米格列醇與阿卡波糖治療2 型糖尿病的藥物經(jīng)濟學研究

莊建榮，鄭培英，陳惠萍，王佳坤，陳志民#（.解放軍第90 醫(yī)院藥學科，福建 泉州 36000；.解放軍第90 醫(yī)院消毒供應中心， 福建 泉州 36000）

2 型糖尿病是慢性代謝性疾病，在我國的發(fā)病率較高，主 要由于胰島β 細胞功能降低和胰島素抵抗引起血糖升高。 該類患者長期的高血糖水平可引起多種急、慢性并發(fā)癥，損害心、腦、腎、下肢及神經(jīng)等多個器官和系統(tǒng)，嚴重者可造成患者死亡［1］。 米格列醇和阿卡波糖均屬于α-葡萄糖苷酶抑制劑，該類藥物可通過抑制葡萄糖苷水解酶的活性，減少蔗糖及多糖分解為葡萄糖，進而緩解葡萄糖的吸收，主要用于降低餐后血糖，且引發(fā)低血糖的風險較低［2-3］。 米格列醇對蔗糖酶的親和力是阿卡波糖的15 000 倍，可顯著增加餐后胰高血糖素樣肽1（GLP-1）的釋放，且減輕體質(zhì)量的效果優(yōu)于其他α-葡萄糖苷酶抑制劑［4］。 本研究通過對米格列醇與阿卡波糖治療2 型糖尿病的療效及成本-效果進行比較，旨在為臨床選擇合理的用藥方案提供參考，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

將2017 年9 月至2018 年8 月解放軍第910 醫(yī)院（以下簡稱“我院”）門診收治的2 型糖尿病患者100 例作為研究對象。納入標準：符合標準符合世界衛(wèi)生組織或美國糖尿病學會對2型糖尿病的診斷標準，即空腹血糖（FBG）≥7.0 mmol／L 或（和）餐后2 h 血糖（2 hPBG）≥11.1 mmol／L；年齡40～70 歲；經(jīng)飲食、運動控制和二甲雙胍正規(guī)治療＞6 個月血糖控制仍不滿意，即FBG＞7.0 mmol／L 或（和）2 hPBG＞10.0 mmol／L，糖化血紅蛋白（HbA1c）＞7%，持續(xù)時間＞1 個月；簽署知情同意書。排除標準：年齡＜40 歲或＞70 歲者；非2 型糖尿病患者，如1 型糖尿病，成人遲發(fā)性、隱匿性糖尿病及妊娠糖尿病等；出現(xiàn)嚴重急慢性并發(fā)癥者；精神、神經(jīng)性疾病者；合并惡性腫瘤、心腦血管疾病及嚴重肝腎功能不全等患者；無法遵醫(yī)囑服藥者；中途自行脫落者等。 按就診順序分為兩組，單號為米格列醇組，雙號為阿卡波糖組，每組50 例。 米格列醇組患者中，男性26 例，女性24 例；平均年齡（57.66±9.65） 歲；平均病程（1.27±0.48）年；平均FBG（9.85±1.2）mmol／L，平均2 hPBG（13.40±2.6）mmol／L，平均HbA1c（8.72±1.3）%。 阿卡波糖組患者中，男性28 例，女性22 例；平均年齡（58.49±10.02）歲；平均病程（1.21±0.50）年；平均FBG（9.91±1.3）mmol／L，平均2 hPBG（13.45±2.5）mmol／L，平均HbA1c（8.68±1.2）%。 兩組患者的一般資料相似，具有可比性。 本研究取得我院倫理委員會的批準。

1.2 方法

兩組患者均給予正常飲食、運動控制（每日慢跑30 min）；餐后口服二甲雙胍緩釋片（規(guī)格：0.5 g）1 次1.0 g，1 日2 次。米格列醇組患者加用米格列醇片（規(guī)格：50 mg），1 次100 mg，口服，1 日3 次；阿卡波糖組加用口服阿卡波糖片（規(guī)格：50 mg），1 次100 mg，1 日3 次。 兩組患者的療程均為12 周。

1.3 觀察指標

觀察兩組患者治療前后FBG、2 hPBG 及HbA1c 水平，并以FBG、2 hPBG 及HbA1c 水平評估療效，運用藥物經(jīng)濟學原理進行成本-效果分析。 記錄不良反應發(fā)生情況。

1.4 療效評定標準

根據(jù)原衛(wèi)生部藥政局“新藥臨床研究指導原則”中抗糖尿病藥評判標準評定療效。 顯效：FBG 水平降低＞30%或降至＜7.2 mmol／L，2 hPBG 水平降低＞30%或降至＜8.3 mmol／L；有效：FBG 水平降低10%～29%或降至＜8.3 mmol／L，2 hPBG 水平降低10%～29%或降至＜10 mmol／L；無效：FBG 或2 hPBG 水平達不到上述任一標準［5］。 總有效率＝（顯效病例數(shù)+有效病例數(shù)）／總病例數(shù)×100%。 以HbA1c＜7.0%為治療有效［6］。

1.5 藥物經(jīng)濟學評價

（1）成本的確定：藥物經(jīng)濟學成本＝直接成本+間接成本+隱形成本。 本研究患者均為門診定期隨訪的患者，直接成本包括藥品費用、掛號費和檢驗費，不考慮護理費用、住院成本以及對患者生活、工作影響等間接和隱形成本。 按照我院現(xiàn)行的物價標準：鹽酸二甲雙胍緩釋片（0.5 g×64 片）為13.44 元／盒，1 片0.21 元；米 格列醇片（50 mg×30 粒）為52.50 元／盒，1 片1.75 元；阿卡波糖片（50 mg×30 粒）為61.80 元／盒，1 片2.06 元。 （2）成本-效果分析：成本-效果成分析是藥物經(jīng)濟學中最常用的方法，目的是尋求達到同一治療效果費用最低的治療方案。 成本-效果比（C／E）表示單位效果所花費的成本或每一貨幣單位所產(chǎn)生的效果，數(shù)值越低表示該方案越有經(jīng)濟學價值。 增量成本-效果比（ΔC／ΔE）是指增量成本除以增量的健康產(chǎn)出，表示增加1 個單位的健康產(chǎn)出所消耗的增量成本，可用于評價兩個或者兩個以上不同替代治療方案間的相對經(jīng)濟性［7］。 （3）敏感度分析：是用于衛(wèi)生技術(shù)評估與經(jīng)濟學評價中衡量不確定因素的一種標準方法，即在研究中固定一個變量（或分析方法），分析另一個或數(shù)個變量（或分析方法）的改變對研究結(jié)果可能產(chǎn)生的影響［8］。

1.6 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 20.0 軟件進行統(tǒng)計學分析，計量資料采用均數(shù)±標準差（±s）表示，治療前后的比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料采用率（%）表示，進行χ2 檢驗；P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后FBG、2 hPBG 及HbA1c 水平比較

治療后，兩組患者的FBG、2 hPBG 及HbA1c 水平明顯低于治療前，且米格列醇組患者明顯低于阿卡波糖組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者治療前后FBG、2 hPBG 及HbA1c 水平比較（±s）Tab 1 Comparison of levels of FBG， 2 hPBG and HbA1c between two groups before and after treatment （±s）

表1 兩組患者治療前后FBG、2 hPBG 及HbA1c 水平比較（±s）Tab 1 Comparison of levels of FBG， 2 hPBG and HbA1c between two groups before and after treatment （±s）

注：與治療前比較，?P＜0.05；與阿卡波糖組比較，ΔP＜0.05Note：vs. before treatment， ?P＜0.05；vs. the acarbose group， ΔP＜0.05

組別 時間 FBG／（mmol／L） 2 hPBG／（mmol／L） HbA1c／%米格列醇組（n＝50） 治療前 9.85±1.2 13.40±2.6 8.72±1.3治療后 6.52±1.1?Δ 8.76±1.9?Δ 6.66±1.0?Δ阿卡波糖組（n＝50） 治療前 9.91±1.3 13.45±2.5 8.68±1.2治療后 6.98±1.3? 8.99±2.01? 6.86±1.0?

2.2 兩組患者FBG、2 hPBG 及HbA1c 療效比較

治療后，米格列醇組患者FBG、2 hPBG 及HbA1c 的總有效率明顯高于阿卡波糖組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

2.3 兩組方案的成本比較

平均藥品費用：米格列醇組為（0.21×2×2+1.75×2×3）×12×7＝952.56 元，阿卡波糖組為（0.21×2×2+2.06×2×3）×12×7＝1 108.80 元。 我院普通門診掛號費20.00 元／次，每周就診1 次，掛 號 費 用20.00 × 12 ＝240.00 元。 血 糖 檢 測 費 用19.00 元／次，每周檢測1 次，故血糖檢測費用19.00×12 ＝228.00 元。 總成本（C總）＝藥費+掛號費+檢驗費。 因此，米列醇組的C總＝952.56+240.00+228.00 ＝1 420.56 元；阿卡波糖組的C總＝1 108.80+240.00+228.00＝1 576.80 元。

表 2 兩組患者FBG、2 hPBG 及HbA1c 療效比較［例（%）］Tab 2 Comparison of efficacy of FBG， 2 hPBG and HbA1c between two groups ［cases （%）］

2.4 兩組方案的成本-效果分析

米格列醇組方案的C總低于阿卡波糖組。 以成本最低方案為參考進行增量成本-效果分析，結(jié)果顯示，與米格列醇組為基準，阿卡波糖組多降低1%的FBG、2 hPBG 和HbA1c 水平，分別需追加26.04、39.06 和11.16 元的成本，見表3。

表3 兩組方案的成本-效果分析Tab 3 Cost-effectiveness analysis of two groups

2.5 兩組方案的敏感度分析

隨著醫(yī)藥衛(wèi)生體制的不斷完善，藥品價格降低是必然的，故假設(shè)其他費用不變，藥品價格下調(diào)10%進行敏感度分析。結(jié)果顯示，米格列醇組的治療費用仍低于阿卡波糖片組，與成本-效果分析的結(jié)果基本一致，說明該結(jié)果是可信的，見表4。

表4 兩組方案的敏感度分析Tab 4 Sensitivity analysis of two groups

2.6 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較

米格列醇組患者出現(xiàn)腹脹1 例，低血糖1 例，不良反應發(fā)生率為4.0%；阿卡波糖組患者出現(xiàn)腹脹2 例，腹瀉1 例，低血糖1 例，不良反應發(fā)生率為8.0%；兩組患者不良反應發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。 腹脹或低血糖不良反應均在患者治療第1 周內(nèi)出現(xiàn)，可能與機體不耐受有關(guān)，通過對癥處理并劑量減半后癥狀改善，此后劑量再逐漸增加。 其中阿卡波糖組有1 例患者腹脹嚴重，停藥并退出研究，療效評價為無效。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，兩種α-葡萄糖苷酶抑制劑聯(lián)合二甲雙胍治療2 型糖尿病均能起到良好的降糖效果，其中米格列醇降低FPG、2 hPBG 及HbA1c 水平的療效優(yōu)于阿卡波糖。 說明米格列醇在長期的血糖控制效果方面相對于阿卡波糖有一定的優(yōu)勢。 從藥物經(jīng)濟學角度而言，米格列醇組FPG、2 hPBG 及HbA1c 療效的C／E 均低于阿卡波糖組，說明產(chǎn)生相同的治療效果，米格列醇的治療成本更低，經(jīng)濟性更好。 另外，ΔC／ΔE的分析結(jié)果顯示，以米格列醇組為基準，阿卡波糖組FPG、2 hPBG及HbA1c 的單位增量效果所需追加成本較高，且兩組患者不良反應發(fā)生率相似。 因此，對于2 型糖尿病初期的患者而言，使用米格列醇相比于阿卡波糖是一種更好的選擇。但是，本研究中的成本是直接成本，并沒有考慮隱形成本和間接成本，故研究結(jié)果需進一步驗證。

從2017 年起福建省全面實施“陽光采購”后，醫(yī)院藥品的價格經(jīng)歷了多次調(diào)整。 因此，本研究對價格變動因素進行了考察。 結(jié)果表明，藥費、掛號費及檢驗費的改變在一定范圍內(nèi)不影響分析的結(jié)果。 敏感度分析與成本-效果分析結(jié)果基本一致，說明本研究結(jié)果較為可靠。

α-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機制為可通過可逆性競爭抑制小腸黏膜刷狀緣的α-葡萄糖苷酶，延緩多糖或寡肽水解為單糖的過程，從而減少葡萄糖的吸收。 因我國人群的飲食以碳水化合物為主，故α-葡萄糖苷酶抑制劑在我國的糖尿病治療中具有重要的地位［9］。 米格列醇作為脫氧野尻霉素衍生物，在小腸上段幾乎全部吸收入血，對胰淀粉酶和α-葡萄糖苷酶具有高親和力［10］。 與阿卡波糖相比，米格列醇與葡萄糖的結(jié)構(gòu)更為接近，其抑制作用更廣泛，可抑制海藻糖酶及乳糖酶，對蔗糖酶的抑制作用最強，但對α-淀粉酶的抑制作用較弱［11］。 米格列醇較阿卡波糖能更好地促進餐后GLP-1 分泌，GLP-1 分泌的增加有助于控制食欲以及增加飽腹感［12-13］。 因此，對于肥胖的2 型糖尿病患者而言，米格列醇能更加有效地降低HbA1c 水平和減輕體質(zhì)量［14］。 另外，將阿卡波糖換為米格列醇治療后，可以更好地減少血糖波動，降低血清單核細胞趨化蛋白-1 和E-選擇素水平，有助于控制2 型糖尿病患者心血管疾病的危險因素［15］；還能進一步改善2 型糖尿病患者的FBG、2 hPBG 及HbA1c 水平［16］。

綜上所述，米格列醇能明顯降低2 型糖尿病患者FBG、2 hPBG和HbA1c 水平，臨床療效顯著，不良反應少，具有藥物經(jīng)濟學優(yōu)勢。 但是，本研究受樣本量及療程的局限，長期用藥的成本-效果評價仍需進一步驗證。