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    達格列凈對2型糖尿病患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)后對比劑腎病發(fā)病的影響

    2024-05-19 00:00:00劉曉罡楊世誠付乃寬邵獨婧張鵬
    中國全科醫(yī)學(xué) 2024年24期
    關(guān)鍵詞:凈組列凈達格

    【摘要】 背景 達格列凈是治療2型糖尿?。═2DM)的有效藥物,還具有降低T2DM腎病進展風(fēng)險、減少尿蛋白以及心臟保護等作用,然而,達格列凈能否降低T2DM患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)術(shù)后對比劑腎病(CIN)發(fā)生率,目前尚不完全清楚。目的 探討達格列凈對T2DM患者PCI術(shù)后CIN發(fā)病的影響。方法 根據(jù)達格列凈使用情況以1∶1傾向性匹配原則,回顧性連續(xù)納入2021—2023年于天津市胸科醫(yī)院心內(nèi)科行PCI治療的T2DM患者共484例為研究對象,其中達格列凈組242例、對照組242例。收集2組患者PCI術(shù)前的臨床資料并進行比較,同時記錄2組患者PCI術(shù)前、PCI術(shù)后48 h及PCI術(shù)后1周的腎功能,包括血尿素氮(BUN)、血清肌酐(Scr)、肌酐清除率(Ccr)、胱抑素C(Cys-C)、β2微球蛋白(β2-MG)、中性粒細胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白(NGAL)的變化。主要終點事件為CIN發(fā)病率,次要終點事件為PCI圍術(shù)期腎功能的變化。采用多因素Logistic回歸分析達格列凈對T2DM患者PCI術(shù)后CIN發(fā)病的影響。結(jié)果 達格列凈組患者CIN發(fā)病率為6.2%,低于對照組患者的CIN發(fā)病率(12.0%),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.900,P=0.039);達格列凈組患者CIN危險評分及B型鈉尿肽高于對照組(Plt;0.05)。PCI術(shù)前、術(shù)后1周,2組患者BUN、Scr、Ccr、Cys-C、β2-MG、NGAL水平比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(Pgt;0.05)。PCI術(shù)后48 h,達格列凈組患者Cys-C、β2-MG、NGAL水平低于對照組(Plt;0.05)。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示,CIN危險評分高(OR=1.213,95%CI=1.085~1.358,P=0.001)、B型鈉尿肽水平升高(OR=3.940,95%CI=1.479~10.494,P=0.006)是T2DM患者PCI術(shù)后CIN發(fā)病的獨立危險因素,使用達格列凈(OR=0.338,95%CI=0.159~0.717,P=0.005)是T2DM患者PCI術(shù)后CIN發(fā)病的獨立保護因素。結(jié)論 使用達格列凈是T2DM患者PCI術(shù)后CIN發(fā)病的獨立保護因素,達格列凈并不增加T2DM患者PCI術(shù)后急性腎損傷的發(fā)病風(fēng)險,并可能降低CIN的發(fā)生率。

    【關(guān)鍵詞】 糖尿病,2型;急性腎損傷;達格列凈;對比劑;經(jīng)皮冠狀動脈介入治療;影響因素分析

    【中圖分類號】 R 587.1 R 692.5 【文獻標識碼】 A DOI:10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0916

    The Impact of Dapagliflozin on the Incidence of Contrast-induced Nephropathy in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus Underwent Percutaneous Coronary Intervention

    LIU Xiaogang,YANG Shicheng,F(xiàn)U Naikuan*,SHAO Dujing,ZHANG Peng

    Department of Cardiology,Tianjin Chest Hospital/Chest Hospital,Tianjin University,Tianjin 300222,China

    *Corresponding author;FU Naikuan,Chief physician;E-mail:cdrfnk@163.com

    【Abstract】 Background Dapagliflozin is an effective drug for the treatment of type 2 diabetes mellitus(T2DM),which can also reduce the risk of nephropathy progression,decrease urinary protein and protect the heart. However,whether dapagliflozin can reduce the incidence of contrast-induced nephropathy(CIN)after percutaneous coronary intervention(PCI)in T2DM patients remain unclear. Objective To investigate the impact of dapagliflozin on the incidence of CIN in patients with T2DM underwent PCI. Methods According to the principle of 1∶1 propensity matching based on the use of dapagliflozin,a total of 484 T2DM patients who underwent PCI in the Department of Cardiology,Tianjin Chest Hospital from 2021 to 2023 were retrospectively consecutively enrolled in the study,of which 242 cases were in the dapagliflozin group and 242 cases were in the control group. The pre-PCI clinical data of the two groups were collected and compared,and the renal functions of the two groups were recorded before PCI,48 hours after PCI and 1 week after PCI,including blood urea nitrogen(BUN),serum creatinine(Scr),creatinine clearance rate(Ccr),cystatin C(Cys-C),β2- microglobulin(β2-MG),and neutrophil gelatinase associated apolipoprotein(NGAL). The primary study endpoint was the incidence of CIN,and the secondary study endpoint was the change in renal function during the perioperative period of PCI. Multivariate Logistic regression was used to analyze the effect of dapagliflozin on the incidence of CIN after PCI in patients with T2DM. Results The incidence of CIN in patients in the dapagliflozin group was 6.2% lower than that in patients in the control group(12.0%). The difference was statistically significant(χ2=4.900,P=0.039). The CIN risk score and B-type natriuretic peptide of patients in the dapagliflozin group were higher than those in the control group(Plt;0.05). There was no statistically significant difference in BUN,Scr,Ccr,Cys-C,β2-MG,and NGAL levels between 2 groups before and 1 week after PCI(Pgt;0.05). At 48 hours after PCI,the levels of Cys-C,β2-MG,and NGAL in the dapagliflozin group were lower than those in the control group(Plt;0.05). Multivariate Logistic regression analysis showed that high CIN risk score(OR=1.213,95%CI=1.085-1.358,P=0.001)and B-type natriuretic peptide levels(OR=3.940,95%CI=1.479-10.494,P=0.006)were independent risk factors for CIN after PCI in patients with T2DM,and the use of dapagliflozin(OR=0.338,95%CI=0.159-0.717,P=0.005)was an independent protective factor for the development of CIN after PCI in patients with T2DM. Conclusion The use of dapagliflozin is an independent protective factor against the development of CIN after PCI in patients with T2DM,and dapagliflozin does not increase the risk of developing acute kidney injury after PCI in patients with T2DM and may reduce the incidence of CIN.

    【Key words】 Diabetes mellitus,type 2;Acute kidney injury;Dapagliflozin;Contrast materials;Percutaneous coronary intervention;Root cause analysis

    對比劑腎?。╟ontrast-induced nephropathy,CIN)是一種臨床上常見的獲得性急性腎損傷(acute kidney injury,AKI),主要發(fā)生在使用碘對比劑影像學(xué)檢查或經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)的患者中。2012年,改善全球腎臟病預(yù)后組織(Kidney Disease:Improving Global Outcomes,KDIGO)將CIN定義為應(yīng)用對比劑后48 h內(nèi)血清肌酐(serum creatinine,Scr)與基線相比絕對值升高26.5 μmol/L,或1周內(nèi)相對值升高gt;50%[1]。CIN的發(fā)病率因患者合并基礎(chǔ)疾病不同而有所差異,在普通低?;颊咧型ǔ<s為2%,但在高風(fēng)險人群中,如老年、2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus,T2DM)、慢性腎臟病患者中,發(fā)病率可高達25%~50%。CIN不僅會增加患者的住院時間和醫(yī)療費用,而且與不良預(yù)后密切相關(guān)[2]。目前對于CIN的防治,除水化、減少對比劑使用劑量、選擇低滲透或等滲非離子型對比劑外,尚無特殊有效防治方法[1]。近年來,大量臨床資料顯示,達格列凈不僅能夠有效降低T2DM患者血糖,還具有改善T2DM腎功能、降低T2DM腎病進展風(fēng)險、減少尿蛋白以及心臟保護作用,可使T2DM患者心腎獲益[3]。然而,早期少量病例報道顯示,達格列凈可能因為利尿、降低血壓、降低血容量,導(dǎo)致腎小球濾過率下降,進而增加AKI發(fā)病風(fēng)險,有研究者認為PCI圍術(shù)期應(yīng)停用達格列凈,以減少CIN的發(fā)生[4]。但是,關(guān)于達格列凈對于T2DM患者PCI術(shù)后CIN發(fā)生的影響,目前尚不完全清楚,因此,本研究擬通過回顧性研究,探討達格列凈對T2DM患者PCI術(shù)后CIN發(fā)病率的影響。

    1 對象與方法

    1.1 研究對象

    根據(jù)達格列凈使用情況以1∶1傾向性匹配原則,回顧性連續(xù)納入2021—2023年于天津市胸科醫(yī)院心內(nèi)科行PCI治療的T2DM患者共484例為研究對象,其中達格列凈組242例、對照組242例。以達格列凈組CIN發(fā)病率為5%,對照組CIN發(fā)病率為15%,ɑ=0.05,1-β=0.05水平,估測樣本量,顯示兩組樣本量分別至少需要227例,本研究符合要求。

    納入標準:(1)完全符合《中國2型糖尿病防治指南(2020年版)》中T2DM的診斷標準[5],典型糖尿病癥狀+隨機血糖≥11.1 mmol/L,或+空腹血糖≥7.0 mmol/L,或+口服葡萄糖耐量試驗2 h血糖≥11.1 mmol/L,或+糖化血紅蛋白≥6.5%,無糖尿病典型癥狀者,須改日復(fù)查確認;(2)完全符合《穩(wěn)定性冠心病診斷與治療指南》中PCI的治療指征[6]。

    排除標準:(1)對比劑及達格列凈過敏;(2)合并急慢性感染及活動性出血者;(3)心源性休克、收縮壓lt;90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)、嚴重心力衰竭、左室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)lt;30%者;(4)腎功能不全、估算腎小球濾過率(estimated glomeruar filtration rate,eGFR)lt;60 mL·min-1·(1.73 m2)-1或需要透析治療者;(5)甲狀腺功能亢進及惡性腫瘤者。

    本研究已通過天津市胸科醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(2021YS-031-01),豁免知情同意。

    1.2 研究方法

    為盡可能減少CIN的發(fā)生,患者均接受水化治療,均于PCI術(shù)前6~12 h及術(shù)后6~12 h給予0.9%氯化鈉溶液,以1 mL·kg-1·h-1速度進行水化,對于LVEFlt;45%的患者,以0.5 mL·kg-1·h-1速度進行水化治療,并鼓勵患者盡可能多飲水。患者均使用等滲對比劑碘克沙醇(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司,批號:H200203DJ),達格列凈組在PCI術(shù)前至少4周及術(shù)后每天給予口服達格列凈(阿斯利康制藥有限公司,批號:H20170119),10 mg/次,1次/d。

    按照MEHRAN等[7]提出的CIN危險發(fā)病評分系統(tǒng)進行發(fā)病風(fēng)險評估。評分標準:低血壓(收縮壓lt;90 mmHg,5分);使用主動脈內(nèi)球囊反搏(5分);嚴重心力衰竭、美國紐約心臟病學(xué)會(New York Heart Association,NYHA)Ⅲ級/Ⅳ級或肺水腫(5分);年齡≥75歲(4分);貧血(基線紅細胞壓積:女性lt;36%、男性lt;39%,3分);T2DM(3分);對比劑劑量(1分/100 mL);eGFR≤60 mL·min-1·(1.73 m2)-1[eGFR:40~60、20~lt;40、lt;20 mL·min-1·(1.73 m2)-1分別為2、4、6分];低危組(≤5分)、中危組(6~10分)、高危組(11~15分)和極高危組(≥16分)。

    1.3 資料收集

    收集并記錄2組患者一般資料、吸煙、飲酒、基礎(chǔ)病史、實驗室檢查指標、心臟超聲、PCI治療情況(靶血管支數(shù)、置入支架數(shù)量)、用藥史、對比劑用量、水化用量等情況。其中吸煙為≥1支/d,且連續(xù)吸煙gt;6個月;從不吸或偶有吸煙但尚未達到以上標準為不吸煙。飲酒為平均≥1次/周,且連續(xù)飲酒gt;6個月;從不飲或偶有飲酒但尚未達到以上標準為不飲酒[8]。

    記錄2組患者PCI術(shù)前、術(shù)后48 h及術(shù)后1周腎功能:血尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)、Scr、肌酐清除率(creatinine clearance,Ccr)、胱抑素-C(cystatin-C,Cys-C)、β2微球蛋白(β2 -microglobulin,β2-MG)、中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)蛋白(urinary neutrophil gelatinase related lipid protein,NGAL)的變化。

    Ccr計算公式:(1)Ccr(男性)=(140-年齡)×體質(zhì)量(kg)×88.4/[(72×Scr(μmol/L)];(2)Ccr(女性)=(140-年齡)×體質(zhì)量(kg)×88.4/[(72×Scr(μmol/L)]×0.85[9]。

    1.4 終點事件

    主要終點事件為CIN發(fā)病率,CIN定義為應(yīng)用對比劑后48 h內(nèi)Scr升高水平超過原有基礎(chǔ)值26.5 μmol/L(0.3 mg/dL),或者1周內(nèi)Scr升高水平超過原有基礎(chǔ)值的50%[1]。次要終點事件為PCI治療后48 h及1周內(nèi)腎功能的變化。

    1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

    采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析,符合正態(tài)分布的計量資料采用(x-±s)表示,兩組間比較采用獨立樣本t檢驗;計數(shù)資料采用例(%)表示,兩組間比較采用χ2檢驗。采用多因素Logistic回歸分析達格列凈對T2DM患者PCI術(shù)后CIN的影響。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 2組患者CIN發(fā)病率及基本情況

    484例患者中男284例(58.7%)、女200例(41.3%),平均年齡(73.8±10.6)歲,CIN發(fā)病44例(9.1%)。達格列凈組患者CIN發(fā)病率低于對照組,CIN危險評分及B型鈉尿肽高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Plt;0.05);2組患者其余指標比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(Pgt;0.05),見表1。

    2.2 2組患者PCI術(shù)前及術(shù)后腎功能指標變化

    PCI術(shù)前,2組患者BUN、Scr、Ccr、Cys-C、β2-MG、NGAL水平比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(Pgt;0.05)。PCI術(shù)后48 h,2組患者BUN、Scr、Ccr水平比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Pgt;0.05);達格列凈組患者Cys-C、β2-MG、NGAL水平低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Plt;0.05)。PCI術(shù)后1周,2組患者BUN、Scr、Ccr、Cys-C、β2-MG、NGAL水平比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(Pgt;0.05),見表2。

    2.3 T2DM患者PCI術(shù)后CIN影響因素的多因素Logistic回歸分析

    以是否發(fā)生CIN(賦值:是=1,否=0)為因變量,以表1中可能影響CIN發(fā)生的因素(Plt;0.1)[糖尿病病程、CIN危險評分、B型鈉尿肽、空腹血糖、糖化血紅蛋白賦值為實測值,使用利尿劑(賦值:是=1,否=0)]以及使用達格列凈(賦值:是=1,否=0)為自變量進行多因素Logistic回歸分析,結(jié)果顯示,CIN危險評分高(OR=1.213,95%CI=1.085~1.358,P=0.001)、B型鈉尿肽水平升高(OR=3.940,95%CI=1.479~10.494,P=0.006)是T2DM患者PCI術(shù)后CIN發(fā)病的獨立危險因素,使用達格列凈(OR=0.338,95%CI=0.159~0.717,P=0.005)是T2DM患者PCI術(shù)后CIN發(fā)病的獨立保護因素,見表3。

    3 討論

    臨床常用的反映腎功能指標為BUN、Scr、Ccr,但這些指標容易受食物、體質(zhì)量、性別、年齡等多種因素影響,對早期診斷AKI缺乏敏感性、及時性。Cys-C僅經(jīng)腎小球濾過而被清除,在近曲小管重吸收,但重吸收后被完全代謝分解,不返回血液,不受任何外來因素影響,是一種反映腎小球濾過率變化的理想內(nèi)源性標志物。而β2-MG、NGAL在早期AKI時,可大量表達并釋放到血液中,因而,Cys-C、β2-MG、NGAL可作為反映CIN早期且敏感的生物標記物[10]。本研究中,PCI術(shù)后48 h,2組患者BUN、Scr、Ccr較術(shù)前無顯著變化,而2組患者血Cys-C、β2-MG、NGAL水平均較PCI術(shù)前升高,原因可能與此有關(guān)。

    CIN發(fā)病機制可能與患者使用對比劑后腎動脈收縮引起機體內(nèi)腎舒張因子和收縮因子水平失衡有關(guān),同時對比劑通過腎毒性損傷,使腎皮質(zhì)、髓質(zhì)缺血、缺氧,造成炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激損傷,并引起活性氧自由基腎損傷,從而引發(fā)CIN[11]。因此,抗炎性反應(yīng)、減少氧化應(yīng)激損傷是防治CIN的潛在方法。達格列凈是一種鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑(sodium-glucose cotransporter protein-2 inhibitor,SGLT2i),可以有效抑制腎小管中葡萄糖重吸收,促進尿糖排出,從而有效降低T2DM患者血糖。近年來,大量研究顯示,達格列凈可以通過抗腎纖維化、抗炎性反應(yīng)、改善腎臟皮質(zhì)和髓質(zhì)缺血缺氧狀態(tài)、抗氧化應(yīng)激等作用,改善T2DM患者腎功能狀況,延緩T2DM腎病進展[12]。因此,根據(jù)CIN的發(fā)病機制以及達格列凈對腎功能的保護作用機制,推斷達格列凈在減少CIN發(fā)病方面能提供潛在益處。

    但是,部分研究報道顯示,達格列凈可能因為增加尿葡萄糖的排泄,導(dǎo)致尿量增加、脫水,降低血壓,減少腎血容量,導(dǎo)致管球反饋變化引起腎臟入球小動脈收縮,造成腎小球濾過率下降,從而增加AKI發(fā)病風(fēng)險,尤其是腎功能不全及血容量不足患者[13]。因此,有研究者認為PCI圍術(shù)期應(yīng)停用達格列凈,以減少達格列凈及對比劑引起CIN的發(fā)生。然而,越來越多的臨床數(shù)據(jù)顯示,達格列凈不僅不會增加AKI發(fā)病風(fēng)險,反而能夠降低AKI的發(fā)生率,并具有良好的腎臟安全性。WIVIOTT等[14]研究顯示,達格列凈組AKI發(fā)生率低于安慰劑組(1.5%與2.0%,HR=0.69,95%CI=0.55~0.87)。CAHN等[15]的真實世界研究結(jié)果顯示,預(yù)防性使用達格列凈可以降低高達74%的AKI發(fā)病風(fēng)險(OR=0.47,95%CI=0.27~0.80)。一項納入112項隨機對照研究及5項觀察性隊列研究的大樣本量Meta分析結(jié)果顯示,達格列凈能使AKI發(fā)病風(fēng)險降低36%[16]。

    有資料表明SGLT2i治療開始后1~4周,出現(xiàn)一過性Ccr下降,在應(yīng)用4周后,Ccr水平趨于正常[17]。因此,本研究中,患者要求PCI術(shù)前至少應(yīng)用達格列凈4周,同時,在PCI圍術(shù)期,給予患者充足水化,鼓勵患者多飲水,增加腎血容量,促進對比劑的排出。本研究結(jié)果顯示,達格列凈組CIN發(fā)病率顯著低于對照組,PCI術(shù)后48 h,達格列凈組Cys-C、β2-MG、NGAL水平均低于對照組,而Cys-C、β2-MG、NGAL是AKI發(fā)生的敏感標記物。同時,多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示,使用達格列凈是T2DM患者PCI術(shù)后CIN發(fā)病的獨立保護因素,表明達格列凈在充足水化基礎(chǔ)上,可能并不增加T2DM患者PCI術(shù)后AKI的發(fā)病風(fēng)險,反而可能減少CIN的發(fā)生,對行PCI治療的T2DM患者AKI有潛在保護作用。此外,PAOLISSO等[18]納入646例T2DM合并急性心肌梗死患者的研究發(fā)現(xiàn),SGLT2i使用者CIN發(fā)病率顯著降低于SGLT2i未使用者(5.4%與13.1%,P=0.022),多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示,SGLT2i是降低CIN發(fā)病的獨立預(yù)測因素(OR=0.356,95%CI=0.134~0.943,P=0.038)。HUA等[19]以1∶1傾向性匹配原則,對SGLT2i使用者和非SGLT2i使用者研究發(fā)現(xiàn),PCI術(shù)后SGLT2i使用者CIN發(fā)病率為4.1%,而對照組CIN發(fā)病率為9.1%,SGLT2i使用者PCI術(shù)后Scr、Cys-C均顯著低于非SGLT2i使用者。可見,達格列凈能有效改善T2DM患者PCI術(shù)后腎功能。因而,PCI圍術(shù)期無需停用達格列凈。但對于圍術(shù)期內(nèi)短時間口服達格列凈,能否有效減少CIN的發(fā)病,需要在今后研究中進一步探討。

    本研究尚存在一定的局限性:首先,本研究為單中心回顧性隊列研究,樣本量有限,后續(xù)還需豐富資料,提供更完善的臨床及理論依據(jù);其次,本研究對于達格列凈以外的SGLT2i有無減少CIN作用無法說明;再次,本研究中患者達格列凈使用持續(xù)時間不盡一致,故防治CIN發(fā)生的最佳用藥劑量及時間無法具體說明;最后,本研究未能闡明達格列凈降低CIN發(fā)病率的具體機制。因此,達格列凈對T2DM患者PCI后CIN的確切影響以及預(yù)防CIN的最佳劑量、時機,仍需在今后的研究中進一步明確。

    4 小結(jié)

    綜上所述,雖然既往大量研究提出了多種預(yù)防CIN的方法,但研究結(jié)果仍存在爭議。本研究得出,達格列凈作為廣泛應(yīng)用于T2DM患者的降糖藥物,不僅不會增加T2DM患者PCI術(shù)后AKI的發(fā)病風(fēng)險,反而可能降低CIN的發(fā)生率,成為此類患者預(yù)防CIN的潛在保護因素。

    作者貢獻:劉曉罡提出研究理念,負責(zé)數(shù)據(jù)收集、數(shù)據(jù)整理、論文撰寫;楊世誠負責(zé)數(shù)據(jù)整理、提供統(tǒng)計學(xué)設(shè)計思路、進行統(tǒng)計計算;付乃寬進行項目管理、思路指導(dǎo)、對文章監(jiān)督管理和審查;邵獨婧負責(zé)數(shù)據(jù)收集、整理;張鵬負責(zé)數(shù)據(jù)收集、整理,協(xié)助文章修訂。

    本文無利益沖突。

    劉曉罡:https://orcid.org/0000-0003-4099-6693

    付乃寬:https://orcid.org/0000-0001-9607-8002

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    (本文編輯:康艷輝)

    *通信作者:付乃寬,主任醫(yī)師;E-mail:cdrfnk@163.com

    基金項目:天津市衛(wèi)生健康委員會天津市中醫(yī)藥管理局中醫(yī)中西醫(yī)結(jié)合科研課題(2021205);天津市醫(yī)學(xué)重點建設(shè)學(xué)科(心血管病學(xué))建設(shè)項目資助(TJYXZDXK-055B)

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    ? Editorial Office of Chinese General Practice. This is an open access article under the CC BY-NC-ND 4.0 license.

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