60歲以上退行性瓣膜性心臟病合并心力衰竭的治療研究進(jìn)展

劉思捷 蔡珍

【摘要】退行性瓣膜性心臟病往往會(huì)導(dǎo)致心力衰竭的發(fā)生，患者常因心功能失代償合并血流動(dòng)力學(xué)改變加重自身的心臟負(fù)擔(dān)，最終導(dǎo)致心力衰竭的發(fā)生。早期退行性瓣膜性心臟病往往無明顯臨床表現(xiàn)，但疾病對(duì)心臟功能和結(jié)構(gòu)的損害呈遞進(jìn)式的影響。國(guó)內(nèi)外目前對(duì)該疾病的治療進(jìn)行了大量研究，并取得了一些成果?，F(xiàn)對(duì)退行性瓣膜性心臟病的診斷、檢測(cè)指標(biāo)、危險(xiǎn)因素及治療方法等進(jìn)行綜述，以期為臨床治療提供更好的指導(dǎo)。

【關(guān)鍵詞】瓣膜性心臟?。恍牧λソ?；β受體阻滯劑；瓣膜置換術(shù)

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2024.05.012

Treatment of Degenerative Valvular Heart Disease Combined with Heart Failure over 60 Years of Age

【Abstract】Degenerative valvular heart disease often leads to the occurrence of heart failure，and patients often burden their own heart due to decompensation of heart function and changes in hemodynamics，ultimately leading to the occurrence of heart failure.Early degenerative valvular heart disease often does not have obvious clinical manifestations，but the disease has a progressive impact on cardiac function and structure.At present，a lot of research has been carried out on the treatment of this disease at home and abroad，and some results have been achieved.This article reviews the diagnosis，detection indicators，risk factors and treatment methods of degenerative valvular heart disease，in order to provide better guidance for clinical treatment.

【Keywords】Valvular heart disease;Heart failure;β-blocker;Valve replacement

瓣膜性心臟?。╲alvular heart disease，VHD）是一種常見的心臟疾病，是在解剖結(jié)構(gòu)上單個(gè)甚至多個(gè)瓣膜出現(xiàn)關(guān)閉不全或狹窄，引起心臟瓣膜解剖結(jié)構(gòu)發(fā)生生理性改變，結(jié)締組織逐漸鈣化、纖維化，瓣膜功能減退，患者出現(xiàn)心慌氣短、心絞痛或呼吸困難等癥狀，最終引起心力衰竭（心衰）的一種心臟瓣膜疾病。在VHD各種非先天性異常病因中，以風(fēng)濕熱最為常見，其他發(fā)病原因包括創(chuàng)傷、感染和退行性病變，近年來由于人口老齡化加劇，老年退行性VHD患者越來越多，風(fēng)濕性VHD的占比逐漸減少［1］。VHD是老年人發(fā)生心衰及猝死的重要原因［2］，因鈣化性瓣膜病導(dǎo)致的主動(dòng)脈瓣狹窄及關(guān)閉不全、二尖瓣狹窄及鈣化環(huán)，均有可能促進(jìn)心臟血流動(dòng)力學(xué)的改變而引起早期的不典型性心絞痛、心悸、頭暈等癥狀，晚期則逐漸出現(xiàn)呼吸困難、心律失常、心衰等癥狀。有研究［3］發(fā)現(xiàn)，在年齡＞75歲VHD患者中，合并心衰的發(fā)病率約為37.65%。有研究［4］報(bào)道，紐約心功能分級(jí)Ⅳ級(jí)的患者3年內(nèi)生存率＜40%，5年內(nèi)死亡率約為50%，嚴(yán)重影響患者的生命健康和生存質(zhì)量，并造成巨大的社會(huì)負(fù)擔(dān)。由于60歲以上人群VHD的發(fā)病率逐年上升，近年來逐漸受到學(xué)者的重視，而針對(duì)VHD合并心衰患者的治療也逐漸成為醫(yī)護(hù)人員研究的重點(diǎn)，在治療方法上也出現(xiàn)了多種不同的藥物和非藥物治療方案，現(xiàn)對(duì)近年來相關(guān)領(lǐng)域的研究進(jìn)展進(jìn)行歸納，對(duì)此病的治療研究進(jìn)展做一綜述。

1 老年退行性VHD合并心衰患者的診斷

臨床針對(duì)老年性VHD合并心衰一般先通過臨床表現(xiàn)進(jìn)行觀察，再借助影像學(xué)檢查確診，主要的影像學(xué)檢查方法有彩色多普勒超聲心動(dòng)圖和磁共振。彩色多普勒超聲心動(dòng)圖具有無輻射、無創(chuàng)的特點(diǎn)，由超聲波和聲靶相互作用產(chǎn)生信號(hào)，能準(zhǔn)確地展現(xiàn)患者心臟瓣膜血液反流狀況、病變瓣膜所處的具體位置以及病變瓣膜的血流動(dòng)力學(xué)，進(jìn)而對(duì)心臟和瓣膜功能作出準(zhǔn)確評(píng)估。Uretsky等［5］的研究指出，對(duì)于老年性VHD患者，超聲下能檢查到主動(dòng)脈瓣及瓣環(huán)、二尖瓣瓣葉及瓣環(huán)處出現(xiàn)明顯的斑塊狀回聲增強(qiáng)，這已成為老年性VHD的初步診斷標(biāo)準(zhǔn)。超聲血流向量成像技術(shù)則可觀察到心臟左心室收縮期血流速度、左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、能量損耗均出現(xiàn)下降趨勢(shì)，而循環(huán)強(qiáng)度則有上升趨勢(shì)，提示老年性VHD伴心衰患者左心室功能出現(xiàn)嚴(yán)重病變，并可據(jù)此評(píng)估病變程度［6］。一項(xiàng)由歐洲心血管成像協(xié)會(huì)和心力衰竭協(xié)會(huì)組織發(fā)表的專家共識(shí)［7］指出，在VHD中，心室-動(dòng)脈耦合也是該疾病的典型特征，具有一定的診斷和預(yù)后價(jià)值，而通過改善心室-動(dòng)脈耦合的兩個(gè)重要組成方面：全身動(dòng)脈順應(yīng)性和瓣膜-動(dòng)脈阻抗，可延緩心衰的發(fā)生，并可能改善心衰的預(yù)后。

2 老年退行性VHD檢測(cè)指標(biāo)及危險(xiǎn)因素

目前血清腦鈉肽含量對(duì)患者心衰情況和心衰程度的評(píng)價(jià)獲得了臨床的廣泛認(rèn)可，其以多肽的形式由心室分泌后釋放到血清中，是一種心衰早期常用的檢測(cè)指標(biāo)。在心衰時(shí)，隨著心室壁張力的增加，腦鈉肽的分泌量得以增加，可用于預(yù)測(cè)心衰的嚴(yán)重程度［8］。心肌肌鈣蛋白是心肌損傷標(biāo)志物，在心臟瓣膜鈣化過程中出現(xiàn)心肌受損、心肌細(xì)胞膜破裂，心肌細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的心肌肌鈣蛋白則隨之釋放入血清中，引起表達(dá)升高［9］。在老年退行性VHD的發(fā)病影響因素中，年齡是最主要的因素，隨年齡的增長(zhǎng)，心臟瓣膜發(fā)生鈣化的危險(xiǎn)性加大，引起VHD的風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加。Nitsche等［10］對(duì)VHD的性別因素進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)不同性別的患者在VHD類型、手術(shù)預(yù)后、死亡率方面均存在明顯差異，說明性別也是該疾病的危險(xiǎn)因素之一。Surina等［11］的研究則對(duì)miR-21在心肌病中的應(yīng)用進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)miR-21有可能參與了心肌的纖維化變形，從而促進(jìn)了心衰的發(fā)展進(jìn)程。

3 VHD伴心衰的治療方法

目前60歲以上退行性VHD伴心衰患者可選擇藥物治療、介入治療及外科手術(shù)治療。2019年歐洲心臟病學(xué)會(huì)心力衰竭協(xié)會(huì)專家共識(shí)會(huì)議報(bào)告［12］指出，對(duì)于輕度的退行性瓣膜病變，若心臟結(jié)構(gòu)及血流動(dòng)力學(xué)未改變且無特定臨床癥狀的患者，不需治療，僅保持臥床休息，減少心肌耗氧即可；而對(duì)于瓣膜鈣化嚴(yán)重，存在瓣膜大量反流，已出現(xiàn)呼吸困難、心絞痛、暈厥等癥狀的患者，則應(yīng)積極使用抗心衰藥物β受體阻滯劑和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑等，以控制心衰癥狀，在病情得到控制后再行瓣膜置換術(shù)（或成形術(shù)），以消除其基本病因。

3.1 藥物治療

3.1.1 β受體阻滯劑

美托洛爾和比索洛爾是最常見的β受體阻滯劑，可幫助患者擴(kuò)張動(dòng)、靜脈，減少心肌耗氧，從而緩解心絞痛癥狀。因β受體阻滯劑對(duì)交感神經(jīng)系統(tǒng)的拮抗作用，以及對(duì)醛固酮系統(tǒng)的抑制作用，可阻滯腎上腺受體的惡性循環(huán)鏈，從而有效降低心肌部位的去甲腎上腺素濃度，保護(hù)心肌細(xì)胞，以達(dá)到逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)的目的［13］。在眾多β受體阻滯劑中，美托洛爾的應(yīng)用最為廣泛。Ren等［14］的研究納入患有老年退行性VHD合并心衰的患者，選用美托洛爾聯(lián)合托拉塞米作為主要的藥物用于治療，結(jié)果提示患者治療后LVEF、左心室舒張末期直徑和舒張期早期至晚期峰值充盈速度、二尖瓣比值等降低，同時(shí)N末端腦鈉肽前體和白細(xì)胞介素-1β、腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6水平均降低，且二者合用能起到互補(bǔ)和協(xié)同作用，從而提高治療效果。Cheng等［15］的一項(xiàng)前瞻性研究表明，美托洛爾能改善中國(guó)慢性心衰患者的心臟功能、運(yùn)動(dòng)功能和生活質(zhì)量。臨床研究［16-17］表明，美托洛爾在治療心臟病患者時(shí)，主要通過促進(jìn)外周血管擴(kuò)張，改善水鈉潴留狀況，減輕心肌損傷的程度，通過減慢心率和發(fā)揮心肌收縮的抑制作用來保護(hù)患者的心臟功能。

3.1.2 血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑或血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑

老年退行性VHD進(jìn)展到心衰階段，會(huì)引起腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的過度激活，導(dǎo)致心肌纖維化的加速，心室功能惡化加劇［18］。以依那普利和貝那普利為代表的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑可通過抑制緩激肽酶降解、提升其局部濃度，緩解血管內(nèi)皮受損，刺激血管舒張因子（一氧化氮和前列環(huán)素等）的生成，達(dá)到舒張血管的目的；而以纈沙坦和沙庫巴曲纈沙坦等為代表的血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑/血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑則能拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)對(duì)心室的損傷，減緩心肌增厚及纖維化，從而改善心臟功能，緩解心衰癥狀。McMurray等［19］研究表明，與傳統(tǒng)心衰治療藥物卡托普利相比，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)相關(guān)藥物的使用顯著降低了射血分?jǐn)?shù)降低的心衰患者全因死亡和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)改善了患者的活動(dòng)耐量和臨床癥狀，已于2016年被歐洲和美國(guó)更新為心衰的Ⅰ類推薦藥物?？驳厣程辊榈谌芫o張素Ⅱ受體阻滯劑類藥物，可通過阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)與其他受體的結(jié)合，阻滯其引起心室損傷的途徑，并能通過與血管緊張素Ⅱ與血管緊張素受體的結(jié)合釋放出更多的血管舒張因子，兼具擴(kuò)張血管的效果，相比上一代血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑類藥物效果更好［20］。孫在茂［21］觀察了坎地沙坦酯對(duì)老年退行性VHD伴心衰患者治療后的臨床表現(xiàn)，在氫氯噻嗪的基礎(chǔ)上分別與使用馬來酸依那普利片和酒石酸美托洛爾的心衰患者進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過系統(tǒng)治療后血清腦鈉肽、左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD）顯著小于治療前，每搏輸出量和LVEF水平高于治療前，且應(yīng)用坎地沙坦酯治療的患者表現(xiàn)出了更好的依從性，同時(shí)不良反應(yīng)發(fā)生率更低，提示坎地沙坦酯在針對(duì)老年性VHD伴心衰的治療過程中具有良好的療效及安全性。

3.1.3 其他新型治療思路及藥物

醛固酮表達(dá)量的增加能引起心肌病理性纖維化，引起血管鈣化［22］，是心衰的促進(jìn)因素，能導(dǎo)致患者心室長(zhǎng)期處于高負(fù)荷狀態(tài)，發(fā)生心肌異常，心輸出量不足，從而出現(xiàn)心悸、心絞痛、呼吸困難等癥狀，而醛固酮受體拮抗劑則能優(yōu)先與受體結(jié)合，阻斷其負(fù)面影響。盡管螺內(nèi)酯是一種傳統(tǒng)的利尿劑，但也是一種良好的醛固酮受體拮抗劑，能有效抑制醛固酮所帶來的危害［23］。姚宏英等［24］的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中使用螺內(nèi)酯聯(lián)合依那普利和比索洛爾對(duì)VHD合并心衰的患者進(jìn)行治療，觀察對(duì)患者LVEDD、左心室收縮末期內(nèi)徑以及LVEF的影響，系統(tǒng)治療后的結(jié)果提示，觀察組LVEF高于對(duì)照組，LVEDD和左心室收縮末期內(nèi)徑水平顯著低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示三聯(lián)療法具有顯著療效，能改善患者生命體征，促進(jìn)康復(fù)。近年來，磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）抑制劑及其家族成員（PDE1～11）在心衰治療過程中的潛力被挖掘出來，該藥物能抑制PDE活性，抑制環(huán)磷酸腺苷的裂解從而提升其細(xì)胞內(nèi)濃度，增加心肌細(xì)胞鈣離子內(nèi)流，從而產(chǎn)生正性肌力；該藥物還能通過提升血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)部的環(huán)磷酸腺苷濃度而具備血管擴(kuò)張功能。一項(xiàng)使用PDE抑制劑治療晚期心衰的研究［25］提示，PDE抑制劑的長(zhǎng)期靜脈使用能改善患者血流動(dòng)力學(xué)、心功能等級(jí)、藥物治療的耐受性，減少患者住院天數(shù)。但目前該類抑制劑仍處于開發(fā)階段［26］，臨床雖有許多關(guān)于PDE抑制劑針對(duì)心衰或VHD的研究，但其針對(duì)VHD伴心衰的治療研究領(lǐng)域暫屬空白，就目前研究來看，PDE抑制劑未來有望成為療效更好的VHD伴心衰的治療藥物。鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑是一種口服降血糖藥，隨著藥物試驗(yàn)的結(jié)果被公布，鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑被發(fā)現(xiàn)能在合并2型糖尿病的心衰患者中發(fā)揮較好的臨床益處［27］，逐步成為心衰的一線用藥，但針對(duì)退行性VHD合并心衰患者并未找到臨床相關(guān)研究，期待未來能產(chǎn)生具有針對(duì)性的臨床研究對(duì)相關(guān)領(lǐng)域進(jìn)行完善。

3.2 手術(shù)治療

3.2.1 瓣膜置換術(shù)

藥物治療雖然能減輕心衰癥狀，延緩心臟重構(gòu)，但無法阻止瓣膜纖維化所帶來的器質(zhì)性功能障礙，患者的遠(yuǎn)期預(yù)后仍很差。對(duì)于手術(shù)適應(yīng)證明顯的患者，早日行外科手術(shù)治療是十分必要的，但目前學(xué)界對(duì)于手術(shù)的禁忌證仍存在爭(zhēng)議，外科手術(shù)的術(shù)式（瓣膜置換術(shù)、成形術(shù)或是否需心臟移植）仍需謹(jǐn)慎選擇?！?021 ESC/EACTS瓣膜性心臟病管理指南》［28］指出，對(duì)于射血分?jǐn)?shù)＜35%及左心室＞70 mm的VHD患者，應(yīng)暫緩手術(shù)治療，先行內(nèi)科抗心衰治療。D-二聚體水平升高可能與血栓形成事件增加有關(guān)，D-二聚體引導(dǎo)下治療可能是機(jī)械心臟瓣膜置換術(shù)患者的優(yōu)選策略。Zhang等［29］的一項(xiàng)納入718例中國(guó)VHD患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)指出，D-二聚體引導(dǎo)下調(diào)節(jié)抗凝強(qiáng)度能顯著減少中國(guó)患者機(jī)械心臟瓣膜置換術(shù)后不良事件的發(fā)生。近年來，生物瓣膜置換術(shù)在臨床上得到了廣泛的使用，Stassano等［30］通過對(duì)中老年接受機(jī)械瓣膜和生物瓣膜的患者進(jìn)行長(zhǎng)期跟蹤，結(jié)果提示，在接受生物瓣膜和機(jī)械瓣膜治療后13年時(shí)，接受生物瓣膜或機(jī)械瓣膜的主動(dòng)脈瓣置換術(shù)的患者生存率相似，血栓栓塞、出血和心內(nèi)膜炎等并發(fā)癥發(fā)生率相似，但用生物瓣膜代替主動(dòng)脈瓣的患者面臨著更高的瓣膜衰竭和再次手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)。歐洲心臟病學(xué)會(huì)的指南［31］建議：對(duì)于年齡＜60歲的主動(dòng)脈瓣置換患者，可選用機(jī)械瓣膜，而年齡＞65歲的患者則推薦使用生物瓣膜；二尖瓣置換的患者使用機(jī)械瓣膜的年齡應(yīng)＜65歲，對(duì)于年齡＞70歲的患者推薦使用生物瓣膜。

3.2.2 介入治療

盡管心臟瓣膜置換術(shù)（外科換瓣或修復(fù)）是臨床治療VHD的金標(biāo)準(zhǔn)，但因老年人年齡大、心臟功能差、臟器衰竭以及體外循環(huán)等因素，手術(shù)中死亡風(fēng)險(xiǎn)大，故介入治療成為另一種可選方案。介入手術(shù)可達(dá)到外科手術(shù)相同的效果，無需開胸（或體外循環(huán)），手術(shù)創(chuàng)傷小、過程短、術(shù)后恢復(fù)快，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)低，適合于無法接受外科手術(shù)的患者［32］。在所有的介入手術(shù)中，二尖瓣鉗夾術(shù)（MitraClip）是針對(duì)二尖瓣關(guān)閉不全發(fā)展最快的介入治療方式，Mack等［33］在對(duì)功能性二尖瓣關(guān)閉不全心衰患者行MitraClip經(jīng)皮治療的試驗(yàn)隨訪中發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組患者在術(shù)后24個(gè)月內(nèi)心衰住院次數(shù)明顯少于單獨(dú)使用藥物治療的患者，這充分說明了MitraClip在二尖瓣關(guān)閉不全患者中的益處。而Ailawadi等［34］在一項(xiàng)為期1年的試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，在1年時(shí)經(jīng)MitraClip治療的患者的癥狀和功能狀態(tài)有顯著改善，左心室重塑良好，心衰住院次數(shù)減少，患者生活質(zhì)量得到顯著的提高。經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）是最常見的一種介入治療方式，經(jīng)股動(dòng)脈是TAVR最常用的入路［35］。自2002年在人體完成首例手術(shù)后，經(jīng)過不斷地演化與發(fā)展，其適應(yīng)證范圍不斷擴(kuò)大，患者獲益顯著。但由于患者均為外科手術(shù)禁忌者，本身病情危重，介入手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)仍很大，并發(fā)癥發(fā)生率為20%～40%，死亡率仍很高，常見的并發(fā)癥有傳導(dǎo)阻滯、腦卒中、瓣周漏和局部血管并發(fā)癥等［36］。Dong等［37］對(duì)TAVR在老年性VHD伴不同類型心衰患者治療的有效性和安全性進(jìn)行了評(píng)估，結(jié)果提示接受TAVR的患者在不同類別心衰患者的治療中，在LVEDD、肺動(dòng)脈收縮壓、腦鈉肽、LVEF以及主動(dòng)脈瓣峰值梯度方面均取得了顯著的療效，在射血分?jǐn)?shù)降低和輕度降低的患者中癥狀改善較快，且無圍手術(shù)期并發(fā)癥增加的風(fēng)險(xiǎn)。

3.2.3 干細(xì)胞治療

干細(xì)胞移植療法是生物療法中的一種極具潛力的治療方法，也是近年來心衰治療的熱點(diǎn)。成體干細(xì)胞中的間充質(zhì)干細(xì)胞具有強(qiáng)大的自我復(fù)制和分化能力，可塑性強(qiáng)，給予不同的誘導(dǎo)條件，能分化成不同的組織細(xì)胞，如軟骨組織、骨組織、脂肪組織細(xì)胞［38］。Nguyen等［39］的一項(xiàng)共納入29項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和7項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)的系統(tǒng)回顧提示，成體干細(xì)胞移植對(duì)于心衰患者心臟功能的改善具有明顯效果，且不良反應(yīng)少。有關(guān)成體干細(xì)胞作用與心衰的機(jī)制仍不明確，可能與干細(xì)胞能分化成心肌細(xì)胞，對(duì)心肌組織進(jìn)行修復(fù)；促進(jìn)血管再生，改善心臟功能；可釋放生長(zhǎng)因子及趨化因子對(duì)心臟進(jìn)行修復(fù)等機(jī)制有關(guān)，但上述機(jī)制仍有待臨床驗(yàn)證。

4 小結(jié)與展望

退行性VHD是隨年齡的增長(zhǎng)而出現(xiàn)的心臟瓣膜解剖學(xué)改變，盡管其過程無法逆轉(zhuǎn)，但通過抗心衰藥物可延緩心衰進(jìn)程，改善心臟功能，外科手術(shù)治療能從病因根處治療疾病，但手術(shù)禁忌證多，風(fēng)險(xiǎn)大；介入治療的適應(yīng)證廣，但并發(fā)癥及死亡率仍很高。臨床治療應(yīng)在相關(guān)指南的指導(dǎo)下，根據(jù)患者病情及經(jīng)濟(jì)能力選取合適的治療方法。隨著新材料的引進(jìn)以及技術(shù)的進(jìn)步，介入手術(shù)的并發(fā)癥有望得到控制，使患者廣泛受益。盡管干細(xì)胞移植療法尚存在不確定性，但鑒于其獨(dú)特的生物學(xué)特性和廣泛的應(yīng)用前景，有潛力成為患者備選的治療方法之一。

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