（mammalian lethal with SEC13 protein 8，mLST8）三個核心成分組成。mTORC1還含有兩個抑制性亞基，即分子量為4.0×104的富含脯氨酸的Akt底物和含有mTOR相互作用蛋白的DEP結(jié)構(gòu)域（DEP domain-containing mTOR-interacting protein，DEPTOR）。核糖體蛋白S6激酶和真核翻譯起始因子4E結(jié)合蛋白1是mTORC1的主要影響因子，可通過影響蛋白質(zhì)翻譯、能量供應(yīng)、各種生物大分子合成以及自噬等來調(diào)控細(xì)胞生長和代謝，在機體的生理過程和病理生理過程中都起著重要作用。

與mTORC1相似，mTORC2也包含mTOR和mLST8亞基。但是mTORC1中的Raptor在mTORC2中被雷帕霉素不敏感的mTOR伴侶（rapamycin insensitive companion of mTOR，Rictor）所取代，其結(jié)構(gòu)還包括DEPTOR亞基、調(diào)控亞基mSin1及Protor1/2。mTORC2主要通過磷酸化PKCα、PKCδ、PKCξ、PKCγ等PKC家族成員影響細(xì)胞骨架重塑的各個方面進而調(diào)控細(xì)胞遷移。此外，mTORC2的另一個重要功能是磷酸化和激活A(yù)kt通路進而促進細(xì)胞增殖。但目前對于mTORC2功能的研究仍較少。

綜上所述，mTOR信號通路是調(diào)控營養(yǎng)狀態(tài)、細(xì)胞發(fā)育、代謝以及衰老的重要信號通路之一，在心臟的生長、發(fā)育和成熟以及維持心臟穩(wěn)態(tài)等方面也起著關(guān)鍵作用，特別是mTORC1已被證明可影響衰老。以下將針對mTOR在心肌細(xì)胞衰老中的作用及機制進行系統(tǒng)地總結(jié)和討論。

2 mTOR通過影響細(xì)胞自噬調(diào)控心肌細(xì)胞衰老

自噬是一個高度保守并受到調(diào)控的過程，由一系列自噬相關(guān)基因控制完成。在該過程中一些損壞的蛋白質(zhì)和細(xì)胞器被雙層膜結(jié)構(gòu)的自噬小泡包裹后，送達(dá)溶酶體中進行降解，最終得到循環(huán)利用［7］。有研究［8］表明自噬的減少會加快心肌細(xì)胞衰老的進程，而促進自噬可延緩并改善心肌細(xì)胞的衰老。例如，當(dāng)破壞Beclin1-Bcl2復(fù)合體后，自噬將增加，最終延緩心肌細(xì)胞衰老。此外，線粒體自噬水平的升高也可有效延緩心肌細(xì)胞衰老的進程。

對mTOR通路的研究［9］表明，心臟衰老與心臟多種營養(yǎng)障礙和代謝途徑的失調(diào)有關(guān)，最重要的調(diào)節(jié)途徑之一便是mTORC1，它已被證明是衰老的正調(diào)控因子。與Akt活性增加相一致，mTORC1的活性在小鼠心臟中隨著年齡的增長而增強。mTORC1的異常激活會導(dǎo)致衰老心臟中自噬水平的下降。而AMP活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）可通過多個步驟負(fù)調(diào)控mTORC1通路，導(dǎo)致mTORC1受到抑制。AMPK是調(diào)節(jié)能量穩(wěn)態(tài)的重要激酶，也是參與多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的關(guān)鍵PK，它在細(xì)胞衰老中起著至關(guān)重要的調(diào)節(jié)作用。當(dāng)AMPK被激活時，自噬起始信號mTOR則被抑制，信號傳遞至ULK復(fù)合體，促進磷脂酰肌醇-3-激酶-Beclin1復(fù)合體的形成，導(dǎo)致吞噬囊泡擴大。異常的自噬會誘導(dǎo)衰老的發(fā)生。抑制mTOR可延緩或阻斷衰老過程，這可能成為CVD治療中的重要靶點。值得注意的是，AMPK也可直接磷酸化并激活ULK1和Beclin1誘導(dǎo)自噬發(fā)生。有研究表明，衰老心臟中AMPK活性降低，mTOR被過度激活，也加劇了小鼠心肌細(xì)胞的衰老。由于能量障礙是自噬和衰老的關(guān)鍵因素，而mTOR是調(diào)節(jié)能量穩(wěn)態(tài)和衰老的關(guān)鍵信號，因此mTOR是連接自噬和衰老的關(guān)鍵橋梁。除了調(diào)控細(xì)胞巨自噬外，mTOR信號也與線粒體自噬調(diào)節(jié)有關(guān)，然而，mTOR調(diào)控的線粒體自噬如何影響心肌細(xì)胞衰老仍有待進一步實驗證明。除mTORC1外，也有研究［10］表明TGFB-INHB可通過抑制mTORC2進而調(diào)節(jié)年齡依賴性自噬來延長心臟壽命。

此外，某些微RNA（microRNA，miRNA）也可通過影響mTOR的表達(dá)進而參與調(diào)控心肌細(xì)胞衰老。有研究［11］表明，miR-29a可通過下調(diào)mTOR的表達(dá)誘導(dǎo)自噬增加進而延緩心肌細(xì)胞衰老。目前為止，已知能調(diào)節(jié)細(xì)胞衰老的mTOR相關(guān)miRNA數(shù)量仍然有限，其中包括miR-101、miR-100和miR-107等［12］。

綜上所述，衰老是引起心肌細(xì)胞質(zhì)量下降的重要因素，而自噬是一種關(guān)鍵的細(xì)胞質(zhì)量控制途徑，其受到諸多PK調(diào)節(jié)，其中mTOR起到了至關(guān)重要的作用，mTORC1抑制劑雷帕霉素可通過抑制mTORC1增強自噬活性。具體而言，mTORC1通過磷酸化ULK1、ATG13和轉(zhuǎn)錄因子EB來抑制自噬，而雷帕霉素抑制mTOR導(dǎo)致ULK1去磷酸化，然后啟動自噬體形成。這一結(jié)果說明，雷帕霉素作為mTORC1抑制劑的作用突出了其在哺乳動物中延長壽命的能力。通過抑制mTORC1，雷帕霉素治療導(dǎo)致整體蛋白質(zhì)合成抑制、細(xì)胞生長減緩、應(yīng)激反應(yīng)激活和自噬增強。因此，抑制mTOR、增強自噬可能是臨床延緩心肌細(xì)胞衰老的有效手段。

3 mTOR通過影響線粒體功能調(diào)控心肌細(xì)胞衰老

線粒體在細(xì)胞能量供應(yīng)、細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)、合成和分解代謝反應(yīng)以及心血管系統(tǒng)的炎癥信號啟動中起著至關(guān)重要的作用。當(dāng)線粒體功能出現(xiàn)障礙時，細(xì)胞內(nèi)會出現(xiàn)ROS積聚、鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)并導(dǎo)致炎癥反應(yīng)啟動。線粒體功能障礙是心肌細(xì)胞衰老的一個特征。為了滿足高水平的代謝需求，心肌細(xì)胞擁有最高密度的線粒體，這些線粒體實際上是ROS的主要來源。而ROS通過破壞線粒體DNA繼而導(dǎo)致線粒體的形態(tài)和結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，引起DNA基因突變，導(dǎo)致細(xì)胞功能失調(diào)，造成不可逆轉(zhuǎn)的細(xì)胞損傷，加速細(xì)胞凋亡進程，最終激活細(xì)胞衰老或凋亡信號通路，促進心肌細(xì)胞衰老［13］。氧化應(yīng)激可激活轉(zhuǎn)化生長因子-β，進而導(dǎo)致miR-29迅速積聚，促進心肌細(xì)胞衰老。而有研究表明，ROS還可激活TRPM2、TRPA1和TRPV1通道增強Ca2+信號轉(zhuǎn)導(dǎo)進而導(dǎo)致CVD的發(fā)生。同時隨著心肌細(xì)胞衰老，心肌細(xì)胞線粒體復(fù)合物Ⅲ和Ⅳ的活性以及線粒體密度下降，使得衰老心臟對脂肪酸的利用能力減退，其能量代謝向糖代謝模式進行轉(zhuǎn)換。這些都體現(xiàn)了線粒體在心肌衰老發(fā)展方面的重要意義，解決線粒體功能障礙問題可能是預(yù)防和改善衰老相關(guān)心臟病的關(guān)鍵之一。

mTORC2在衰老調(diào)節(jié)中的作用可能歸因于可影響線粒體功能進而調(diào)控心肌細(xì)胞衰老，其在細(xì)胞內(nèi)可以通過一系列過程激活下游的效應(yīng)蛋白Akt，進而促進細(xì)胞發(fā)育增殖、調(diào)節(jié)肌動蛋白細(xì)胞骨架重組，其定位于富含核糖體的線粒體相關(guān)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜，mTORC2缺乏會破壞該膜結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致線粒體結(jié)構(gòu)缺陷，ATP生成障礙以及鈣攝取增加，進而引起心肌細(xì)胞衰老［14］。mTORC2除了參與細(xì)胞增殖、細(xì)胞骨架重組和脂質(zhì)代謝外，還是一個關(guān)鍵的氧化應(yīng)激反應(yīng)途徑，其在高脂肪飲食處理和氧化應(yīng)激時被激活，而內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激則被抑制。mTORC2也被證明與Pink1途徑相互作用進而調(diào)節(jié)線粒體穩(wěn)態(tài)，這些發(fā)現(xiàn)表明mTORC2在線粒體質(zhì)量控制（如氧化應(yīng)激、線粒體自噬）中起著重要作用［15］。

胰島素樣生長因子-1 （insulin like growth factor-1，IGF-1） 是生長激素在發(fā)揮生理作用過程中調(diào)節(jié)合成的一種活性蛋白多肽物質(zhì)，IGF-1也可調(diào)控氧化應(yīng)激這一過程。IGF-1與其同源受體IGF-1受體（IGF-1 receptor，IGF-1R）結(jié)合，在細(xì)胞生長發(fā)育、分化和組織修復(fù)中表現(xiàn)出多種重要作用。值得注意的是，IGF-1/IGF-1R信號與心肌細(xì)胞衰老有關(guān)，IGF-1和胰島素都會與IGF-1R結(jié)合，通過激活mTOR通路細(xì)胞內(nèi)信號級聯(lián)反應(yīng)，動員心肌細(xì)胞抵抗氧化應(yīng)激，從而調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞衰老。 mTOR在這一過程中的作用是通過IGF/IGFR過表達(dá)而被激活，并導(dǎo)致心臟過早地衰老［16］。

這些研究表明改善線粒體功能可能是預(yù)防或延緩心肌細(xì)胞衰老的可行目標(biāo)，即減少ROS產(chǎn)生、維持鈣穩(wěn)態(tài)平衡及減輕炎癥反應(yīng)。在雷帕霉素應(yīng)用過程中，mTORC1的抑制減少了蛋白質(zhì)翻譯的能量需求，導(dǎo)致ROS產(chǎn)生減少，減弱了有害代謝產(chǎn)物的積累，有助于增強受損大分子的自噬清除。值得注意的是，mTORC1是唯一一個對雷帕霉素治療敏感的mTOR復(fù)合體亞型，然而，長期的雷帕霉素治療也會抑制mTORC2活性?？偠灾种苖TORC1減少ROS形成、激活mTORC2維持線粒體結(jié)構(gòu)完整很可能在臨床延緩心肌細(xì)胞衰老中起到重要作用。

4 mTOR通過其他途徑介導(dǎo)調(diào)控心肌細(xì)胞衰老

mTOR通過上述兩種途徑進而調(diào)控心肌細(xì)胞衰老的研究已比較深入，除此之外，mTOR還可通過介導(dǎo)端?？s短以及慢性炎癥進而影響心肌細(xì)胞衰老，但總體研究報道較少。

端粒是真核細(xì)胞中線性染色體末端的DNA短重復(fù)序列，端粒與端粒結(jié)合蛋白共同構(gòu)成一種特殊的帽狀結(jié)構(gòu)，保護基因在轉(zhuǎn)錄過程中不被錯誤降解，維持染色體的完整性和基因組的穩(wěn)定性。由于隨著細(xì)胞不斷分裂，端粒序列逐漸變短，最終破壞了帽狀結(jié)構(gòu)。當(dāng)端粒酶缺乏時也會導(dǎo)致端粒明顯縮短，引起心功能障礙和心室重塑。此外，研究［17］發(fā)現(xiàn)端粒容易受到氧化應(yīng)激的調(diào)節(jié)，在ROS作用下，端粒將出現(xiàn)單鏈斷裂，并隨著年齡的增長累積，限制細(xì)胞增殖，促進細(xì)胞轉(zhuǎn)向衰老。更重要的是，有研究表明在衰老過程中，線粒體功能障礙可引起端粒區(qū)域DNA持續(xù)損傷，導(dǎo)致人類和小鼠的心肌細(xì)胞衰老，而不依賴于端粒長度的變化。有研究［18］發(fā)現(xiàn)mTOR通路在端粒酶缺陷的短端粒小鼠中上調(diào)，在此基礎(chǔ)上通過雷帕霉素治療或通過轉(zhuǎn)基因敲低mTOR表達(dá)會加快衰老進程，而接受相同處理的野生型小鼠情況則明顯相反。這些發(fā)現(xiàn)表明，在端粒酶缺乏和短端粒的情況下，mTOR途徑的過度激活是一種延緩衰老的途徑，而在該情況下抑制mTOR通路會促進衰老進程。

炎癥被認(rèn)為是影響心肌細(xì)胞衰老的重要因素，在大部分與衰老相關(guān)的CVD中發(fā)揮作用［19］。近年來，有學(xué)者提出了“炎癥性老化”的概念。這種炎癥的特點是促炎介質(zhì)水平升高，以應(yīng)對生理環(huán)境的變化，并導(dǎo)致免疫系統(tǒng)功能低下，而免疫細(xì)胞在低水平狀態(tài)下持續(xù)工作，又會釋放大量白細(xì)胞介素（interleukin，IL）和趨化因子加重慢性炎癥，這也被稱為免疫衰老。衰老的心肌細(xì)胞也會產(chǎn)生大量的促炎介質(zhì)，反過來加重慢性炎癥的進程，二者相互促進發(fā)展。也有研究［20］表明，慢性炎癥還與氧化應(yīng)激存在相互促進的作用，這種循環(huán)激活了共同的信號通路，最終引起心肌細(xì)胞衰老。有研究［21］表明，IL-37b可通過激活A(yù)MPK、抑制mTOR信號通路，一方面抑制IL-31和IL-33的釋放，進而降低二者介導(dǎo)的炎癥水平，另一方面還增強了細(xì)胞自噬，兩個方面最終都緩解了心肌細(xì)胞衰老的進程。同時，慢性炎癥與細(xì)胞自噬也有明顯的相關(guān)性。既往研究表明，適當(dāng)激活自噬途徑可減輕炎癥反應(yīng)，而mTORC1在自噬中起到至關(guān)重要的作用，其是否也能在緩解慢性炎癥中起到類似的重要作用，仍需進一步研究。

目前對于影響細(xì)胞衰老除上述途徑外，表觀遺傳學(xué)改變、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)喪失、細(xì)胞間通訊改變和微環(huán)境失調(diào)等也都可以引起細(xì)胞衰老［22］，但在心肌細(xì)胞衰老中是否也存在這種相關(guān)性尚未明確，mTOR是否能通過這些途徑影響心肌細(xì)胞衰老的進程，也有待進一步研究。

5 總結(jié)與展望

綜上所述，mTOR及其信號調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)在心肌細(xì)胞衰老的發(fā)生和發(fā)展中扮演著重要的角色，主要通過激活級聯(lián)反應(yīng)調(diào)控細(xì)胞自噬、線粒體功能、端?？s短、慢性炎癥進而對心肌細(xì)胞的衰老產(chǎn)生重要影響。整體來講，各種引起心肌細(xì)胞衰老的標(biāo)志性病理改變緊密相連，任何單一因素的改變都會影響大多數(shù)其他標(biāo)志性病理改變。由心肌細(xì)胞衰老引起的CVD的發(fā)病率和死亡率逐年增加，這迫切需找到有效的臨床策略來干預(yù)心臟衰老。有研究［23］表明，臨床使用mTOR抑制劑依維莫司可改善線粒體功能，繼而預(yù)防和延緩心肌細(xì)胞衰老，最終顯著降低CVD風(fēng)險。事實上，每個標(biāo)志性病理改變都可被視為開發(fā)新藥物以延長心肌細(xì)胞壽命的潛在目標(biāo)，即增加自噬、改善線粒體功能、保護端粒及減輕炎癥反應(yīng)等。而這些因素的關(guān)聯(lián)程度將決定靶向不同標(biāo)志性病理改變的藥物能否組合產(chǎn)生累加效應(yīng)，甚至起到正協(xié)同的作用。盡管有廣泛的臨床前證據(jù)，但也仍需更多的臨床研究以實現(xiàn)向臨床使用的轉(zhuǎn)化。本綜述主要通過總結(jié)探討mTOR對于心肌細(xì)胞衰老影響因素的調(diào)控，期望以mTOR為切入點，為未來在臨床上預(yù)防、延緩和治療由心肌細(xì)胞衰老引起的CVD提供新的思路和選擇。

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