恩格列凈的臨床研究進(jìn)展

徐 靜

天津市第三中心醫(yī)院分院藥劑科 300250

2型糖尿病是臨床最為常見的糖尿病類型，其多發(fā)于35～40歲后，占糖尿病患者的90%以上，已成為威脅人類健康的重要疾病[1]。2015年世界糖尿病大會報道，糖尿病在全球范圍內(nèi)患病群體已達(dá)到4.15億人口，而據(jù)2015我國心血管病報告顯示，2型糖尿病人口已占總?cè)丝诘?1.6%，且隨著社會的不斷發(fā)展，人們生活習(xí)慣的變化，該病呈上升趨勢，且趨于年輕化[2]。血糖水平是控制2型糖尿病的重要指標(biāo)，若無法有效控制，易引發(fā)心血管等多種并發(fā)癥，從而對患者生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響。在治療該病的早期，多認(rèn)為該病的發(fā)生只與胰島素抵抗相關(guān)，但隨著不斷研究發(fā)現(xiàn)，肝葡萄糖分泌過多、腸促胰島素異常、胰島β細(xì)胞分泌異常等均參與該病進(jìn)程[3-4]。

1 2型糖尿病的治療

目前，臨床多采用磺脲類、雙胍類、格列奈類、葡萄糖苷酶抑制劑、胰島素等藥物治療。磺脲類及格列奈類通過對胰島素進(jìn)行刺激從而加快胰島素分泌，達(dá)到降糖作用[5]；二甲雙胍通過對肝葡萄糖輸出進(jìn)行抑制，調(diào)節(jié)外周組織對胰島素敏感性，增加葡萄糖的攝取及利用，從而發(fā)揮降糖效果[6-7]；葡萄糖苷酶抑制劑通過對腸道中碳水化合物的吸收進(jìn)行抑制，發(fā)揮降糖作用[8]；胰島素則是補充內(nèi)源性胰島素分泌不足。傳統(tǒng)藥物均是圍繞著增加胰島素分泌、改善胰島素抵抗等，但隨著病情的不斷發(fā)展，胰島功能會出現(xiàn)進(jìn)行性衰退，且胰島素抵抗也會隨之增強，從而導(dǎo)致降糖效果下降[9]，此外，用藥期間不良反應(yīng)也較多，易造成患者依從性差，難以堅持治療等。故臨床仍把開發(fā)新作用機(jī)制的藥物及作用于新靶點作為研究熱點。

隨著醫(yī)學(xué)水平的不斷發(fā)展，病理生理學(xué)研究的深入，發(fā)現(xiàn)多數(shù)患者存在腎葡萄糖重吸收增加，故考慮通過降低腎對葡萄糖的重吸收，加快腎臟對多余葡萄糖的排出，達(dá)到降糖作用，也因此產(chǎn)生降糖新藥恩格列凈[10]。恩格列凈又名艾格列凈，是一種鈉—葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2(SGLT2)抑制藥物，其藥物作用區(qū)別于傳統(tǒng)降糖藥物，不依賴胰島素進(jìn)行降糖[11]。同時，該藥單獨治療及聯(lián)合治療均可有效控制患者血糖，還可有效降低血壓及體重，減少心血管死亡事件。

2 恩格列凈作用機(jī)制

腎臟是人體重要器官，在維持體內(nèi)葡萄糖平衡中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。正常的成年人平均每天經(jīng)腎小球濾過葡萄糖約180g，并通過腎小管將血液中多余葡萄糖全部吸收，確保正常人尿液中葡萄糖含量近乎為零[12]。而糖尿病患者體內(nèi)血糖濃度異常升高，導(dǎo)致超出腎小管吸收能力，無法有效吸收多余的葡萄糖，從而出現(xiàn)尿糖現(xiàn)象。SGLT蛋白是改善葡萄糖重吸收的重要介導(dǎo)，其作用機(jī)制不依賴胰島素。SGLT是一種分布于近曲小管上的蛋白，其共分為6種，于腎臟上分布的主要是SGLT1和SGLT2。其中，SGLT1主要分布于腎小管直段，可有效重吸收10%葡萄糖，而SGLT2主要于腎小管近曲小管S1段分布，對其他90%葡萄糖重吸收。兩種蛋白相對比，患者缺失SGLT1會導(dǎo)致體內(nèi)半乳糖及葡萄糖吸收不良，從而引發(fā)胃腸功能障礙，而缺失SGLT2患者，雖無法控制血糖水平，但不會引發(fā)其他明顯不良反應(yīng)，因此，SGLT2成為理想的新靶點。目前，上市的有達(dá)格列凈[13]、坎格列凈及恩格列凈三種，其中恩格列凈對SGLT2抑制濃度最高，為3.1nmol/L，同時恩格列凈對SGLT1及SGLT2的選擇性最高，高達(dá)2 500倍，故恩格列凈是目前最好的SGLT2抑制藥物。

3 藥動學(xué)

恩格列凈口服后可于1.33～3h內(nèi)達(dá)到吸收高峰，其衰減分為兩階段，當(dāng)單藥應(yīng)用時終末半衰期在5.6～13.1h，而聯(lián)合用藥時為10.3～18.8h，且在口服6h后可達(dá)到血藥濃度穩(wěn)定。健康志愿者口服恩格列凈后，可達(dá)到80.3%～86.2%血漿蛋白結(jié)合率，大約95.6%與藥物相關(guān)的放射性物質(zhì)在大便(41.2%)和尿液(54.4%)中消除，糞便中回收的大多為母體藥物原型，尿液排泄中大約一半相關(guān)放射性為母體藥物原型。同時，恩格列凈在2型糖尿病患者中藥代動力學(xué)與健康志愿者相比有明顯差異。當(dāng)給予10mg恩格列凈時，穩(wěn)態(tài)平均血漿AUC及Cmax為1 870nmol/L及259nmol/L，給予25mg恩格列凈時，AUC及Cmax為4 740nmol/L及687nmol/L。在治療劑量的范圍內(nèi)，恩格列凈全身暴露隨劑量增長而增長。與空腹?fàn)顟B(tài)相比之下，進(jìn)食高熱量或高脂肪食物后給予25mg恩格列凈，會導(dǎo)致AUC下降16%左右，Cmax下降37%左右，觀察到食物對恩格列凈的藥代動力學(xué)無明顯影響，可空腹或進(jìn)食后服用。在年齡、體重、性別與種族上，服用恩格列凈對藥代動力學(xué)無明顯影響。

4 藥效學(xué)

尿糖排泄(UGE)是評估SGLT2抑制作用的重要參數(shù)[14]。恩格列凈降低血糖水平及糖化血紅蛋白水平效果已經(jīng)證實，經(jīng)健康志愿者口服不同劑量恩格列凈結(jié)果顯示，24hUGE呈劑量依賴性增加，且呈劑量依賴性對葡萄糖重吸收進(jìn)行抑制。根據(jù)eGFR將腎功能分為輕度[eGFR：60～89ml/(min·1.73m2)]、中度[eGFR：30～59ml/(min·1.73m2)]、重度[eGFR：15～29ml/(min·1.73m2)]腎損害患者和終末期腎臟病(ESRD)[eGFR：<15ml/(min·1.73m2)]患者[15]。腎功能對恩格列凈的藥效學(xué)影響較大，與腎功能正常的受試者相比，恩格列凈的AUC分別升高大約18%、20%、66%和48%。中度腎損害和腎衰竭/ESRD受試者與腎功能正?；颊叩亩鞲窳袃粞獫{峰水平相似。輕度和重度腎損害受試者恩格列凈的血漿峰水平比腎功能正常受試者大約高20%。同時，給予恩格列凈25mg后，24hUGE為75.0g、62.6g、57.9g及23.7g分別對應(yīng)正常腎功能、輕度、中度、重度腎損害患者，表明腎功能損害越嚴(yán)重，尿糖排泄越低。

5 恩格列凈臨床應(yīng)用

5.1 恩格列凈降糖效果 恩格列凈降糖效果顯著，不論單藥應(yīng)用還是與二甲雙胍、西格列汀、胰島素等藥物聯(lián)合，均可有效降低血糖水平。當(dāng)恩格列凈與飲食控制及運動聯(lián)合時，與安慰劑相對比，當(dāng)給予10mg恩格列凈連續(xù)用藥12～24周后，可降低0.40%～0.66%糖化血紅蛋白，給予25mg時可降低0.60%～0.78%糖化血紅蛋白[16]。而與二甲雙胍控制欠佳患者聯(lián)合應(yīng)用后，給予10mg恩格列凈24周后可降低0.70%糖化血紅蛋白，而25mg可降低0.77%糖化血紅蛋白[17]。

5.2 恩格列凈降壓效果 徐飛等[18]將恩格列凈應(yīng)用于90例2型糖尿病伴心血管疾病患者中，并探討對患者治療前后血壓水平變化及不良反應(yīng)狀況。結(jié)果，恩格列凈組降壓有效率高達(dá)93.33%，而二甲雙胍組為82.22%；恩格列凈組心絞痛癥狀改善率高達(dá)75.56%，而二甲雙胍組為42.22%；恩格列凈組血壓水平明顯低于治療前，且低于二甲雙胍組；同時恩格列凈組不良反應(yīng)發(fā)生率為6.7%低于二甲雙胍組的13.3%。說明，恩格列凈可有效降低血壓水平，改善臨床癥狀，同時毒副作用小，安全性更高。

5.3 恩格列凈降體重效果 2型糖尿病患者多發(fā)于肥胖群體，胰島素抵抗是導(dǎo)致該病的主要原因，而肥胖是導(dǎo)致胰島素抵抗的重要原因[19]。恩格列凈單用及聯(lián)合用藥均可降低患者體重。與安慰劑對比，分別服用恩格列凈與安慰劑12周后，恩格列凈組降低1.7kg體重。當(dāng)與二甲雙胍控制欠佳的2型糖尿病患者聯(lián)合時，在之前基礎(chǔ)上分別給予10mg、25mg恩格列凈及安慰劑時，連續(xù)用藥24周后，患者體重降低1.62kg、1.47kg及增加0.34kg，對應(yīng)10mg、25mg恩格列凈及安慰劑。此外，恩格列凈與胰島素聯(lián)合時，分別在胰島素基礎(chǔ)上給予10mg、25mg恩格列凈及安慰劑，連續(xù)治療78周后，安慰劑組增加0.7kg體重，而10mg、25mg恩格列凈組分別降低2.2kg、2.0kg。恩格列凈是較為理想的治療方案，在有效控制血糖的同時不會增加患者體重。

5.4 其他作用 除上述降血糖、血壓、體重外，恩格列凈還可有效降低血管阻力、改善水潴留、減輕心臟負(fù)荷及持續(xù)利尿等作用，同時腎臟安全性較高，有效降低大量尿蛋白風(fēng)險。

6 恩格列凈不良反應(yīng)

恩格列凈應(yīng)用于2型糖尿病中具有良好的耐受性，其常見不良反應(yīng)有泌尿系統(tǒng)感染及生殖系統(tǒng)霉菌感染，感染程度多為輕度及中度，進(jìn)行常規(guī)治療即可。當(dāng)恩格列凈與胰島素或磺脲類藥物聯(lián)合應(yīng)用時，會造成低血糖事件[20]，因此，在聯(lián)合用藥時應(yīng)根據(jù)血糖水平變化及時調(diào)整胰島素類藥物用量。恩格列凈可導(dǎo)致滲透性利尿，而滲透性利尿會造成血容量下降或血容量不足，從而一定程度上增加靜脈血栓栓塞風(fēng)險。在上市后，曾有酮癥酸中毒事件發(fā)生，但極為少見。此外，恩格列凈還可造成低血壓、低密度脂蛋白膽固醇升高、紅細(xì)胞壓積升高等不良反應(yīng)。

7 小結(jié)

恩格列凈是一種全新靶點降糖藥物，可通過提高尿糖排泄的方式發(fā)揮降糖作用，并有效降低患者體重、血壓及降低尿蛋白排泄等。同時，恩格列凈可有效減少不良心血管事件的發(fā)生，且該藥造成的不良反應(yīng)主要以泌尿系統(tǒng)感染為主，可通過常規(guī)治療治愈。目前，該藥作為全新的治療方式，仍需進(jìn)行大量的臨床研究，方可進(jìn)一步考察藥物長期療效，從而確立其在降糖藥物中的地位。