基于腸道菌群探討中醫(yī)實脾防治骨質(zhì)疏松癥的機制

張勇杰 曹林忠 李濤 尚征亞 胡康一 楊小瑞

【摘 要】 骨質(zhì)疏松的發(fā)病機制較為復(fù)雜，研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群與骨代謝關(guān)系密切，影響著骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病及預(yù)后。中醫(yī)學(xué)認為，骨質(zhì)疏松癥是脾腎虧虛所致。脾為氣血生化、生痰之源，脾腎先后天相互資生。脾之功能與腸道菌群的作用極為相似，兩者均能資先天臟腑，益骨生髓。近年來，隨著中醫(yī)學(xué)的不斷創(chuàng)新和發(fā)展，實脾類藥物調(diào)節(jié)腸道菌群防治骨質(zhì)疏松癥的相關(guān)研究成為熱點。總結(jié)腸道菌群對骨代謝的影響及實脾類藥物對腸道菌群的影響，以期為中醫(yī)學(xué)從脾論治骨質(zhì)疏松癥提供科學(xué)依據(jù)，為中醫(yī)藥防治骨質(zhì)疏松癥提供新思路。

【關(guān)鍵詞】 骨質(zhì)疏松癥；腸道菌群；骨代謝；脾；中醫(yī)藥；機制

骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis，OP）是多種原因引起的，以骨量減少、骨組織微觀結(jié)構(gòu)破壞、骨脆性增加、易發(fā)生骨折為特征的一種代謝性骨病，初期可無明顯癥狀，隨著病情發(fā)展會出現(xiàn)骨痛，甚至發(fā)生骨折，嚴重威脅著患者的生命安全。中醫(yī)學(xué)將其歸屬于“骨痹”“骨痿”范疇，認為治療OP除補腎強骨外，也應(yīng)重視補脾運脾在治療過程中的作用，從脾論治也是OP的治療大法［1］。近年來，隨著分子生物學(xué)相關(guān)研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)腸道菌群與骨代謝關(guān)系密切，是影響OP發(fā)病及預(yù)后的重要因素［2-3］。通過中醫(yī)學(xué)健脾運脾治療可以有效調(diào)節(jié)腸道菌群，防治OP［4］。因此，詳細闡述腸道菌群與骨代謝之間的調(diào)控機制，以及中醫(yī)實脾對腸道菌群的影響，對于豐富OP的治療理論，指導(dǎo)臨床從脾論治具有重要意義。

1 腸道菌群概述

人類腸道菌群由1000多種不同的微生物組成，正常人體腸道內(nèi)菌群之間相互依存和競爭，并與宿主免疫系統(tǒng)相互作用，處于動態(tài)平衡中，但是受飲食、環(huán)境、年齡、病理狀態(tài)等因素影響，可發(fā)生不同程度菌群失調(diào)［5］。腸道菌群失調(diào)可導(dǎo)致條件致病菌數(shù)量增加，通過調(diào)節(jié)腸道上皮的營養(yǎng)吸收，黏膜和全身免疫系統(tǒng)、跨腸道內(nèi)皮屏障信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑等影響遠處器官，導(dǎo)致代謝疾病、營養(yǎng)不良、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤與心血管疾病等［6］。近年來隨著對腸道菌群研究的不斷深入，學(xué)者發(fā)現(xiàn)腸道菌群可以影響宿主代謝，調(diào)節(jié)腸道免疫功能和屏障功能，改變骨組織免疫狀態(tài)，影響骨穩(wěn)態(tài)，調(diào)節(jié)骨量，與OP的發(fā)病密切相關(guān)［7］。

2 腸道菌群與OP骨代謝

腸道菌群比例失調(diào)，導(dǎo)致成骨細胞與破骨細胞骨代謝失衡，骨骼骨量丟失增加，進而參與OP的發(fā)生與發(fā)展。其機制主要包括以下方面：①腸道菌群比例失調(diào)，雌激素生物利用度降低，影響一氧化氮/環(huán)磷酸鳥苷磷酸化，抑制成骨細胞分化與骨保護素（OPG）分泌，促進破骨細胞分化，致使骨穩(wěn)態(tài)破壞［8］。②腸道菌群比例失調(diào)，抑制免疫系統(tǒng)的發(fā)育與成熟，降低機體IgA、IgG等抗體水平，影響Tregs分化及T輔助細胞向Th1和Th17分化的進程，細胞炎癥因子水平及腫瘤壞死因子（TNF）、白細胞介素（IL）-17、IL-1的分泌，激活核轉(zhuǎn)錄因子-κB受體活化因子配體（RANKL）信號通路，從而致使骨代謝紊亂，破壞骨吸收和骨形成之間的平衡［9］。③腸道菌群代謝物中短鏈脂肪酸，可通過Wnt10影響調(diào)節(jié)性T細胞促進骨代謝，并升高血清胰島素樣生長因子1水平，影響骨內(nèi)穩(wěn)態(tài)［10］。同時，短鏈脂肪酸能夠降低腸道局部pH值，增加鈣溶解度，促進鈣吸收。若腸道菌群失衡，短鏈脂肪酸水平降低，致使骨代謝失衡，骨量丟失增加。④腸道菌群紊亂導(dǎo)致雌激素水平降低，髓基質(zhì)細胞與成骨細胞分泌大量RANKL和巨噬細胞集落刺激因子，促進破骨細胞分化，影響骨代謝穩(wěn)態(tài)。此外，腸道是5-羥色胺（5-HT）合成的主要場所，5-HT是腸道菌群和骨代謝之間相互作用的重要分子，可激活成骨細胞前體5-HT 1B受體，抑制破骨細胞骨吸收，并促進成骨細胞骨形成，而腸道菌群紊亂能夠降低5-HT水平［11］。⑤腸道菌群紊亂導(dǎo)致腸道吸收功能、中樞食欲、脂肪存儲能力異常，脂質(zhì)代謝紊亂，影響骨髓間充質(zhì)干細胞成骨-成脂分化，并介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)骨穩(wěn)態(tài)失衡。

SCHEPPER等［12］認為，糖皮質(zhì)激素可以改變腸道菌群的組成，誘導(dǎo)骨細胞凋亡，導(dǎo)致骨代謝紊亂，在OP發(fā)生過程中發(fā)揮著重要作用，并通過實驗發(fā)現(xiàn)羅伊氏乳桿菌可以通過增強Wnt10b活性、抑制成骨細胞與骨細胞凋亡，調(diào)節(jié)骨代謝，證實腸道菌群紊亂可以影響OP發(fā)病，補充益生菌羅伊氏乳桿菌可防止骨質(zhì)流失。KALYANARAMAN

等［13］認為，一氧化氮在調(diào)節(jié)骨穩(wěn)態(tài)中起著重要作用，可通過激活可溶性鳥苷酰環(huán)化酶和cGMP依賴蛋白激酶，促進成骨細胞增殖分化，抑制破骨細胞分化和活性，并發(fā)現(xiàn)給予成年大鼠特異性一氧化氮合酶抑制劑后，骨形成受抑制，骨密度降低。宋昕等［14］發(fā)現(xiàn)，腸道菌群失調(diào)組OP患者血清中IL-6、TNF-α、轉(zhuǎn)化生長因子-β1、骨鈣素、骨特異性堿性磷酸酶及抗酒石酸鹽酸性磷酸酶5b水平明顯高于腸道菌群未失調(diào)組，血清25（OH）D水平低于腸道菌群未失調(diào)組，且腸道菌群失調(diào)組患者關(guān)節(jié)液中RANKL、核轉(zhuǎn)錄因子-κB受體活化因子（RANK）蛋白表達量高于腸道菌群失調(diào)組，OPG蛋白表達水平低于腸道菌群失調(diào)組，證實腸道菌群失調(diào)能夠通過RANKL/RANK/OPG通路影響骨代謝?？傊?，腸道菌群紊亂可通過以上多種途徑影響骨穩(wěn)態(tài)，是OP發(fā)病的重要機制，調(diào)節(jié)腸道菌群，調(diào)控骨代謝，可作為防治OP的重要靶點。

3 從脾論治OP理論淵源

中醫(yī)學(xué)根據(jù)發(fā)病特征將OP歸屬于“骨痿”“骨痹”范疇?！端貑枴ゐ粽撈肥状斡涊d：“腎者，水臟也，今水不勝火，則骨枯而髓虛……發(fā)為骨痿。”“實脾”理論雛形載于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，“實脾”之“實”有“補脾、運脾、溫脾、醒脾”之意，通過實脾維持脾的正常生理功能，進而預(yù)防疾病的發(fā)生。近年研究發(fā)現(xiàn)，“脾”之功能與腸道菌群的作用極為相似，兩者均能資先天腎臟，益骨生髓。

3.1 脾為氣血生化之源 脾為孤臟，居中焦，受氣取汁以化生氣血，氣血旺盛則骨壯髓充。若脾氣不足，生血乏源、運血無力，一方面血虛無以生肉養(yǎng)骨，導(dǎo)致骨死不救，另一方面血瘀則筋骨失濡，致使髓少骨枯，發(fā)為OP，正所謂元氣既虛，不能達于血管，則血管無氣，停留為瘀，氣血相因，形成惡性循環(huán)，加重OP［15］?！端貑枴ぬ庩柮髡撈费裕骸敖衿⒉〔荒転槲感衅浣蛞?，四肢不得稟水谷氣……筋骨肌肉，皆無氣以生，故不用。”提出脾氣虛，無力運化水谷精微，氣血生化無源，肌肉筋骨失于濡養(yǎng)，則骨髓空虛，四肢萎廢不用。《靈樞·癰疽》言：“腸胃受谷，上焦出氣，以溫分肉，而養(yǎng)骨節(jié)，通腠理。”說明脾胃運化功能正常，水谷精微輸布有常，皮肉筋骨得以溫養(yǎng)灌注，肢體才能正?；顒?。研究發(fā)現(xiàn)，人體攝入的食物需經(jīng)腸道微生物代謝才能轉(zhuǎn)化為營養(yǎng)物質(zhì)和能量，與脾主運化，化生氣血功能相符［16］。總之，脾臟生化氣血與腸道菌群密切相關(guān)，若腸道菌群失調(diào)，水谷精微失于運化，氣血生化乏源，骨骸失于濡養(yǎng)，致使OP發(fā)生、發(fā)展，通過健脾益氣，使得氣血充沛，骨髓得以充養(yǎng)。

3.2 脾為生痰之源 脾氣主升，水飲的運化賴于脾氣的推動，若脾臟運化失職，水濕停聚則成痰，痰阻則氣血壅滯，骨骼失于濡養(yǎng)發(fā)為骨痿，氣血不通遂見骨骼疼痛［17］。《素問·經(jīng)脈別論篇》載：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精?！敝赋銎⑴c水液運化密切相關(guān)，脾氣健運，則水液運化正常，津液運行、輸布正常，痰濁不生，若脾臟運化失司，不能正常輸布水飲，痰飲水濕內(nèi)生。李中梓在《證治匯補·痰證》提出：“脾為生痰之源?！薄度数S直指附遺方論》遵劉宗厚之說，提出“冷痰多成骨痹”之說。中醫(yī)學(xué)認為，異常堆積的脂質(zhì)屬中醫(yī)學(xué)“痰濁”范疇，而腸道菌群是調(diào)節(jié)脂質(zhì)積聚的重要因素，腸道菌群結(jié)構(gòu)失調(diào)可通過影響膽汁酸、短鏈脂肪酸及碳水化合物的代謝過程，導(dǎo)致脂質(zhì)代謝紊亂、脂質(zhì)堆積［18］?？傊?，腸道菌群失調(diào)與“痰濁”的形成密切相關(guān)，而痰濁內(nèi)停是OP發(fā)病的重要病機，通過運脾化濕之法，使得水飲皆去，則氣血運行通暢，骨骼得以濡養(yǎng)。

3.3 脾腎先后天相互資生 腎為先天，主骨生髓，若腎臟氣陰虧竭，則骨枯髓減，發(fā)為骨痿，而脾為后天之本，脾臟健運可資助先天腎臟，益骨生髓，且肌肉為脾所主，若骨肉不相親，肉不濡骨，則骨死，如《素問·五臟生篇》云：“腎之合骨也，其榮發(fā)也，其主脾也。”黃元御遵《黃帝內(nèi)經(jīng)》“腎之主在脾”之說，提出：“腎水制于脾土，其不至下流者，脾制之也，故所主在脾。”李東垣也認為，OP與脾土腎水病變密切相關(guān)，脾陽虛衰難以滋養(yǎng)腎水，導(dǎo)致腎水失司，骨骸失充，在《脾胃論》中載：“大抵脾胃虛弱……脾胃則下流乘腎，則骨乏無力，是為骨痿。”李中梓遵循前世醫(yī)家主張，提出“脾腎相贊”理論，并載于《醫(yī)宗必讀》，認為脾腎兩臟相輔相成，臨床上治療腎臟相關(guān)疾病的同時應(yīng)注重補脾以養(yǎng)先天［19］。脾臟生化氣血與腸道菌群營養(yǎng)物質(zhì)代謝相似，均可資先天腎臟，益骨生髓，正如脾賴先天為之主，腎賴后天為之資。通過補脾養(yǎng)血、健脾益氣，調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)，能夠促進精微物質(zhì)的吸收，使腎得資、髓得充、骨得養(yǎng)。

4 實脾要藥對腸道菌群的影響

脾臟虧虛與腸道菌群失調(diào)密切相關(guān)，可以通過調(diào)理脾臟促進腸道菌群的平衡。徐慧慧等［20］認為，脾虛能夠?qū)е履c道菌群功能紊亂，是影響OP發(fā)病的關(guān)鍵因素，提出腸道菌群功能正常是脾臟健運的重要基礎(chǔ)，也是維系脾腎相關(guān)的重要紐帶。張會永等［21］認為，脾臟虧虛能夠誘使腸道菌群紊亂，阻礙鈣和維生素D等物質(zhì)的吸收，影響“脾主肌肉”功能的發(fā)揮，這同樣是脾主運化的微觀表現(xiàn)。近年研究發(fā)現(xiàn)，脾虛與腸道菌群聯(lián)系密切，脾陽虛證患者的腸道菌群構(gòu)成中厚壁菌門增多、擬桿菌門減少，菌群組成變化顯著［22-23］。何珂等［24］發(fā)現(xiàn)，脾虛濕困可導(dǎo)致腸道菌群的數(shù)量、種類及分布均發(fā)生異常，糞桿菌屬、布勞特氏菌屬、罕見小球菌屬與小類桿菌屬的比例降低。ZHOU等［25］發(fā)現(xiàn)，人參皂苷能夠調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)，增加各種有益黏膜細菌類群，如梭狀芽孢桿菌、雙歧桿菌和乳酸菌科等，改善腸道免疫和屏障功能。WANG等［26］發(fā)現(xiàn)，人參多糖可以通過調(diào)節(jié)腸道菌群組成，保護腸道黏膜屏障，恢復(fù)mTOR依賴的自噬障礙，激活自噬，抑制核轉(zhuǎn)錄因子-κB、氧化應(yīng)激和細胞因子的釋放，進而抑制炎癥反應(yīng)。白術(shù)為益氣健脾要藥，對于腸道菌群有良好的調(diào)節(jié)作用。馮文林等［27］發(fā)現(xiàn)，白術(shù)多糖可水解成單糖，促進腸道益生菌生長，降低大腸桿菌的含量，促進腸道菌群平衡。黃文武等［28］發(fā)現(xiàn)，番瀉葉灌胃造模的脾虛模型大鼠由具有益氣健脾功效的四君子湯或單味藥水煎液干預(yù)后，白術(shù)組大鼠糞便中的腸道菌群多樣性指數(shù)、短鏈脂肪酸含量和相似性系數(shù)較模型組升高頗為顯著，其他組部分指標也有明顯升高。以上可見，脾臟健運失司、運化失職能夠?qū)е履c道菌群紊亂、代謝產(chǎn)物失衡，而具有實脾作用的中藥能夠促使腸道菌群再平衡。

5 小 結(jié)

綜上所述，OP是骨科臨床常見病、多發(fā)病，因其發(fā)病率高、危害性大，受到學(xué)者的廣泛關(guān)注。腸道菌群通過其代謝產(chǎn)物，以及影響激素水平、調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)、影響腸道屏障功能和吸收功能等多種途徑，影響OP的發(fā)病及病程進展。中醫(yī)學(xué)認為，脾臟健運失司、運化失職是OP的重要病機，實脾是治療OP的有效治法。隨著中醫(yī)學(xué)的創(chuàng)新與發(fā)展，發(fā)現(xiàn)可以通過健脾益氣、補脾養(yǎng)血、運脾化濕和滋養(yǎng)脾陰調(diào)節(jié)腸道菌群，影響骨穩(wěn)態(tài)，防止OP的發(fā)生、發(fā)展。通過對腸道菌群與OP骨代謝的關(guān)系，以及調(diào)理脾臟對腸道菌群的影響進行闡述、總結(jié)，為中醫(yī)實脾調(diào)節(jié)腸道菌群防治OP提供理論依據(jù)。

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收稿日期：2023-05-26；修回日期：2023-06-30