艾多沙班在心血管疾病中應(yīng)用的研究進(jìn)展

許溪麟 李小明

【摘要】新型口服抗凝藥物艾多沙班作為直接Xa因子抑制劑，具有口服吸收快、藥物和食物相互作用小、無需常規(guī)監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)且具有良好的耐受性、安全性及依從性等優(yōu)勢(shì)。盡管上市時(shí)間較晚，但其在心血管疾病的臨床應(yīng)用越來越廣泛，現(xiàn)將艾多沙班在心血管疾病中的研究進(jìn)展做一綜述。

【關(guān)鍵詞】艾多沙班；非瓣膜性心房顫動(dòng)；非維生素K拮抗劑口服抗凝藥物；心血管疾病

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2024.05.016

Application of Edoxaban in Cardiovascular Disease

【Abstract】Edoxaban，a new oral anticoagulant，as a direct factor Xa inhibitor，has the advantages of rapid oral absorption，small interaction between drug and food，no routine monitoring of coagulation indicators，good tolerance，safety and compliance.Although it has been on the market late，it is more and more widely used in the clinical practice of cardiovascular disease.This article reviews the research progress of edoxaban in cardiovascular disease.

【Keywords】Edoxaban;Non-valvular atrial fibrillation;Non-vitamin K antagonist oral anticoagulants;Cardiovascular disease

新型口服抗凝藥物艾多沙班作為直接Xa因子（factor Xa，F(xiàn)Xa）抑制劑，可減少凝血酶的產(chǎn)生，抑制血栓的形成，于2018年12月在中國獲批，用于伴有一個(gè)或多個(gè)危險(xiǎn)因素（如充血性心力衰竭、高血壓、年齡≥75 歲、糖尿病、既往卒中或短暫性腦缺血發(fā)作病史）的非瓣膜性心房顫動(dòng)（non-valvular atrial fibrillation，NVAF）成人患者、成人深靜脈血栓（deep venous thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism，PE）的治療。艾多沙班具有口服吸收快、藥物和食物相互作用小、無需常規(guī)監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)、患者依從性好等優(yōu)勢(shì)，同時(shí)其在預(yù)防卒中方面更有效，出血風(fēng)險(xiǎn)更小。2020年納入全國醫(yī)保乙類目錄后價(jià)格大幅下降，目前還未納入集采，但日均治療費(fèi)用僅為醫(yī)保目錄內(nèi)同類原研產(chǎn)品的1/3，與其他非維生素K拮抗劑口服抗凝藥物（non-vitamin K antagonist oral anticoagulants，NOACs）相比性價(jià)比更高。中國一項(xiàng)關(guān)于直接口服抗凝藥物的臨床評(píng)價(jià)［1］表明，結(jié)合有效性、安全性、成本效益、適用性和可及性，艾多沙班綜合得分最高（72.3），其次是達(dá)比加群（49.7）和利伐沙班（37.9），而阿哌沙班（35.8）最低?，F(xiàn)將艾多沙班的藥物特點(diǎn)及在心血管疾病中的研究進(jìn)展做一綜述。

1 艾多沙班的藥物特點(diǎn)

1.1 作用機(jī)制

FXa是負(fù)責(zé)產(chǎn)生凝血酶的絲氨酸蛋白酶，艾多沙班可直接與FXa活性部位結(jié)合，阻斷其與凝血酶原的相互作用，從而產(chǎn)生抗凝血活性［2］，減少凝血酶產(chǎn)生，阻斷凝血酶介導(dǎo)的凝血途徑，達(dá)到抗凝血效應(yīng)，抑制血栓形成［3］。目前發(fā)現(xiàn)艾多沙班除了抗凝作用外，還能減弱FXa和凝血酶誘導(dǎo)的促炎和促纖維化作用，并減少促炎細(xì)胞因子的表達(dá)［4］。

1.2 藥理特點(diǎn)

艾多沙班吸收依賴于腸道P糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）系統(tǒng)?？诜笪昭杆伲帩舛仍?～2 h內(nèi)達(dá)到峰值，生物利用度［以曲線下面積（area under curve，AUC）作為評(píng)價(jià)依據(jù)］為62%，血漿總蛋白結(jié)合率約為55%，約50%經(jīng)腎臟清除，平均半衰期為10～14 h［2］。NOACs中艾多沙班是最少通過細(xì)胞色素P450 3A4（CYP3A4）代謝參與水解、結(jié)合和氧化的（＜4%）（表1）。P-gp抑制劑可增加艾多沙班的吸收，導(dǎo)致血藥濃度增加，增加出血風(fēng)險(xiǎn)，而P-gp誘導(dǎo)劑可減少艾多沙班吸收，降低抗血栓效果。艾多沙班與P-gp抑制劑維拉帕米、奎尼丁、胺碘酮和決奈達(dá)隆聯(lián)合應(yīng)用后AUC提高約50%，奎尼丁和維拉帕米使其血藥濃度增加，中度腎功能不全時(shí)更顯著，而P-gp底物地高辛和阿托伐他汀對(duì)其影響較小［5］。325 mg阿司匹林可使艾多沙班AUC增加約30%、血藥濃度增加34%，但二者抗血小板和抗凝效果不變。大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥及抗真菌藥物對(duì)P-gp和CYP3A4抑制作用很強(qiáng)，艾多沙班與其聯(lián)用時(shí)劑量應(yīng)減少50%，NOACs中僅艾多沙班可與利福平聯(lián)用。對(duì)于預(yù)期藥物相互作用，建議減少劑量或不同時(shí)間給藥，如提前2 h或使用P-gp抑制劑后6 h給藥［2］。

2 艾多沙班的臨床應(yīng)用

2.1 NVAF

心房顫動(dòng)（atrial fibrillation，AF）可造成缺血性腦卒中（ischemic stroke，IS）和系統(tǒng)性栓塞（systemic embolic event，SEE），還可增加心力衰竭、心肌梗死、血管性癡呆的風(fēng)險(xiǎn)，有較高的病死率和致殘率，且有年輕化趨勢(shì)［6］。臨床極為重視預(yù)防AF所引發(fā)的栓塞事件，抗凝治療是減少AF患者卒中最重要的治療策略。2021年歐洲心律協(xié)會(huì)指南［7］指出在無禁忌證的情況下，NOACs應(yīng)作為NVAF患者預(yù)防卒中的首選抗凝劑。2023年《心房顫動(dòng)診斷和治療中國指南》［8］推薦抗凝治療首選NOACs（ⅠA級(jí)），治療領(lǐng)域著重強(qiáng)調(diào)了艾多沙班等NOACs在AF抗凝治療中具有顯著優(yōu)勢(shì)。

一項(xiàng)真實(shí)世界隊(duì)列研究［9］比較了艾多沙班與其他NOACs及維生素K拮抗劑（vitamin K antagonist，VKA）用于德國AF患者的安全性和有效性，結(jié)果顯示艾多沙班IS/SEE風(fēng)險(xiǎn)均降低（阿哌沙班27%、達(dá)比加群40%、利伐沙班38%、VKA 36%）。在大出血方面，與利伐沙班（26%）和VKA（53%）相比，艾多沙班風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，尤其在消化道大出血方面，艾多沙班與達(dá)比加群（36%）、利伐沙班（36%）及VKA（56%）組相比風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，表明在安全性方面艾多沙班更具有優(yōu)勢(shì)。子分析［10］結(jié)果表明，服藥依從性方面艾多沙班優(yōu)于阿哌沙班、達(dá)比加群和VKA；用藥持續(xù)性方面，艾多沙班優(yōu)于利伐沙班、達(dá)比加群和VKA，這可能是其有效的因素之一。Liu等［11］通過分析發(fā)現(xiàn)對(duì)于亞洲AF患者，阿哌沙班在減少IS/SEE方面優(yōu)于其他NOACs，而艾多沙班則比其他NOACs表現(xiàn)出更好的安全性。Xu等［12］薈萃分析表明對(duì)致死性出血而言，最安全的NOACs是艾多沙班；大出血和顱內(nèi)出血方面最安全的則是達(dá)比加群；阿哌沙班在消化道出血方面最安全（表2），但仍需更多來自頭對(duì)頭比較的高質(zhì)量證據(jù)來證實(shí)。

就亞裔人群而言，AF患者最相關(guān)的3個(gè)高危因素為高齡、高出血風(fēng)險(xiǎn)和低體重。高齡尤其是伴高出血風(fēng)險(xiǎn)的AF患者血栓栓塞和出血風(fēng)險(xiǎn)均高，一直是抗凝治療的重點(diǎn)和難點(diǎn)，ENGAGE AF-TIMI 48 Ⅲ期臨床試驗(yàn)東亞人群亞組分析［13］顯示艾多沙班在減少IS/SEE發(fā)生和大出血方面更具優(yōu)勢(shì)，但該研究排除了部分高危人群，而ELDERCARE-AF研究［14］證明在不適合標(biāo)準(zhǔn)口服抗凝治療[≥80歲并有≥1種以下因素：出血病史（顱內(nèi)/眼內(nèi)/消化道出血）、體重≤45 kg、肌酐清除率15～30 mL/min、長(zhǎng)期應(yīng)用非甾體抗炎藥或抗血小板藥]的日本NVAF患者中，15 mg艾多沙班與安慰劑相比可使IS/SEE風(fēng)險(xiǎn)降低66%，同時(shí)不增加重大出血風(fēng)險(xiǎn)，且全因死亡率更低。亞組分析［15］顯示15 mg艾多沙班在不同年齡（包括≥90歲）、不同腎功能、不同虛弱狀態(tài)獲益一致，表明15 mg艾多沙班可用于虛弱、高齡、高危人群。2023年3月，15 mg艾多沙班在中國正式獲批用于臨床高齡、高出血風(fēng)險(xiǎn)的AF患者，為高?；颊咛峁┝烁玫目鼓x擇。

ETNA-AF［16］是目前規(guī)模最大的單個(gè)NOACs的多中心、前瞻性、非干預(yù)性研究，旨在評(píng)估艾多沙班在常規(guī)臨床實(shí)踐即真實(shí)世界中用于AF患者的療效和安全性。歐洲研究［17］4年隨訪結(jié)果顯示，總體人群中全因死亡、卒中和大出血事件的年發(fā)生率均較低，與60 mg相比，30 mg艾多沙班各類事件發(fā)生率較高，考慮與該人群年齡較大、體質(zhì)較弱有關(guān)，此外艾多沙班在有大出血、IS及心力衰竭病史的患者中均有良好的安全性。治療持續(xù)性亞組分析［18］顯示，78.1%的患者在隨訪1年后繼續(xù)使用艾多沙班，堅(jiān)持治療的患者全因死亡率及大出血發(fā)生率低，盡管ETNA-AF研究中患者的健康狀況更差，但此數(shù)據(jù)仍高于GLORIA-AF研究的2年治療持續(xù)率（70.9%）以及XANTUS研究的1年治療持續(xù)率（77.4%）。

2.1.1 AF合并經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療

AF合并冠心病患者會(huì)使血栓事件風(fēng)險(xiǎn)更高。在冠心病患者中，需接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）的患者比例很高，《心房顫動(dòng)診斷和治療中國指南》［8］建議對(duì)NVAF和穩(wěn)定型冠狀動(dòng)脈疾病PCI后1年的患者進(jìn)行NOACs單藥治療。研究［19］表明艾多沙班單一療法對(duì)于NVAF合并穩(wěn)定型冠狀動(dòng)脈疾病患者具有可接受的臨床安全性。ENTRUST-AF PCI試驗(yàn)［20］比較了AF患者在PCI后使用艾多沙班聯(lián)合P2Y12抑制劑與VKA聯(lián)合P2Y12抑制劑及阿司匹林的有效性與安全性，發(fā)現(xiàn)在此類患者中，艾多沙班聯(lián)合P2Y12抑制劑在出血方面不劣于VKA組，缺血事件方面無顯著差異。亞組分析［21］顯示艾多沙班雙聯(lián)抗凝策略能顯著減少患者14 d后出血事件，表明艾多沙班是AF合并急性冠脈綜合征患者抗凝治療的優(yōu)選口服抗凝藥物之一。

2.1.2 AF消融術(shù)后

血栓形成是射頻導(dǎo)管消融相關(guān)的常見嚴(yán)重并發(fā)癥，《心房顫動(dòng)診斷和治療中國指南》［8］推薦導(dǎo)管消融圍手術(shù)期進(jìn)行抗凝治療，國際AF指南推薦NOACs作為AF消融圍手術(shù)期的抗凝治療首選。ELIMINATE-AF試驗(yàn)［22］結(jié)果顯示艾多沙班組與VKA組大出血方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，艾多沙班60 mg組不良事件發(fā)生率與RE-CIRCUIT試驗(yàn)中達(dá)比加群150 mg組（1.6%）和AXAFA試驗(yàn)中阿哌沙班5 mg組（3.1%）相似，IS發(fā)生率與其他NOACs研究觀察相當(dāng)。日本前瞻性KYU-RABLE研究［23］證實(shí)，在行導(dǎo)管消融的AF患者中，持續(xù)艾多沙班治療的療效和安全性比華法林有優(yōu)勢(shì)，證明艾多沙班可成為VKA的替代方案。

2.2 經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)后

經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）對(duì)于嚴(yán)重癥狀性主動(dòng)脈瓣狹窄患者是一種有價(jià)值的治療方案，有抗凝治療適應(yīng)證的TAVR后患者應(yīng)終生口服抗凝藥物。ADAPT-TAVR試驗(yàn)［24］比較艾多沙班和雙聯(lián)抗血小板治療（dual antiplatelet therapy，DAPT）對(duì)TAVR后無長(zhǎng)期抗凝指征的患者瓣葉血栓和腦血栓形成的影響，結(jié)果表明艾多沙班組瓣葉血栓發(fā)生率低于DAPT組，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且兩組在腦磁共振成像上新發(fā)腦血栓栓塞和神經(jīng)認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率無差異。子研究［25］結(jié)果發(fā)現(xiàn)60 mg艾多沙班組瓣葉血栓發(fā)生率顯著低于DAPT組（2.4% vs 18.3%），而30 mg艾多沙班組與DAPT組療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（15.0% vs 18.3%）。ENVISAGE-TAVI AF研究［26］提示艾多沙班和VKA治療具有相似療效，艾多沙班組消化道出血較VKA組略多，但致死性出血相對(duì)較少，而ADAPT-TAVR研究中兩組出血風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)，考慮可能與61%人群接受了30 mg艾多沙班有關(guān)，導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)被低估。此外對(duì)于80歲以上高齡患者，NOACs和VKA的優(yōu)劣還需進(jìn)一步研究。

2.3 心房高頻事件

心房高頻事件（atrial high-rate episodes，AHRE）是一種重要的心血管疾病，類似于AF，但罕見且短暫，與IS風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。NOAH-AFNET 6試驗(yàn)［27］在短期AHRE患者中發(fā)現(xiàn)與安慰劑組相比，艾多沙班抗凝治療并未顯著降低心血管死亡率和IS/SEE發(fā)生率，而死亡和大出血發(fā)生率更高。亞組分析［28］在AHRE≥24 h患者中首次隨機(jī)比較口服艾多沙班與安慰劑，未發(fā)現(xiàn)AHRE持續(xù)時(shí)間與艾多沙班之間存在相互作用，但隨著時(shí)間推移，長(zhǎng)程AHRA患者發(fā)生AF可能性更大，因此還需進(jìn)一步研究具有高卒中風(fēng)險(xiǎn)的長(zhǎng)程AHRA患者，以實(shí)現(xiàn)更好的抗凝治療。

2.4 靜脈血栓栓塞

2.4.1 DVT和PE

靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）包括DVT和PE，是世界范圍內(nèi)的一個(gè)主要健康問題。VTE有長(zhǎng)期的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，可通過抗凝治療來預(yù)防。目前的指南［29］建議對(duì)VTE患者進(jìn)行長(zhǎng)期抗凝治療（除外復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低的患者）。就出血風(fēng)險(xiǎn)而言，NOACs更有利于長(zhǎng)期抗凝治療。ETNA-VTE日本研究［30］表明在艾多沙班治療1年的觀察期中，所有出血相關(guān)不良事件發(fā)生率為10.3%，重度出血發(fā)生率為2.6%，最常見的出血類型是胃腸道出血（0.9%）；VTE復(fù)發(fā)率為1.8%，有癥狀VTE復(fù)發(fā)率為0.8%，這證明艾多沙班不僅安全有效還具有良好的耐受性。值得注意的是，VTE患者常伴有高出血風(fēng)險(xiǎn)的特征，包括高齡、低體重和腎功能不全［31］，目前只有少數(shù)高危VTE患者接受了超低劑量15 mg艾多沙班治療，但15 mg艾多沙班用于預(yù)防VTE復(fù)發(fā)尚未在世界各地得到批準(zhǔn)，也缺乏隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)評(píng)估其有效性和安全性。

2.4.2 人工關(guān)節(jié)置換術(shù)后靜脈血栓形成的預(yù)防

VTE是全髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后最常見的并發(fā)癥之一，未進(jìn)行抗凝治療情況下DVT發(fā)生率更高。艾多沙班是預(yù)防VTE的最新抗凝藥物。一項(xiàng)薈萃分析［32］結(jié)果顯示艾多沙班可顯著降低關(guān)節(jié)置換術(shù)后VTE風(fēng)險(xiǎn)，但會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)，故需監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)。盡管出血率較高，但艾多沙班不良事件和藥物不良反應(yīng)發(fā)生率較低，且近期療效優(yōu)于肝素和阿哌沙班，表明艾多沙班是預(yù)防和治療關(guān)節(jié)置換術(shù)后VTE的有效藥物，但還需進(jìn)一步研究艾多沙班的長(zhǎng)期療效和安全性。

2.4.3 腫瘤相關(guān)性VTE

腫瘤是VTE發(fā)生的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素，過去腫瘤患者VTE的標(biāo)準(zhǔn)治療是低分子肝素，但低分子肝素治療超過6個(gè)月的益處尚不確定，而且具有一定的不便和局限性。近年來多項(xiàng)臨床試驗(yàn)證明NOACs治療VTE不劣于低分子肝素。2019年ESC指南［33］推薦除外消化道腫瘤患者，可考慮艾多沙班或利伐沙班作為低分子肝素的替代藥物（ⅡＡ級(jí)）。Hokusai-VTE癌癥研究［34］評(píng)估了艾多沙班與達(dá)肝素皮下注射治療腫瘤相關(guān)性VTE的療效，盡管艾多沙班在主要結(jié)果方面不劣于達(dá)肝素，但艾多沙班出血風(fēng)險(xiǎn)明顯更高，特別是胃腸癌患者。意大利一項(xiàng)研究［35］也得到相同結(jié)論，雖然艾多沙班與達(dá)肝素具有相似的風(fēng)險(xiǎn)-收益比，但在胃腸癌患者中需平衡較低的VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和增加的大出血風(fēng)險(xiǎn)。因此個(gè)體化治療對(duì)腫瘤相關(guān)性VTE患者至關(guān)重要，在應(yīng)用NOACs前應(yīng)充分權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)，NOACs在某些類型癌癥中是一種有效和安全的選擇，但在某些臨床情況或癌癥類型中，仍有必要使用低分子肝素，例如胃腸道和泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤，以及使用可導(dǎo)致抗凝藥物濃度增加或降低的藥物時(shí)。

孤立性遠(yuǎn)端DVT在DVT患者中約占50%，在腫瘤患者中約占4.6%［36］?；加泄铝⑿赃h(yuǎn)端DVT的癌癥患者通常接受短期抗凝治療，但在停止抗凝治療后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高。2021年歐洲血管外科學(xué)會(huì)指南［37］對(duì)于活動(dòng)性腫瘤并發(fā)孤立性遠(yuǎn)端DVT患者的抗凝治療推薦延長(zhǎng)到3個(gè)月以上，但僅為弱推薦。ONCO DVT研究［36］證明艾多沙班長(zhǎng)期抗凝治療在減少合并孤立性遠(yuǎn)端DVT的腫瘤患者血栓事件方面比短期抗凝治療更優(yōu)效，但其他NOACs還需進(jìn)一步研究。

3 FXa抑制劑逆轉(zhuǎn)劑

近年來，Ⅳ因子凝血酶原復(fù)合物已用于使用FXa抑制劑的嚴(yán)重出血患者。昂丹司瓊（andexanet alfa）是凝血因子Xa的重組版，作為誘餌受體來逆轉(zhuǎn)FXa抑制劑的作用，是FXa抑制劑的特異性解毒劑，ANNEXA-4研究亞組分析［38］證明昂丹司瓊治療可迅速降低急性大出血患者的抗FXa活性，并具有良好的止血效果，其中艾多沙班組有75%實(shí)現(xiàn)了優(yōu)異或良好的止血。薈萃分析［39］顯示，Ⅳ因子凝血酶原復(fù)合物和昂丹司瓊在危及生命的出血患者中的療效相似，但使用昂丹司瓊后血栓發(fā)生率很高，而且目前可及性不高且價(jià)格昂貴。Meijers等［40］最近在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)一種促凝環(huán)糊精OKL-1111可依賴性地逆轉(zhuǎn)NOACs的體外抗凝作用，也可在體內(nèi)逆轉(zhuǎn)其他抗凝劑的抗凝作用，雖然其作用機(jī)制目前尚不清楚，但有潛力成為抗凝劑和血小板抑制劑的通用逆轉(zhuǎn)劑。

4 小結(jié)

目前艾多沙班的研究已取得了突破性進(jìn)展，諸多臨床試驗(yàn)證實(shí)其在心血管疾病中的應(yīng)用具有良好的療效和安全性以及最高水平的持久性和依從性。除了抗凝作用，還發(fā)現(xiàn)艾多沙班具有抗炎、促纖維化作用，說明艾多沙班還有潛在多效性的臨床意義。目前針對(duì)艾多沙班的逆轉(zhuǎn)劑以及在高危人群中艾多沙班與其他NOACs相比療效如何仍有待進(jìn)一步研究，還需進(jìn)一步積累小劑量在中國高齡NVAF及VTE患者中的治療經(jīng)驗(yàn)。此外關(guān)于ETNA-AF-中國研究更多數(shù)據(jù)正在收集中，期待未來能有更多證據(jù)支持艾多沙班在真實(shí)世界中更好的應(yīng)用，為中國患者抗凝治療的臨床實(shí)踐提供關(guān)鍵信息。

參考文獻(xiàn)

［1］Zhang C，Gu ZC，Ma EL，et al.Clinical comprehensive evaluation of direct oral anticoagulants for patients with atrial fibrillation in China［J］.Eur J Clin Pharmacol，2023，79（12）：1631-1639.

［2］Corsini A，F(xiàn)erri N，Proietti M，et al.Edoxaban and the issue of drug-drug interactions：from pharmacology to clinical practice［J］.Drugs，2020，80（11）：1065-1083.

［3］Srinivasan S，Ajmal M，Pecci C，et al.Edoxaban in cardiovascular disease management：review［J］.Br J Clin Pharmacol，2022，88（2）：535-540.

［4］Goette A，Mollenhauer M，Rudolph V，et al.Pleiotropic effects of NOACs with focus on edoxaban：scientific findings and potential clinical implications［J］.Herzschrittmacherther Elektrophysiol，2023，34（2）：142-152.

［5］de Groot JR，Weiss TW，Kelly P，et al.Edoxaban for stroke prevention in atrial fibrillation in routine clinical care：1-year follow-up of the prospective observational ETNA-AF-Europe study［J］.Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother，2021，7（FI1）：f30-f39.

［6］中華醫(yī)學(xué)會(huì)心電生理和起搏分會(huì)，中國醫(yī)師協(xié)會(huì)心律學(xué)專業(yè)委員會(huì)，中國房顫中心聯(lián)盟心房顫動(dòng)防治專家工作委員會(huì).心房顫動(dòng)：目前的認(rèn)識(shí)和治療建議（2021）［J］.中華心律失常學(xué)雜志，2022，26（1）：15-88.

［7］Steffel J，Collins R，Antz M，et al.2021 European Heart Rhythm Association practical guide on the use of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation［J］.Europace，2021，23（10）：1612-1676.

［8］中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)，中國生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)會(huì)心律分會(huì).心房顫動(dòng)診斷和治療中國指南［J］.中華心血管病雜志，2023，51（6）：572-618.

［9］Marston XL，Wang R，Yeh YC，et al.Comparison of clinical outcomes of edoxaban versus apixaban，dabigatran，rivaroxaban，and vitamin K antagonists in patients with atrial fibrillation in Germany：a real-world cohort study［J］.Int J Cardiol，2022，346：93-99.

［10］Patti G，Wang R，Marston XL，et al.Anticoagulant treatment adherence and persistence in German patients with atrial fibrillation［J］.Cardiol Ther，2023，12（2）：371-391.

［11］Liu X，Huang M，Ye C，et al.The role of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in Asian patients with atrial fibrillation：a PRISMA-compliant article［J］.Medicine（Baltimore），2020，99（27）：e21025.

［12］Xu W，Lv M，Wu S，et al.Severe bleeding risk of direct oral anticoagulants versus vitamin K antagonists for stroke prevention and treatment in patients with atrial fibrillation：a systematic review and network meta-analysis［J］.Cardiovasc Drugs Ther，2023，37（2）：363-377.

［13］Yamashita T，Koretsune Y，Yang Y，et al.Edoxaban vs.warfarin in East Asian patients with atrial fibrillation—An ENGAGE AF-TIMI 48 subanalysis［J］.Circ J，2016，80（4）：860-869.

［14］Akashi S，Oguri M，Ikeno E，et al.Outcomes and safety of very-low-dose edoxaban in frail patients with atrial fibrillation in the ELDERCARE-AF randomized clinical trial［J］.JAMA Netw Open，2022，5（8）：e2228500.

［15］Yoshida T，Nakamura A，F(xiàn)unada J，et al.Efficacy and safety of edoxaban 15 mg according to renal function in very elderly patients with atrial dibrillation：a subanalysis of the ELDERCARE-AF trial［J］.Circulation，2022，145（9）：718-720.

［16］de Caterina R，Kim YH，Koretsune Y，et al.Safety and effectiveness of edoxaban in atrial fibrillation patients in routine clinical practice：one-year follow-up from the global noninterventional ETNA-AF program［J］.J Clin Med，2021，10（4）：573.

［17］Kirchhof P，Bakhai A，de Groot JR，et al.Long-term effectiveness and safety of edoxaban in patients with atrial fibrillation：4-year follow-up of more than 13，000 patients from the ETNA-AF-Europe study［J］.Eur Heart J，2023，44（suppl 2）：ehad655.552.

［18］Diemberger I，Chen C，Choi J，et al.Persistence to edoxaban treatment in patients with atrial fibrillation：analysis from the Global ETNA-AF program［J］.Eur Heart J，2023，44（suppl 2）：ehad655.334.

［19］Fukamachi D，Okumura Y，Matsumoto N，et al.Edoxaban monotherapy in nonvalvular atrial fibrillation patients with coronary artery disease［J］.J Interv Cardiol，2022，2022：5905022.

［20］Vranckx P，Valgimigli M，Eckardt L，et al.Edoxaban-based versus vitamin K antagonist-based antithrombotic regimen after successful coronary stenting in patients with atrial fibrillation （ENTRUST-AF PCI）：a randomised，open-label，phase 3b trial［J］.Lancet，2019，394（10206）：1335-1343.

［21］Vranckx P，Valgimigli M，Eckardt L，et al.Edoxaban in atrial fibrillation patients with percutaneous coronary intervention by acute or chronic coronary syndrome presentation：a pre-specified analysis of the ENTRUST-AF PCI trial［J］.Eur Heart J，2020，41（47）：4497-4504.

［22］Hohnloser SH，Camm J，Cappato R，et al.Uninterrupted edoxaban vs.vitamin K antagonists for ablation of atrial fibrillation：the ELIMINATE-AF trial［J］.Eur Heart J，2019，40（36）：3013-3021.

［23］Takahashi N，Mukai Y，Kimura T，et al.Efficacy and safety of uninterrupted periprocedural edoxaban in patients undergoing catheter ablation for atrial fibrillation—The prospective KYU-RABLE study［J］.Circ J，2019，83 （10）：2017-2024.

［24］Park DW，Ahn JM，Kang DY，et al.Edoxaban versus dual antiplatelet therapy for leaflet thrombosis and cerebral thromboembolism after TAVR：the ADAPT-TAVR randomized clinical trial［J］.Circulation，2022，146（6）：466-479.

［25］Kim M，Ahn JM，Kang DY，et al.Low- or standard-dose edoxaban versus antiplatelet therapy for leaflet thrombus and cerebral thromboembolism after TAVR：a pre-specified analysis of randomized ADAPT-TAVR trial［J］.Am Heart J，2024，269：167-178.

［26］van Mieghem NM，Unverdorben M，Hengstenberg C，et al.Edoxaban versus vitamin K antagonist for atrial fibrillation after TAVR［J］.N Engl J Med，2021，385（23）：2150-2160.

［27］Kirchhof P，Toennis T，Goette A，et al.Anticoagulation with edoxaban in patients with atrial high-rate episodes［J］.N Engl J Med，2023，389（13）：1167-1179.

［28］Becher N，Toennis T，Bertaglia E，et al.Anticoagulation with edoxaban in patients with long atrial high-rate episodes≥24 hours［J］.Eur Heart J，2024，45（10）：837-849.

［29］Stevens SM，Woller SC，Kreuziger LB，et al.Antithrombotic therapy for VTE disease：second update of the CHEST guideline and expert panel report［J］.Chest，2021，160（6）：e545-e608.

［30］Nakamura M，Yamada N，Asamura T，et al.Safety and effectiveness of edoxaban in Japanese venous thromboembolism patients—Final analysis of one-year follow-up data from a Japanese postmarketing observational study（ETNA-VTE-Japan）［J］.Circ Rep，2020，2（3）：192-202.

［31］Yamashita Y，F(xiàn)ukasawa T，Takeda C，et al.Clinical characteristics and outcomes of patients with venous thromboembolism receiving edoxaban in the real world［J］.Circ J，2024，88（3）：371-379.

［32］Li JL，Zhang M，Mai JL，et al.Short-term efficacy and safety of edoxaban for venous thromboembolism after total hip or knee arthroplasty：a systematic review and meta-analysis［J］.Eur Rev Med Pharmacol Sci，2022，26（15）：5540-5552.

［33］Konstantinides SV，Meyer G，Becattini C，et al.2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism developed in collaboration with the European Respiratory Society（ERS）：The Task Force for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism of the European Society of Cardiology（ESC）［J］.Eur Respir J，2019，54（3）：1901647.

［34］Raskob GE，van Es N，Verhamme P，et al.Edoxaban for the treatment of cancer-associated venous thromboembolism［J］.N Engl J Med，2018，378（7）：615-624.

［35］Grifoni E，Baroncelli A，Pinto G，et al.Efficacy and safety of edoxaban in cancer-associated venous thromboembolism：a real world retrospective study［J］.TH Open，2022，6（2）：e99-e106.

［36］Yamashita Y，Morimoto T，Muraoka N，et al.Edoxaban for 12 months versus 3 months in patients with cancer with isolated distal deep vein thrombosis（ONCO DVT study）：an open-label，multicenter，randomized clinical trial［J］.Circulation，2023，148（21）：1665-1676.

［37］Kakkos SK，Gohel M，Baekgaard N，et al.Editors choice—European Society for Vascular Surgery（ESVS） 2021 clinical practice guidelines on the management of venous thrombosis［J］.Eur J Vasc Endovasc Surg，2021，61（1）：9-82.

［38］Toyoda K，Arakawa S，Ezura M，et al.Andexanet alfa for the reversal of factor Xa inhibitor activity：prespecified subgroup analysis of the ANNEXA-4 study in Japan［J］.J Atheroscler Thromb，2024，31（3）：201-213.

［39］Gomez-Outes A，Alcubilla P，Calvo-Rojas G，et al.Meta-analysis of reversal agents for severe bleeding associated with direct oral anticoagulants［J］.J Am Coll Cardiol，2021，77（24）：2987-3001.

［40］Meijers J，Bakhtiari K，Zwiers A，et al.OKL-1111，a modified cyclodextrin as a potential universal reversal agent for anticoagulants［J］.Thromb Res，2023，227：17-24.