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    恩格列凈無定型的制備及性能*

    2021-02-04 02:55:40賴姝彥金輝余春暖梅光耀汪海波張朝霞張國慶
    醫(yī)藥導(dǎo)報(bào) 2021年2期
    關(guān)鍵詞:恩格晶型溶解度

    賴姝彥,金輝,余春暖,梅光耀,汪海波,張朝霞,張國慶

    (1.浙江理工大學(xué)藥物晶體工程實(shí)驗(yàn)室,杭州 310018;2.浙江宏元藥業(yè)有限公司,臨海 317000)

    固體藥物結(jié)晶時(shí),藥物分子可以按照一種或多種排列方式進(jìn)行排列,導(dǎo)致一種藥物有一種或多種晶體形態(tài),這種現(xiàn)象稱為藥物的多晶型現(xiàn)象[1]。同種藥物不同晶型會(huì)表現(xiàn)出不同溶解度、溶解速率、生物利用度及吸收速率,許多藥物的穩(wěn)定晶型通常伴隨著溶解度不高、溶出速率低及生物利用率差等劣勢[2],而無定型狀態(tài)物質(zhì)熵值大,處于熱力學(xué)不穩(wěn)定的狀態(tài),易轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)定的晶態(tài)物質(zhì)[3]。因此,需要深入研究無定型態(tài)的穩(wěn)定性、溶解度。恩格列凈化學(xué)名稱:(1S)-1,5-脫水 -1-C-[4-氯-3-[[4-[[(3S)-四氫-3-呋喃基]氧基]苯基]甲基]苯基]-D-葡萄糖醇,相對(duì)分子質(zhì)量為450.91[4]。恩格列凈分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜,易形成不同的晶體結(jié)構(gòu),所以對(duì)于其多態(tài)性的研究十分必要[5]。由于恩格列凈極難溶于水,因而提高其水中溶解度對(duì)體內(nèi)溶出有重要意義[6]。一般來說,將藥物化合物無定型化是提高其溶解度的手段之一[7-8],按照文獻(xiàn)[9]方法制備的恩格列凈無定型是熔體凝固塊體,基本無法進(jìn)一步制成制劑。因此,探索簡單有效技術(shù)制備粉體形態(tài)無定型恩格列凈非常有必要。筆者在本研究通過旋蒸技術(shù)快速蒸發(fā)溶劑,得到粉體狀無定型恩格列凈,報(bào)道如下。

    1 材料與方法

    1.1藥品與試劑 恩格列凈粗品由浙江宏元藥業(yè)有限公司提供。無水乙醇、甲醇,含量均>99.5%,購于天津永達(dá)化學(xué)試劑有限公司。

    1.2儀器與設(shè)備 AG135型電子分析天平(上海梅特勒-托利多儀器有限公司,感量:0.1 mg);DF-101S型集熱式恒溫加熱磁力攪拌器(鄭州亞榮儀器有限公司);ARL’XTRA 型粉末X射線衍射儀(瑞士 Thermo ARL公司);Pyris 1型熱重分析儀(美國PE公司);Diamond型差示掃描量熱儀(美國PE公司);JFC 1600型離子濺射儀(日本JEOL公司);JSM 5610LV型掃描電子顯微鏡(日本JEOL公司);Agilent 1100型高效液相色譜儀(安捷倫科技有限公司);Milli-Q超純水儀(德國默克密理博公司)。

    1.3A晶型及無定型的制備

    1.3.1恩格列凈A晶型的制備 以甲醇為溶劑,料液比恩格列凈粗品:甲醇=1:(10~50)。溶液在60 ℃下溶清,且保溫?cái)?shù)小時(shí)溶液沒有發(fā)生變化,再將混合溶液移至0 ℃冰浴中冷卻析晶。經(jīng)測試所得晶體為恩格列凈A晶型[10]。

    1.3.2恩格列凈無定型的制備 粗品以料液比為1:10,在乙醇中溶清,轉(zhuǎn)移至旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀,在水浴溫度70 ℃以及真空度-0.1 MPa下至溶劑完全揮發(fā),可獲得恩格列凈無定型。

    1.4性能表征

    1.4.1粉末X射線多晶衍射(powder X-ray diffraction,PXRD)表征 采用PXRD儀分析樣品的晶態(tài)或非晶態(tài)。測試方法:將恩格列凈樣品置于樣品架的凹槽中,用載玻片壓制使其表面平整;再將裝有恩格列凈粉末的樣品架固定在PXRD儀上進(jìn)行測定。測試條件:陽極靶為Cu-Kα靶,設(shè)置管電壓為40 kV,管電流為40 mA,在2°/min的掃描速度和0.02°的掃描步長下從3°掃描至40°,所采集的數(shù)據(jù)利用Jade軟件進(jìn)行分析。

    1.4.2差示掃描量熱 (differential scanning calorimetry,DSC) 表征 DSC儀可以分析判斷樣品結(jié)晶及熔融過程。測試方法:稱取恩格列凈樣品3~8 mg,將樣品置于鋁坩堝中,蓋上鋁片壓片。以氮?dú)?N2)作為保護(hù)氣氛,流速控制在20 mL·min-1,以10 ℃·min-1升溫速率從40 ℃升至200 ℃。

    1.4.3熱重分析(thermo gravimetric analysis,TGA) 恩格列凈無定型及A晶型的失重率采用熱重分析儀測定。精密稱取恩格列凈樣品3~8 mg,以10 ℃·min-1升溫速率從25 ℃升溫至600 ℃,N2為保護(hù)氣氛,流速為20 mL·min-1。

    1.4.4掃描電子顯微鏡(scanning electron microscope,SEM)表征 樣品的表觀形貌及尺寸可以利用掃描電子顯微鏡進(jìn)行觀察。掃描電鏡的制樣方法為:將導(dǎo)電膠帶黏在樣品臺(tái)上,將樣品均勻的鋪在導(dǎo)電膠帶上,再將樣品臺(tái)放入離子濺射儀進(jìn)行鍍金(10 mA,40 s),樣品鍍金完成后置于掃描電子顯微鏡中進(jìn)行觀察,電子束斑尺寸為30 nm、加速電壓設(shè)置為5 kV。

    1.4.5高效液相色譜(HPLC)分析 利用高效液相色譜儀測定恩格列凈無定型與A晶型在水中的表觀溶解度。測試條件為:使用孔徑為10 nm的十八烷基硅烷鍵合硅膠色譜柱,0.01%三氟乙酸溶液作為流動(dòng)相A,乙腈為流動(dòng)相B,線性梯度洗脫:0~10 min,檢測波長225 nm,流速1.0 mL·min-1,柱溫25 ℃。

    標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備:精確稱取恩格列凈無定型0.1,0.2,0.25,0.3,0.5 mg,恩格列凈A晶型0.05,0.1,0.125,0.15,0.25 mg,置于10 mL超純水中,進(jìn)行超聲直至樣品完全溶于水中,所得的溶液為標(biāo)準(zhǔn)溶液,恩格列凈無定型溶液濃度分別為0.01,0.02,0.025,0.03,0.05 mg·mL-1,恩格列凈A晶型溶液濃度分別為0.01,0.0125,0.015,0.025,0.005 mg·mL-1,然后分別將溶液用孔徑0.45 μm注射式過濾器濾過后,放入Agilent 1100型高效液相色譜儀進(jìn)行HPLC測試,繪制標(biāo)準(zhǔn)濃度曲線。

    1.4.6穩(wěn)定性考察 將恩格列凈無定型樣品置于干燥器中10 周,室溫25~35 ℃;相對(duì)濕度40%。每2周取樣一次,采用PXRD及DSC表征其結(jié)構(gòu)的變化及熱力學(xué)變化。

    2 結(jié)果

    2.1恩格列凈無定型與A晶型的晶體結(jié)構(gòu)分析 X射線衍射圖譜見圖1所示。經(jīng)Jade軟件計(jì)算分析,A晶型的特征衍射峰分別為:13.240°、14.580°、18.757°、19.060°、20.18°和25.362°,與專利WO 2006/117359所述的A晶型結(jié)果一致。而無定型的PXRD圖譜顯示出很寬的彌散峰,這是典型的無定型特征衍射峰。

    圖1 恩格列凈A晶型、無定型的X射線衍射圖

    2.2恩格列凈無定型的熱性能分析 不同晶型藥物一般具有不同的熔點(diǎn)等熱性能,圖2a所示是恩格列凈A晶型與無定型的DSC圖譜,A晶型僅在152.0 ℃顯示出一個(gè)強(qiáng)的吸熱熔融峰。而無定型DSC曲線可以看出其有一個(gè)明顯的放熱峰和一個(gè)尖銳的吸熱熔融峰,計(jì)算峰所在溫度分別為120 和150.5 ℃,熱焓值分別為-93.3和76.5 J·g-1。無定型樣品約120 ℃放熱峰是由于無序態(tài)向有序態(tài)轉(zhuǎn)變時(shí)熵減小過程引起,表現(xiàn)為放熱現(xiàn)象。熔融之前放熱行為說明無定型恩格列凈在約120 ℃發(fā)生轉(zhuǎn)晶,為了進(jìn)一步確定其轉(zhuǎn)晶后的晶型,將轉(zhuǎn)晶后樣品進(jìn)行X射線衍射測試,見圖2b。由轉(zhuǎn)晶恩格列凈的PXRD圖譜經(jīng)Jade計(jì)算其特征衍射峰分別為:14.6°、18.8°、20.3°、25.1°,經(jīng)對(duì)比這與A晶型的的特征峰基本一致。因此證明在120 ℃高溫下,恩格列凈無定型會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)晶變?yōu)锳晶型。進(jìn)一步通過TGA測定無定型恩格列凈是否含有溶劑,曲線見圖3。在50~250 ℃內(nèi)無明顯失重現(xiàn)象,說明該無定型恩格列凈無水合物存在,這表明它是無水無定型態(tài)。

    圖2 A晶型、無定型的DSC圖譜(a)和恩格列凈無定型重結(jié)晶的PXRD圖譜(b)

    2.3恩格列凈無定型與A晶型的形貌分析 原料藥的形貌,包括顆粒形態(tài)、尺寸對(duì)其性能和后續(xù)加工有較大的影響。通過SEM觀察恩格列凈無定型和A晶型的形貌,恩格列凈無定型與A晶型的表觀形貌見圖4??梢?,恩格列凈的無定型態(tài)主要為片狀結(jié)構(gòu),大小約50 μm;而A晶型表現(xiàn)為棒狀和塊體混合形態(tài),顆粒較小。理論上講,片狀結(jié)構(gòu)的比表面積比塊體或棒狀的比表面積大,比表面積對(duì)藥物的溶解度有較大影響,一般比表面積越大,溶解性能越好。

    圖3 無定型恩格列凈TGA圖譜

    圖4 恩格列凈掃描電鏡圖

    2.4恩格列凈無定型與A晶型的表觀溶解度 固體藥物化合物可能對(duì)其多態(tài)性具有不同的溶解度。對(duì)于恩格列凈A晶型和無定型,通過HPLC以設(shè)定的間隔測量濃度,兩種晶型都顯示出類似的溶解過程。兩個(gè)樣品在測試過程中采用相同的進(jìn)樣量,與流動(dòng)相混合進(jìn)入色譜柱后多次吸附洗脫,最終繪制出色譜圖,發(fā)現(xiàn)兩者保留時(shí)間相同。如圖5所示,恩格列凈無定型與A晶型的保留時(shí)間一致,均在7.1 min,表明該無定型與A晶型同屬于恩格列凈化合物。

    將標(biāo)準(zhǔn)溶液所測得峰面積及其對(duì)應(yīng)的濃度進(jìn)行線性回歸計(jì)算,得到的恩格列凈無定型表觀溶解度的標(biāo)準(zhǔn)曲線的線性回歸方程為:Y=43 239X(R2=0.999);A晶型的標(biāo)準(zhǔn)曲線的線性回歸方程為:Y=69 486X(R2=0.999)。

    通過軟件計(jì)算恩格列凈兩種晶型的色譜峰峰面積,發(fā)現(xiàn)無定型的峰面積明顯大于A晶型,利用標(biāo)準(zhǔn)溶液測試所得數(shù)據(jù)繪制的標(biāo)準(zhǔn)曲線可以計(jì)算出二者的表觀溶解度。從濃度曲線計(jì)算其飽和濃度,A晶型的水中飽和濃度為0.026 mg·mL-1,無定型水中的飽和濃度為0.054 mg·mL-1。無定型的表觀溶解度比A晶型更好,這是由于無定型是長程無序的晶體結(jié)構(gòu),熵值大,其表面自由能小,在溶劑中易分散,因而有更高的溶解度。而A晶型是長程有序的晶體結(jié)構(gòu),處于熱力學(xué)穩(wěn)定狀態(tài),導(dǎo)致其溶解度小。

    圖5 恩格列凈無定型與A晶型的高效液相色譜圖

    藥物的溶解度在一定程度上影響生物利用度。因此,恩格列凈無定型有潛力成為藥物產(chǎn)品的活性藥物成分(active pharmaceutical ingredient,API)。

    2.5恩格列凈無定型的穩(wěn)定性分析 經(jīng)過10 周的長期穩(wěn)定性測試,所得PXRD和DSC數(shù)據(jù)見圖6。結(jié)果表明在低溫低濕條件下,無定型前2 周穩(wěn)定性能良好。第4 周在14.682°,20.382°,23.482°出現(xiàn)A晶型恩格列凈的特征衍射峰,即發(fā)生固固不可逆轉(zhuǎn)的相變,部分無定型轉(zhuǎn)晶為A晶型。

    圖6也顯示該無定型樣品在第4周出現(xiàn)熔融峰裂分,152 ℃處有弱的A晶型熔融峰。這表明該無定型樣品中已經(jīng)有小部分轉(zhuǎn)晶為A晶型。結(jié)果說明,在低溫低濕的儲(chǔ)存條件下,無定型恩格列凈具有一定的晶型穩(wěn)定性。一般具備長期晶型穩(wěn)定性的API有前景成為藥用產(chǎn)品。

    3 討論

    在本研究中,發(fā)現(xiàn)一種簡單且有效的無定型恩格列凈制備的新方法,即利用旋蒸技術(shù)快速將溶劑蒸發(fā)得到無定型恩格列凈。PXRD測試結(jié)果確定該技術(shù)制得的產(chǎn)品為純的無定形態(tài)恩格列凈。從DSC分析可以看出,恩格列凈無定型在約120 ℃發(fā)生轉(zhuǎn)晶變?yōu)锳晶型。利用高效液相色譜測試A晶型與無定型的溶解度,發(fā)現(xiàn)無定型化后恩格列凈在水中的溶解度提高到0.054 mg·mL-1,較A晶型高出近2倍。

    圖6 恩格列凈無定型10周的穩(wěn)定性X射線衍射圖譜(a)和DSC圖譜(b)

    無定型熱穩(wěn)定性測試表明:在低溫和低濕度條件下,無定型恩格列凈經(jīng)過10 周的穩(wěn)定性測試,前2 周沒有發(fā)生轉(zhuǎn)晶現(xiàn)象,說明其在低溫低濕的條件下有一定的穩(wěn)定型。因此,無定型有潛力成為藥物產(chǎn)品的活性藥物成分。

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