鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑相關的藥物相互作用Δ

王小楠，付 冉，孟 璐，丁琮洋，董占軍（1. 河北醫(yī)科大學研究生學院，河北 石家莊 050017；2. 河北省人民醫(yī)院藥學部，河北 石家莊 050051）

2019 年國際糖尿病聯(lián)盟的統(tǒng)計報告顯示，全球成年糖尿病患者約為4.63 億例，占該年齡段世界人口的9.3%；預計到2030 年，糖尿病患者將增至5.784 億例，患病率高達10.2%；2045 年，糖尿病患者將增至7 億例，較2019 年增加51%，患病率將達10.9%；我國是全球糖尿病患者數(shù)最多的國家，約1.164 億例，預計到2030 年將會增至1.405 億例［1-2］。 糖尿病一般伴隨高血壓、高血脂等心血管疾病，患者服用抗糖尿病藥的同時還聯(lián)合應用多種藥物，藥物相互作用機會增加。 恩格列凈、達格列凈和卡格列凈均為鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT-2）抑制劑，但三者具有不同的藥動學特性，見表1［3-7］。 本文就上述3 種列凈類藥物與常用口服降糖藥、心血管系統(tǒng)用藥及其他藥物和食物的相互作用進行闡述。

表1 3 種SGLT-2 抑制劑的藥動學特性Tab 1 Pharmacokinetic properties of three kinds of SGLT-2 inhibitors

1 恩格列凈

1.1 與口服降糖藥聯(lián)合應用

二甲雙胍主要經(jīng)有機陽離子轉(zhuǎn)運體（organic cation transporter，OCT）1 和OCT2 轉(zhuǎn)運，通過腎臟排泄。 有Macha等［8］、Scheen［9］和Rojas 等［10］考察了恩格列凈與二甲雙胍聯(lián)合應用對藥動學的影響，聯(lián)合應用與單用時藥動學參數(shù)的均值［90%置信區(qū)間（90%CI）］的比值范圍為0.80 ～1.25，定義為無藥動學相互作用。 結果顯示，恩格列凈的最大血藥濃度（Cmax）、藥時曲線下面積（AUC）的幾何均值及90%CI分別為1.01（0.89～1.14）、0.97（0.92 ～1.02），聯(lián)合應用恩格列凈也不影響二甲雙胍的Cmax、AUC等參數(shù)，提示兩者無藥動學相互作用。

格列美脲主要經(jīng)CYP2C9 代謝。 Macha 等［11］通過16 例健康男性志愿者參與的開放交叉試驗，考察了恩格列凈與格列美脲聯(lián)合應用對藥動學的影響。 結果顯示，恩格列凈的Cmax、AUC的幾何均值及90%CI分別為0.96（0.88 ～1.04）、0.95（0.92～0.99），聯(lián)合應用恩格列凈也不影響格列美脲的Cmax、AUC等參數(shù)，提示兩者無藥動學相互作用。

西格列汀主要經(jīng)OCT3 轉(zhuǎn)運，通過腎臟排泄，是P 糖蛋白（P-glycoprotein，p-gp）的底物。 Brand 等［12］和Scheen［13］考察了恩格列凈與西格列汀聯(lián)合應用對藥動學的影響。 結果顯示，恩格列凈的Cmax、AUC的幾何均值及90%CI分別為1.08（0.97 ～1.19）、1.10（1.04～1.17），聯(lián)合應用恩格列凈也不影響西格列汀的Cmax、AUC等參數(shù)，提示兩者無藥動學相互作用。

利格列汀經(jīng)OCT2、P-gp 轉(zhuǎn)運，通過膽汁和腸道排泄。Friedrich 等［14］考察了恩格列凈與利格列汀聯(lián)合應用對藥動學的影響。 結果顯示，恩格列凈的Cmax、AUC的幾何均值及90%CI分別為0.88（0.79～0.99）、1.02（0.97～1.07），恩格列凈的Cmax有輕微降低，但差異不具有統(tǒng)計學意義（P＞0.05），恩格列凈不影響利格列汀的藥動學參數(shù)，提示兩者聯(lián)合應用耐受性良好。

1.2 與心血管系統(tǒng)用藥聯(lián)合應用

華法林主要經(jīng)CYP2C9 代謝。 Macha 等［15］和Scheen［16］考察了恩格列凈與華法林聯(lián)合應用對藥動學的影響及耐受性。 結果顯示，恩格列凈的Cmax、AUC的幾何均值及90%CI分別為1.01（0.90～1.13）、1.01（0.97～1.05），恩格列凈不影響S-華法林、R-華法林的藥動學和藥效學參數(shù)，臨床可以根據(jù)需要聯(lián)合應用。

辛伐他汀主要經(jīng)CYP3A4 代謝。 Macha 等［17］考察了恩格列凈與辛伐他汀聯(lián)合應用對藥動學的影響。 結果顯示，恩格列凈的Cmax、AUC的幾何均值及90%CI分別為1.10（0.97 ～1.24）、1.02（0.99 ～1.05），辛伐他汀和辛伐他汀酸的Cmax、AUC的幾何均值及90%CI分別為0.97（0.76 ～1.24）、1.01（0.80～1.28）和0.97（0.85 ～1.11）、1.05（0.90 ～1.22），恩格列凈對辛伐他汀的藥動學有影響，但不具有臨床意義，臨床可以根據(jù)需要聯(lián)合應用。

維拉帕米是P-gp 的底物和抑制劑，為CYP1A2、CYP2C8和CYP3A4／5 抑制劑；雷米普利經(jīng)肝藥酶代謝為活性藥物；地高辛經(jīng)P-gp 蛋白轉(zhuǎn)運，通過腎臟排泄。 Macha 等［18］考察了恩格列凈與維拉帕米、雷米普利及地高辛的相互作用。 結果顯示，與維拉帕米聯(lián)合應用時，恩格列凈的Cmax、AUC的幾何均值及90%CI分別為0.92（0.85～1.00）、1.03（0.99～1.07）；與雷米普利聯(lián)合應用時，恩格列凈的Cmax、AUC的幾何均值及90%CI分別為1.04（0.90～1.20）、1.08（1.01 ～1.16）；與地高辛聯(lián)合應用時，恩格列凈的Cmax、AUC的幾何均值及90%CI分別為1.12（0.99～1.31）、1.06（0.97～1.16）；恩格列凈與維拉帕米、雷米普利聯(lián)合應用無藥動學相互作用；與地高辛聯(lián)合應用時，恩格列凈的Cmax有輕微升高，在實驗觀察期間沒有發(fā)生嚴重不良反應，提示兩者聯(lián)合應用可能存在沒有臨床意義的藥動學相互作用。

氫氯噻嗪和托拉塞米可以降低抗糖尿病藥的療效。Giessmann 等［19］通過22 例2 型糖尿病患者參與的試驗，考察了恩格列凈與氫氯噻嗪或托拉塞米聯(lián)合應用對藥動學的影響。 結果顯示，與氫氯噻嗪或托拉塞米聯(lián)合應用時，恩格列凈的Cmax、AUC的幾何均值及90%CI分別為1.03（0.89～1.19）、1.08（0.98～1.18）或1.07（0.97 ～1.18）、1.08（1.00 ～1.16），恩格列凈不影響氫氯噻嗪或托拉塞米的藥動學參數(shù)，提示臨床可以聯(lián)合應用。

1.3 與其他藥物和食物的相互作用

炔雌醇通過CYP3A 羥基化代謝，40%經(jīng)尿液排泄，60%經(jīng)膽汁排泄；左炔諾孕酮主要生成葡萄糖醛酸和硫酸鹽結合物，45%經(jīng)尿液排泄，32%經(jīng)膽汁排泄。 Macha 等［20］通過18 例健康絕經(jīng)前女性參與的開放交叉試驗，考察了恩格列凈與避孕藥炔雌醇／左炔諾孕酮（30／150 μg）聯(lián)合應用是否存在潛在藥物相互作用。 結果顯示，多次給予恩格列凈后，炔雌醇和左炔諾孕酮藥動學參數(shù)Cmax、AUC的幾何均值及90%CI分別為0.99（0.93～1.05）、1.03（0.98 ～1.08）和1.06（0.99 ～1.13）、1.02（0.99～1.05），提示恩格列凈對復方炔雌醇／左炔諾孕酮無藥動學相互作用。

吉非貝齊是有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽（organic anion transporting polypeptide，OATP）1B1／3 和有機陰離子轉(zhuǎn)運體（organic anion transporter，OAT）3 抑制劑；利福平是CYP450 酶誘導劑和OATP1B1／3 抑制劑；丙磺舒是UGT 和OAT3 抑制劑。 Macha 等［21］通過健康受試者參與的2 項開放隨機交叉研究，考察了恩格列凈與吉非貝齊、利福平及丙磺舒是否存在潛在相互作用。 結果顯示，與吉非羅齊、利福平或丙磺舒聯(lián)合應用時，恩格列凈的Cmax、AUC均顯著增加，但AUC增加程度＜2倍，提示吉非羅齊、利福平或丙磺舒與恩格列凈聯(lián)合應用不存在臨床意義的相互作用，聯(lián)合用藥時無需調(diào)整劑量，見表2。

表2 吉非貝齊、利福平和丙磺舒對恩格列凈Cmax、AUC 幾何均值（90%CI）的影響Tab 2 Effects of gemfibrozil， rifampicin and probenecid on the Cmax， AUC geometric mean（90%CI） of empagliflozin

Macha 等［22］通過18 例健康男性受試者參與的1 項3 個周期的交叉對照試驗，考察了食物對恩格列凈藥動學的影響。 結果發(fā)現(xiàn)，恩格列凈的Cmax、AUC的幾何均值及90%CI分別為0.63（0.57～0.70）、0.84（0.81～0.87），食物對恩格列凈的藥動學沒有臨床意義的影響，提示可以空腹或者餐后服用恩格列凈。

2 達格列凈

2.1 與口服降糖藥聯(lián)合應用

吡格列酮主要經(jīng)CYP2C9 代謝，少量經(jīng)CYP3A4 代謝。Kasichayanula 等［23］通過24 例健康志愿者參與的開放隨機的3 個周期交叉對照試驗，考察了達格列凈與吡格列酮聯(lián)合應用對藥動學的影響。 結果顯示，達格列凈的Cmax、AUC的幾何均值及90%CI分別為1.09（1.00～1.18）、1.03（0.98～1.08），吡格列酮的Cmax、AUC的幾何均值及90%CI分別為0.93（0.75～1.15）、1.00（0.90 ～1.13）；聯(lián)合應用達格列凈時，吡格列酮Cmax的90%CI下限低于正常值，但達格列凈、吡格列酮的血藥濃度達峰時間（Tmax）、半衰期（t1／2）沒有統(tǒng)計學意義上的改變，兩者聯(lián)合應用耐受性良好，提示達格列凈與吡格列酮可以聯(lián)合應用，無需調(diào)整劑量。

Kasichayanula 等［23］通過18 例健康志愿者參與的開放隨機的3 個周期交叉對照試驗，考察達格列凈與二甲雙胍聯(lián)合應用對藥動學的影響。 結果顯示，達格列凈的Cmax、AUC的幾何均值及90%CI分別為0.93（0.85 ～1.02）、1.00（0.94 ～1.05），聯(lián)合應用達格列凈也不影響二甲雙胍的Cmax、AUC等參數(shù)，提示兩者聯(lián)合應用耐受性良好。

Kasichayanula 等［23］通過18 例健康志愿者參與的隨機5 個周期交叉單劑量試驗，考察了達格列凈與格列美脲或西格列汀聯(lián)合應用對藥動學的影響。 結果顯示，與格列美脲聯(lián)合應用時，達格列凈的Cmax、AUC的幾何均值及90%CI分別為1.01（0.92～1.10）、0.99（0.96 ～1.02），達格列凈使格列美脲的AUC增加了13%，不具有臨床意義，也不需要調(diào)整劑量。 但Lexicomp 將兩者聯(lián)合應用列為D 級，認為聯(lián)合應用可以增強磺酰脲類藥物的降糖作用。 與西格列汀聯(lián)合應用時，達格列凈的Cmax、AUC的幾何均值范圍均在0.80～1.25，提示兩者聯(lián)合應用無藥動學相互作用。

沙格列汀主要經(jīng)CYP3A4／5 代謝。 Vakkalagadda 等［24］通過42 例健康受試者參與的3 個周期的單劑量開放試驗，考察了達格列凈與沙格列汀聯(lián)合應用對藥動學的影響。 結果顯示，達格列凈的Cmax、AUC的幾何均值及90%CI分別為0.94（0.87～1.03）、0.98（0.96 ～1.01），達格列凈對沙格列汀及5-OH 沙格列汀的藥動學無明顯影響，提示兩者聯(lián)合應用無藥動學相互作用。

伏格列波糖在胃腸道幾乎不吸收，不經(jīng)肝腎代謝，主要經(jīng)腸道排泄。 Imamura 等［25］通過22 例2 型糖尿病患者參與的開放多中心試驗，考察了達格列凈與伏格列波糖聯(lián)合應用對藥動學的影響。 結果顯示，達格列凈的Cmax、AUC的幾何均值及90%CI分別為1.04（0.90～1.20）、1.01（0.95～1.07）；與伏格列波糖聯(lián)合應用時，達格列凈的t1／2稍微延長，但清除率無統(tǒng)計學意義上的改變，臨床可以根據(jù)需要聯(lián)合應用。

2.2 與心血管系統(tǒng)用藥聯(lián)合應用

Kasichayanula 等［26］考察了達格列凈與辛伐他汀、纈沙坦、地高辛及華法林聯(lián)合應用是否存在潛在相互作用。 結果顯示，達格列凈對辛伐他汀沒有藥動學影響，對辛伐他汀酸Cmax影響不大，但是辛伐他汀酸的AUC 顯著增加，提示兩者合用應密切關注辛伐他汀的不良反應，對纈沙坦、地高辛、華法林無明顯藥動學相互作用，見表3。

表3 辛伐他汀、纈沙坦、地高辛和華法林對達格列凈Cmax、AUC 幾何均值（90%CI）的影響Tab 3 Effects of simvastatin， valsartan， digoxin and warfarin on the Cmax， AUC geometric mean（90%CI）of dapagliflozin

2.3 與其他藥物和食物的相互作用

利福平和甲芬那酸分別為UGT 的誘導劑和抑制劑。Kasichayanula 等［27］通過2 項開放非隨機研究考察了達格列凈與利福平和甲芬那酸聯(lián)合應用的潛在藥物相互作用。 結果顯示，達格列凈的Cmax、AUC的幾何均值及90%CI分別為0.93（0.78～1.11）、0.78（0.73 ～0.83）和1.13（1.03 ～1.24）、1.51（1.44～1.58）；與UGT 誘導劑及抑制劑聯(lián)合應用會改變達格列凈的AUC，但Tmax、t1／2和清除率均未改變，提示不存在臨床意義上的藥動學改變。

Kasichayanula 等［28］通過14 例健康受試者參與的1 項開放隨機的2 個周期交叉對照試驗，考察了食物對達格列凈藥動學的影響。 結果發(fā)現(xiàn)，與空腹相比，高脂餐使達格列凈的Cmax降低了31%，Tmax延長了1 h，對AUC影響不大。 推測高脂飲食對達格列凈Cmax的影響不具有臨床意義，提示可以選擇空腹或者餐后服用達格列凈。

3 卡格列凈

3.1 與口服降糖藥聯(lián)合應用

格列本脲主要經(jīng)過CYP2C9 代謝。 Devineni 等［29］通過開放固定序列研究，考察了卡格列凈與格列本脲、二甲雙胍的相互作用。 結果顯示，卡格列凈使格列本脲的Cmax輕微降低，AUC基本不變，t1／2縮短；對二甲雙胍的Cmax沒有影響，使AUC增加、t1／2延長，但都沒有統(tǒng)計學意義上的改變；提示卡格列凈與格列本脲、二甲雙胍無相互作用。

替格列汀主要通過CYP3A4 和黃素單加氧酶3 代謝。Kinoshita 等［30］通過開放單向交叉試驗考察了卡格列凈與替格列汀的相互作用。 結果顯示，卡格列凈的Cmax、AUC的幾何均值及90%CI分別為0.98（0.88 ～1.10）、0.98（0.95 ～1.01），卡格列凈不影響替格列汀的藥動學參數(shù)，但增強了替格列汀的藥效學，使血漿胰高血糖素樣肽-1 水平升高，臨床可以根據(jù)需要聯(lián)合應用。

3.2 與心血管系統(tǒng)用藥聯(lián)合應用

Devineni 等［31］通過對健康受試者參與的單中心開放固定序列的兩階段研究，考察了卡格列凈與氫氯噻嗪聯(lián)合應用對藥動學的影響。 結果顯示，卡格列凈的Cmax、AUC的幾何均值及90%CI分別為1.15（1.06 ～1.25）、1.12（1.08 ～1.17），提示卡格列凈與氫氯噻嗪不存在臨床相關的相互作用。

Devineni 等［29］通過開放固定序列單中心研究，考察了卡格列凈與辛伐他汀聯(lián)合應用對藥動學的影響。 結果顯示，辛伐他汀和辛伐他汀酸的Cmax、AUC的幾何均值及90%CI分別為1.09（0.90～1.31）、1.12（0.94 ～1.33）和1.26（1.10 ～1.45）、1.18（1.03～1.35）；卡格列凈使辛伐他汀的Cmax、AUC分別增加了9%、12%，使辛伐他汀酸的Cmax、AUC分別增加了26%、18%；但在試驗觀察期間，卡格列凈與辛伐他汀聯(lián)合應用耐受性良好。

Devineni 等［32］通過3 項開放Ⅰ期臨床研究，考察了卡格列凈與華法林、地高辛聯(lián)合應用對藥動學的影響。 結果顯示，卡格列凈使地高辛的Cmax、AUC分別增加了36%、20%；卡格列凈不影響華法林的藥動學和藥效學，聯(lián)合應用期間沒有發(fā)現(xiàn)與臨床相關的安全性事件；提示卡格列凈與華法林、地高辛不存在藥動學相互作用。

3.3 與其他藥物和食物的相互作用

Devineni 等［32］通過健康受試者參與的開放試驗，考察了卡格列凈與炔雌醇／左炔諾孕酮（30／150 μg）聯(lián)合應用是否存在潛在藥物相互作用。 結果顯示，多次給予卡格列凈后，炔雌醇和左炔諾孕酮的Cmax、AUC的幾何均值及90%CI分別為0.99（0.93～1.05）、1.03（0.98 ～1.08）和1.06（0.99 ～1.13）、1.02（0.99 ～1.05）；與單藥相比，聯(lián)合用藥使口服避孕藥炔雌醇／左炔諾孕酮的Cmax、AUC分別增加了22%、6%，但沒有發(fā)生與臨床相關的安全性事件，提示卡格列凈與復方炔雌醇／左炔諾孕酮無藥動學相互作用。

利福平和丙磺舒分別是UGT 的誘導劑和抑制劑；環(huán)孢素是P-gp、OATP2 和多藥耐藥相關蛋白2 抑制劑。 Devineni等［33］通過3 項獨立單中心開放固定序列試驗，考察了卡格列凈與利福平、丙磺舒及環(huán)孢素的潛在藥物相互作用。 結果顯示，利福平使卡格列凈的Cmax、AUC分別降低了28%、51%；丙磺舒使卡格列凈的Cmax、AUC分別增加了13%、21%；環(huán)孢素使卡格列凈的AUC增加了23%，但不影響其Cmax；卡格列凈與利福平聯(lián)合應用，會降低卡格列凈的血藥濃度，且治療期間不良事件增多，需要密切監(jiān)測血糖并增加卡格列凈的劑量；卡格列凈與丙磺舒和環(huán)孢素聯(lián)合應用耐受性良好，見表4。

表4 利福平、丙磺舒和環(huán)孢素A 對卡格列凈Cmax、AUC 幾何均值（90%CI）的影響Tab 4 Effects of rifampicin， probencid and cyclosporin A on the Cmax， AUC geometric mean（90%CI）of canagliflozin

Devineni 等［34］通過健康受試者參與的開放隨機交叉單劑量兩階段研究，考察了食物對卡格列凈藥動學的影響。 結果顯示，卡格列凈的Cmax、AUC的幾何均值及90%CI分別為1.08（1.03～1.30）、1.01（0.89～1.13），卡格列凈Cmax的90%CI上限輕微升高，提示可以選擇空腹或者餐后服用。

總之，通過文獻檢索和匯總可以看出，SGLT-2 抑制劑與常見的口服降糖藥、心血管系統(tǒng)用藥及口服避孕藥等藥物聯(lián)合應用是相對安全的。 對SGLT-2 抑制劑代謝途徑有影響的藥物，如吉非羅齊、利福平和丙磺舒等，可能導致SGLT-2 抑制劑暴露量的顯著變化，臨床可以根據(jù)需要選擇聯(lián)合應用；因影響藥效學的因素很多，聯(lián)合用藥時仍要密切監(jiān)測血糖，以防引起高血糖或者低血糖。