肥胖患兒急性闌尾炎術(shù)后切口感染的治療方案優(yōu)化*

王佳，汪震，余世榮，于慧斌，余緒明

[1.湖北省十堰市人民醫(yī)院(湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬人民醫(yī)院)藥學(xué)部，十堰 442000；2.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院藥學(xué)部，武漢 430030]

急性闌尾炎系退化的闌尾發(fā)生的炎癥，是全球范圍內(nèi)引起急腹癥最常見的原因之一，《2017 WSES指南：腹腔內(nèi)感染的管理》指出，在腹腔感染的病因中，因闌尾炎引起腹腔感染比例最高[1-2]。目前手術(shù)為急性闌尾炎的主要治療方法，但腹腔鏡闌尾切除術(shù)后切口感染比例達(dá)6.2%[3]。此外，《中國兒童肥胖報(bào)告》肥胖在全球兒童和青少年中流行，2014年中國>7歲學(xué)齡兒童肥胖檢出率達(dá)7.3%，2020年檢出率預(yù)計(jì)達(dá)22.3%[4]。而國內(nèi)外研究均證實(shí)，肥胖患者較營養(yǎng)正?；颊吒共渴中g(shù)后的切口感染率明顯升高[5-7]。因此，肥胖患兒急性闌尾炎術(shù)后切口感染的預(yù)防和治療成為外科醫(yī)生和臨床藥師日益關(guān)注的問題。筆者回顧1例肥胖患兒急性闌尾炎術(shù)后切口感染的治療過程，介紹臨床藥師參與治療的方法及效果。

1 病歷資料

患兒，男，13歲，身高161 cm，體質(zhì)量70 kg，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)27.00 kg·(m2)-1。

患兒于1 d前無明顯誘因出現(xiàn)右下腹疼痛，為持續(xù)隱痛，陣發(fā)加劇，不向其他部位放射，伴惡心、嘔吐，嘔吐物為胃內(nèi)容物，無腹瀉、發(fā)熱等不適；起病后未行特殊診治，門診查血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)19.15×109·L-1，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)16.95×109·L-1；C反應(yīng)蛋白 11.10 mg·L-1；闌尾彩超提示右下腹指狀低回聲(腫大闌尾可能)。以“急性闌尾炎”收入院。否認(rèn)慢性病史、傳染病史、手術(shù)及外傷史；否認(rèn)食物藥物過敏史。

入院體檢：體溫36.5 ℃，脈搏84次·min-1，呼吸率21次·min-1，血壓 112/70 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，神志清楚，步入病房，急性痛苦面容；雙肺呼吸音清晰，無干濕啰音；腹飽滿，未見腸形及蠕動(dòng)波；未觸及包塊，肝脾肋下未及，右下腹腹肌稍緊張，麥?zhǔn)宵c(diǎn)壓痛明顯，伴反跳痛，結(jié)腸充氣試驗(yàn)陽性，雙側(cè)輸尿管點(diǎn)無壓痛；移動(dòng)性濁音(-)，腸鳴音3次·min-1；雙腎區(qū)無叩擊痛。生理反射存在，病理征未引出。入院診斷：急性闌尾炎。

2 主要治療經(jīng)過

入院后于2018年4月6日行急診腹腔鏡下闌尾切除術(shù)，術(shù)前30 min予注射用鹽酸頭孢替安 1.5 g，靜脈滴注。術(shù)中腹盆腔未見明顯滲液，闌尾位于盲腸外側(cè)位，約8 cm×0.7 cm，闌尾充血、水腫明顯，闌尾腔內(nèi)有糞石。術(shù)中診斷：急性化膿性闌尾炎。手術(shù)時(shí)間共50 min。術(shù)后予注射用鹽酸頭孢替安 1.5 g，q12h，靜脈滴注。術(shù)后第3天，患者未訴特殊不適。體檢：腹平軟，切口敷料少量滲液，腹部無明顯壓痛及反跳痛。腹腔引流管引流出淡紅色液體約10 mL。血常規(guī)示：白細(xì)胞計(jì)數(shù)15.92×109·L-1，中性粒細(xì)胞百分?jǐn)?shù)82.0%，肝腎功能及電解質(zhì)未見明顯異常。術(shù)后第5天，患兒訴戳孔周圍疼痛。體檢：腹平軟，右側(cè)戳孔可見少量黃色滲液溢出，未見胃腸形及蠕動(dòng)波；未觸及包塊，腹部無壓痛及反跳痛；移動(dòng)性濁音(-)，腹腔引流管引流出淡紅色液體約5 mL。輔助檢查：血常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù)23.59×109·L-1，中性粒細(xì)胞百分?jǐn)?shù)82.0%；超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)142.10 mg·L-1；尿常規(guī)未見明顯異常；復(fù)查彩超示腹腔少量積液。臨床藥師會診后建議停用頭孢替安，換用哌拉西林/他唑巴坦或頭孢哌酮/舒巴坦，建議首選哌拉西林/他唑巴坦4.5 g，q8h，延長輸注時(shí)間至4 h。后因患者青霉素皮膚試驗(yàn)陽性更換為頭孢哌酮/舒巴坦(2：1) 1.5 g，q8h。術(shù)后第7天，訴戳孔周圍輕度疼痛，右側(cè)戳孔可見少量滲液溢出。病理檢查報(bào)告：急性蜂窩織性闌尾炎伴周圍炎；復(fù)查血常規(guī)示：白細(xì)胞計(jì)數(shù)13.29×109·L-1。術(shù)后第8天，回報(bào)分泌物細(xì)菌培養(yǎng)+藥敏結(jié)果：屎腸球菌(+++)，萬古霉素，替考拉寧，利奈唑胺敏感，高濃度鏈霉素中介，其余耐藥。臨床藥師建議繼續(xù)給予頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉抗感染治療。術(shù)后第12天，患兒未訴特殊不適。體檢：腹平軟，右側(cè)戳孔未愈合，可見少量滲液溢出，輔助檢查：復(fù)查血常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù)8.54×109·L-1，hs-CRP 6.6 mg·L-1，肝腎功能未見明顯異常。停用頭孢哌酮/舒巴坦。術(shù)后第14天，患兒家長要求出院。出院診斷：急性化膿性闌尾炎。2018年5月5日回訪患者，出院后未再出現(xiàn)切口周圍疼痛，于門診換藥6 d后戳孔完全愈合。

3 討論

3.1術(shù)后切口感染的原因分析 一項(xiàng)納入314 244例急性闌尾炎患兒的研究表明，肥胖患兒的闌尾穿孔率(32.03%)、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率(6.87%)、平均住院日及住院總費(fèi)用均較非肥胖患兒明顯增加[8]。腹腔鏡闌尾切除術(shù)后切口感染主要與BMI、年齡、營養(yǎng)不良及合并基礎(chǔ)疾病等患者因素，及預(yù)防使用抗菌藥物、手術(shù)時(shí)間、闌尾炎類別等因素有關(guān)；BMI≥24 kg·(m2)-1，年齡≥60 歲的患者及壞疽穿孔性急性闌尾炎，手術(shù)時(shí)間≥1 h，切口感染的發(fā)生率更高[7]。該患兒13歲，BMI為27.0 kg·(m2)-1，既往病史無特殊，病理檢查為急性化膿性闌尾炎，手術(shù)時(shí)間50 min。因此預(yù)防用抗菌藥物欠合理及肥胖可能是該患者發(fā)生術(shù)后切口感染的重要原因。

抗菌藥物對預(yù)防闌尾切除術(shù)后切口感染非常重要[9]。所有急性闌尾炎患者均應(yīng)術(shù)前給予抗菌藥物，但不同指南對是否聯(lián)合甲硝唑存在差異。依據(jù)2015年版《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》，推薦的預(yù)防用藥為第1和第2代頭孢菌素±甲硝唑或頭霉素，或頭孢曲松±甲硝唑(±表示可聯(lián)合或不聯(lián)合)[10]。而2013年發(fā)布的《外科手術(shù)抗菌藥物預(yù)防使用臨床實(shí)踐指南》推薦頭孢西丁，頭孢替坦，頭孢唑林+甲硝唑[11]?！禔BX指南——感染性疾病的診斷與治療》推薦單藥預(yù)防及治療可采用替卡西林/克拉維酸，阿莫西林/舒巴坦，哌拉西林/他唑巴坦等；推薦聯(lián)合預(yù)防及治療可采用甲硝唑聯(lián)合下列藥物之一：頭孢唑林、頭孢曲松、頭孢噻肟、慶大霉素等[12]?！渡８５驴刮⑸镏委熤改?第48版)》建議使用頭孢唑林+甲硝唑，頭孢曲松+甲硝唑，頭孢西丁，頭孢替坦或厄他培南[13]。病理研究指出闌尾梗阻是闌尾炎的主要病因，梗阻后細(xì)菌在病變闌尾內(nèi)過度生長，初期以需氧細(xì)菌為主，后期需氧菌和厭氧菌混合感染更常見[14]。有研究表明，對于手術(shù)部位污染風(fēng)險(xiǎn)低(正常闌尾及存在炎癥但未化膿的闌尾)的闌尾切除術(shù)，預(yù)防用藥不聯(lián)合覆蓋厭氧菌的甲硝唑可能是合理的[15]。但患者術(shù)中診斷為急性化膿性闌尾炎，厭氧菌混合感染可能性大。因此，該患兒選擇預(yù)防抗菌藥物應(yīng)考慮覆蓋厭氧菌。

肥胖可能是本例患兒發(fā)生術(shù)后切口感染的另一重要原因。依據(jù)我國國家衛(wèi)生健康委員會2018年發(fā)布的《學(xué)齡兒童青少年超重與肥胖篩查》，13歲男性青少年若BMI值≥25.2 kg·(m2)-1則判定為肥胖。該患兒BMI值為27.0 kg·(m2)-1。多項(xiàng)研究表明，即使給予抗菌藥物進(jìn)行預(yù)防，肥胖仍是手術(shù)部位感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[16]。在腹部清潔和清潔污染手術(shù)中，肥胖患者手術(shù)部位感染的發(fā)生率顯著升高[17]。

另有研究表明肥胖患者不僅術(shù)后切口感染發(fā)生率升高，抗菌藥物治療失敗率也顯著升高[18]。對肥胖患者的藥動(dòng)學(xué)研究表明肥胖引起的機(jī)體相關(guān)病理生理改變，不影響藥物的吸收，但是直接引起藥物的分布和清除改變；主要體現(xiàn)在脂肪組織增加導(dǎo)致藥物的表觀分布容積(apparent volume of distribution，Vd)，以及組織器官改變導(dǎo)致藥物總清除率(clearance，CL)改變；在肥胖成人中肌酐清除率的增加引起經(jīng)腎排泄藥物的清除增加[19]；肥胖患者需要的抗菌藥物劑量往往更高，以便保持足夠的血藥濃度和組織濃度[20]。本例患兒予頭孢替安手術(shù)預(yù)防用藥，而肥胖者頭孢替安的Vd較非肥胖者增加50%～68%，CL增加25%～63%[19]。意味著常規(guī)劑量頭孢替安對該肥胖患兒可能存在劑量不足。筆者并未見國內(nèi)外文獻(xiàn)關(guān)于肥胖患者頭孢替安預(yù)防用藥劑量的相關(guān)推薦。使用頭孢唑林2 g用于外科手術(shù)預(yù)防用藥時(shí)，成人肥胖患者可能無需調(diào)整劑量[21]；肥胖患者術(shù)前予頭孢西丁40 mg·kg-1較模擬的2 g劑量預(yù)防效果好，但血清和組織濃度并未達(dá)到理想的藥效動(dòng)力學(xué)(pharmacodynamics，PD)要求[22]。因此肥胖成人患者圍手術(shù)期預(yù)防用抗菌藥物劑量目前未達(dá)成一致推薦意見。在肥胖兒童中，劑量調(diào)整策略亟待進(jìn)一步的研究證實(shí)。

3.2肥胖闌尾炎患者術(shù)后切口感染的抗菌藥物的劑量調(diào)整 由于在急性闌尾炎切口感染患者培養(yǎng)出的細(xì)菌中產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)大腸埃希菌的比例達(dá)29.4%，產(chǎn)ESBLs肺炎克雷伯菌的比例達(dá)37.5%[23]。且患者存在手術(shù)及曾使用頭孢類藥物等產(chǎn)ESBLs細(xì)菌感染危險(xiǎn)因素[24-25]，不排除產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細(xì)菌感染的可能。因此，綜合文獻(xiàn)資料及患者情況，臨床藥師建議選用可覆蓋厭氧菌和產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細(xì)菌的哌拉西林/他唑巴坦或頭孢哌酮/舒巴坦，但給藥劑量應(yīng)當(dāng)如何調(diào)整呢？雖然兩藥說明書中對肥胖兒童均未有明確的劑量調(diào)整建議，但哌拉西林/他唑巴坦在肥胖成人中研究較多。給予哌拉西林/他唑巴坦3.375 g，q6h，治療肥胖成人患者腹腔感染時(shí)較非肥胖患者的治愈率低，僅為65%，推薦肥胖成人采用哌拉西林/他唑巴坦4.5 g，q8h，延長輸注時(shí)間至4 h的給藥方案[26-27]。因患兒是否存在深部器官腔隙感染尚不能排除，且哌拉西林/他唑巴坦說明書中成人與12歲以上青少年用藥劑量一致，臨床藥師會診時(shí)建議該患兒的給藥方案為4.5 g，q8h，延長輸注時(shí)間至4 h。后因患兒行青霉素皮膚過敏試驗(yàn)結(jié)果為陽性，而未使用哌拉西林/他唑巴坦。

但對于肥胖患者使用頭孢哌酮/舒巴坦如何進(jìn)行劑量調(diào)整筆者未見國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道。頭孢哌酮/舒巴坦(2：1)常規(guī)的用法用量為，小兒30～60 mg·kg-1·d-1，分2～4次。有研究表明，對于肥胖患者使用雙倍常規(guī)劑量的頭孢菌素可產(chǎn)生與非肥胖患者使用標(biāo)準(zhǔn)劑量頭孢菌素相似的藥物濃度，這種方法成本相對較低且安全性較好[28]。按PAI等[28]提出雙倍常規(guī)劑量的方法，該患兒需要60～120 mg·kg-1，分2～4次給藥。在非肥胖兒童患者中，抗菌藥物的劑量調(diào)整一般采用實(shí)際總體質(zhì)量 (total body weight，TBW)。而在肥胖兒童中，對于β-內(nèi)酰胺類及氨基苷類藥物等親水性藥物一般以校正體質(zhì)量 (adjusted body weight，ABW) =IBW+[C×(TBW-IBW) ]來計(jì)算給藥劑量；其中IBW為理想體質(zhì)量(ideal body weight)，C是校正因子，一般C為0.3[19，29]。對于β-內(nèi)酰胺類藥物，ABW=IBW+0.3×[TBW-IBW][30]，該患兒頭孢哌酮/舒巴坦的劑量調(diào)整過程為：IBW=同年齡同性別第50百分位BMI值×身高 (m)2(即18.7×1.61×1.61)，計(jì)算該患兒的IBW為48.47 kg[31]，則ABW =48.47+0.3×(70-48.47)=54.93 kg，頭孢哌酮/舒巴坦(2：1)最低每日總劑量= 54.93×60=3 295.8 mg，最大日劑量不超過12 g。故臨床藥師建議頭孢哌酮/舒巴坦1.5 g，q8h的給藥方案。醫(yī)生同意換用頭孢哌酮/舒巴坦治療2 d后，患者切口感染癥狀明顯好轉(zhuǎn)，血常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯下降，抗感染治療有效。

3.3分泌物培養(yǎng)為屎腸球菌的意義 臨床藥師會診并調(diào)整抗菌藥物治療方案治療3 d后，患者傷口分泌物細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏結(jié)果示：檢出屎腸球菌(+++)，萬古霉素、替考拉寧、利奈唑胺敏感，高濃度鏈霉素中介，其余耐藥。一般而言，分離出腸球菌并不一定需要針對性治療，而應(yīng)視患者的個(gè)體情況判斷[32]。因調(diào)整抗菌藥物方案后，患者一般狀況良好，無發(fā)熱，腹痛，切口疼痛較前減輕。復(fù)查血常規(guī)白細(xì)胞計(jì)數(shù)較前明顯下降(術(shù)后第5天查白細(xì)胞計(jì)數(shù)23.59×109·L-1， 術(shù)后第7天查白細(xì)胞計(jì)數(shù)13.29×109·L-1)，所以繼續(xù)頭孢哌酮/舒巴坦方案，沒有針對屎腸球菌治療。