Hedgehog信號通路在激素性股骨頭壞死作用機(jī)制中的研究進(jìn)展

胡康一 曹林忠 尚征亞 楊小瑞 萬超超 張勇杰

【摘 要】 糖皮質(zhì)激素的不正確使用導(dǎo)致股骨頭內(nèi)骨代謝異常、脂代謝失衡、血微循環(huán)障礙是激素性股骨頭壞死發(fā)生、發(fā)展的重要原因之一。Hedgehog通路作為一條高保守信號通路，在組織器官骨骼的形成發(fā)育以及疾病過程中有著重要調(diào)控作用。近年來，隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的進(jìn)一步發(fā)展以及對于細(xì)胞和分子生物學(xué)的廣泛深入研究，發(fā)現(xiàn)Hedgehog信號通路可以通過促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞成骨分化，抑制脂肪細(xì)胞的生成，加速血管內(nèi)皮細(xì)胞的新生對激素性股骨頭壞死進(jìn)行有效的靶向調(diào)控。現(xiàn)以Hedgehog信號通路在激素性股骨頭壞死病理機(jī)制中發(fā)揮的調(diào)控作用進(jìn)行綜述，以期為臨床治療激素性股骨頭壞死提供精確的靶點。

【關(guān)鍵詞】 激素性股骨頭壞死；Hedgehog信號通路；骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞；成骨成脂分化；血管內(nèi)皮細(xì)胞；研究進(jìn)展；綜述

激素性股骨頭壞死（steroid-induced avascular necrosis of the femoral head，SANFH）是因糖皮質(zhì)激素的不正確使用導(dǎo)致骨小梁結(jié)構(gòu)改變，在機(jī)械力的作用下，發(fā)生微小骨折，導(dǎo)致股骨頭塌陷變形，進(jìn)一步壓迫骨內(nèi)微血管，同時在激素的刺激下會激活血栓形成和脂肪栓塞，導(dǎo)致股骨頭內(nèi)血管損傷，局部骨組織缺血性壞死，進(jìn)而繼發(fā)嚴(yán)重的髖關(guān)節(jié)病變，使得致殘率高居不下［1］。盡管激素誘導(dǎo)SANFH的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，但有研究表明，激素誘導(dǎo)的骨代謝異常、股骨頭血液供應(yīng)受阻、脂代謝紊亂是SANFH的重要發(fā)病機(jī)制。

Hedgehog信號通路是一條高保守信號通路，參與多種細(xì)胞的增殖與分化，在組織和器官的發(fā)育中起著重要作用［2］。研究表明，Hedgehog信號通路可以通過多種途徑調(diào)控骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSCs）的成骨成脂分化和成骨活性，同時也能促進(jìn)血管修復(fù)與新生，這與SANFH的機(jī)制相同，因此，Hedgehog信號在SANFH的防治中起著重要作用。本文從Hedgehog信號通路的概況出發(fā)，綜述Hedgehog通路在調(diào)控細(xì)胞成骨成脂分化以及血管生成的作用，為SANFH的臨床防治提供一個重要思路。

1 Hedgehog信號通路

Hedgehog基因首次于1980年在果蠅胚胎發(fā)育過程中被發(fā)現(xiàn)，由于其基因變體出現(xiàn)的連續(xù)小齒和毛狀剛毛草坪，像幼蟲表皮中伸出的刺猬刺而被命名為Hedgehog。這種通路同樣也存在于人類中，是一種高度進(jìn)化保守的通路，幾乎在哺乳動物所有組織及器官發(fā)育和體內(nèi)平衡和再生中都起著至關(guān)重要的作用。Hedgehog基因家族主要包括3種同源基因：Sonic Hedgehog（SHH）、Indian Hedgehog（IHH）、Desert Hedgehog（DHH）。SHH和IHH信號在許多組織中有著相似但不完全相同的重要功能，在胚胎的發(fā)育過程中至關(guān)重要。SHH對干細(xì)胞成骨成脂分化有調(diào)節(jié)作用，參與骨形成；IHH負(fù)責(zé)軟骨及軟骨內(nèi)骨的形成；DHH基因僅限于性腺［3］。Hedgehog轉(zhuǎn)錄物翻譯成Hedgehog蛋白后通過蛋白質(zhì)裂解、糖基化和脂質(zhì)修飾后被運(yùn)輸?shù)絻?nèi)質(zhì)網(wǎng)中，并被自身蛋白分解為C-端Hedgehog和N-端Hedgehog，Hedgehog的N端半部分通過分子內(nèi)蛋白水解反應(yīng)與膽固醇共價錨定，同時裂解無活性的C端多肽，隨后Hedgehog?；D(zhuǎn)移酶將棕櫚酰基轉(zhuǎn)移到Hedgehog的N端半胱氨酸上，雙脂修飾的N-端Hedgehog分泌并與質(zhì)膜的膜結(jié)合蛋白結(jié)合，從細(xì)胞中釋放出來［4］。

Hedgehog基因傳導(dǎo)涉及多個主要成分，除了3種同源基因SHH、IHH、DHH蛋白受體以外，還有位于初級纖毛上的跨膜結(jié)構(gòu)域受體蛋白補(bǔ)丁（PTCH）、跨膜G蛋白偶聯(lián)受體（SMO）、神經(jīng)膠質(zhì)瘤相關(guān)癌基因（GLI）轉(zhuǎn)錄因子和細(xì)胞質(zhì)中融合抑制因子（SUFU）［5］。經(jīng)典的Hedgehog信號通路通過SMO激活，SMO是一種生物信號傳感器的7次跨膜蛋白，是激活Hedgehog通路的關(guān)鍵蛋白受體，它包含3個功能結(jié)構(gòu)域，N末端富含半胱氨酸結(jié)構(gòu)域、七螺旋跨膜結(jié)構(gòu)域和長胞質(zhì)尾。從細(xì)胞內(nèi)囊泡到細(xì)胞表面進(jìn)行翻譯后修飾，SMO通過蛋白激酶A、酪蛋白激酶1或酪蛋白激酶2和GPCR激酶等蛋白激酶進(jìn)行磷酸化，隨后進(jìn)行Hedgehog信號傳導(dǎo)［6］。PTCH是一種12次跨膜糖蛋白，對Hedgehog通路起著負(fù)調(diào)節(jié)作用。PTCH包含一個甾醇感應(yīng)結(jié)構(gòu)域［7］，

在沒有Hedgehog配體的情況下，PTCH抑制SMO在初級纖毛上的聚集，導(dǎo)致下游級聯(lián)反應(yīng)失活。而在有Hedgehog配體的情況下，PTCH會與Hedgehog受體結(jié)合，Hedgehog-PTCH在膜重塑GTPase dynamin和HECT結(jié)構(gòu)域泛素E3連接酶Smurf1/2的參與下發(fā)生內(nèi)吞作用；然后Hedgehog和PTCH在溶酶體中都被降解，從而消除PTCH介導(dǎo)的SMO抑制，釋放SMO，使SMO在纖毛尖端聚集［8］。Hedgehog信號通路激活后，會誘導(dǎo)Gli家族成員進(jìn)入細(xì)胞核。Gli是一種Krüppel樣轉(zhuǎn)錄因子，包含具有雙重活性的鋅指DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域，該家族有3種具有基因相似的DNA集合結(jié)構(gòu)域的蛋白Gli1、Gli2、Gli3［9-11］。所有的家族成員都包含C末端激活結(jié)構(gòu)域，但Gli2和Gli3包含N末端轉(zhuǎn)錄抑制結(jié)構(gòu)域，因此，Gli2和Gli3是雙功能轉(zhuǎn)錄因子，它們以全長形式充當(dāng)轉(zhuǎn)錄激活因子，也可以轉(zhuǎn)化為低分子量轉(zhuǎn)錄抑制因子，在Hedgehog信號通路中，Gli1、Gli2起著激活作用，Gli3起著抑制作用，Gli轉(zhuǎn)錄因子負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)Hedgehog通路末游靶基因。在沒有Hedgehog配體情況下激酶通過磷酸化Gli，將全長Gli蛋白水解成阻遏物形式抑制Hedgehog靶基因的子集，在細(xì)胞外Hedgehog配體存在的情況下，Gli1的全長活性形式被轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核中，減少纖毛cAMP［12-14］。全長Gli保存在一個微管相關(guān)蛋白復(fù)合物中，該復(fù)合物含有驅(qū)動蛋白、SUFU和激酶。SUFU也參與Hedgehog信號的調(diào)控，它直接作用于Gli，是Hedgehog通路的負(fù)調(diào)節(jié)因子［15］。在沒有Hedgehog受體的情況下，SUFU直接與Gli結(jié)合并使其穩(wěn)定，防止全長Gli轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核內(nèi)從而導(dǎo)致Hedgehog信號的傳導(dǎo)。在Hedgehog配體的激活過程中，SMO在初級纖毛中累積，導(dǎo)致SUFU磷酸化，減弱對Gli的結(jié)合能力，Gli核位移能力增強(qiáng)，從而促進(jìn)Hedgehog信號傳導(dǎo)［16］。相比之下，非規(guī)范Hedgehog信號通過Patched1發(fā)生，不完全依賴于SMO和Gli激活。

2 Hedgehog信號通過多途徑影響SANFH

糖皮質(zhì)激素的大量使用會誘導(dǎo)股骨頭中BMSCs的成骨成脂分化能力失衡，成骨減少，成脂增加，導(dǎo)致骨小梁減少，引起局部骨組織塌陷變形，阻礙股骨頭周圍血液循環(huán)，進(jìn)一步促進(jìn)SANFH的發(fā)生、發(fā)展。因此，提高BMSCs的成骨分化能力，改善或恢復(fù)骨小梁形態(tài)，刺激血液循環(huán)是治療SANFH的關(guān)鍵。Hedgehog信號作為在各種細(xì)胞分化和增殖、組織器官的發(fā)育過程中都起著重要作用的通路，在調(diào)控骨代謝、促進(jìn)成骨細(xì)胞分化、調(diào)控細(xì)胞因子、促進(jìn)血管再生方面同樣也發(fā)揮著關(guān)鍵作用［17］。

2.1 Hedgehog信號通過促進(jìn)成骨分化影響SANFH Hedgehog作為一條高保守信號傳導(dǎo)通路，通過調(diào)控間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）的成骨成脂分化，對骨重建與骨構(gòu)塑起正向調(diào)控作用，可以延緩或抑制SANFH的進(jìn)程。有研究發(fā)現(xiàn)，在對大鼠外MSCs進(jìn)行成骨誘導(dǎo)的過程中，SHH和Gli1的表達(dá)水平上升，且與沒有進(jìn)行誘導(dǎo)的細(xì)胞相比，堿性磷酸酶（ALP）活性更高，礦化結(jié)節(jié)更多［18］；在高濃度葡萄糖條件下，BMSCs向成骨的分化能力降低，在細(xì)胞中SHH的表達(dá)、基質(zhì)礦化結(jié)節(jié)形成、ALP活性，以及骨形態(tài)發(fā)生蛋白-4（BMP-4）、骨唾液蛋白（BSP）和骨橋蛋白（OPN）的表達(dá)水平都大幅度降低，但通過Lenti?SHH激活SHH信號，BMSCs中基質(zhì)礦化結(jié)節(jié)的數(shù)量、ALP活性以及BMP-4、BSP和OPN的表達(dá)水平都得到明顯改善［19］；同時，在柚皮苷誘導(dǎo)BMSCs的成骨分化中，也可測得IHH蛋白水平上升，但在IHH抑制劑環(huán)巴明的處理下，BMSCs中ALP活性降低，且核心結(jié)合因子α1、骨鈣素和BSP的mRNA均下降［20］；此外，在敲除IHH基因的小鼠模型中，發(fā)現(xiàn)小鼠的成骨細(xì)胞較少，幾乎沒有皮質(zhì)骨和骨小梁，成骨相關(guān)基因水平降低，在體外培養(yǎng)的成骨細(xì)胞中缺乏IHH基因會抑制其增殖分化和礦化能力［21］。說明SHH、IHH均可以調(diào)控BMSCs的成骨分化且呈正向關(guān)。

除了直接調(diào)控SHH、IHH信號通路外，Hedgehog通路中的上下游因子也參與成骨分化。研究人員在Gli1+/-成年小鼠模型中分析得出，Gli1單倍體不足導(dǎo)致骨量減少，骨形成減少，骨吸收加速，在Gli1+/-前體的培養(yǎng)中，Hedgehog通路介導(dǎo)的成骨細(xì)胞分化嚴(yán)重受損，而通過腺病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)的Gli1表達(dá)上升挽救了這種損傷［22］；并且通過抑制Hedgehog目標(biāo)基因Gli1的激活降低MSCs中成骨分化標(biāo)記物的蛋白表達(dá)，抑制成骨分化［23］，但通過結(jié)合SMO受體，誘導(dǎo)Gli1發(fā)生核轉(zhuǎn)運(yùn)，亦可以增加間充質(zhì)細(xì)胞的成骨分化來調(diào)節(jié)骨重塑［24］，證明作用于Hedgehog信號下游的Gli1參與成人成骨細(xì)胞的分化。SUFU作為Hedgehog通路的負(fù)調(diào)節(jié)因子，在骨質(zhì)疏松大鼠模型中呈過表達(dá)狀態(tài)，SHH、SMO、PTCH和成骨標(biāo)志物BMP-2、Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子（Runx2）的表達(dá)隨著SUFU的高表達(dá)而下降，通過靶向抑制SUFU的過表達(dá)，激活Hedgehog信號通路，可以促進(jìn)大鼠的成骨細(xì)胞增殖和分化［25］。

Hedgehog信號通路也可以作用于與骨形成有關(guān)的信號及關(guān)鍵分子，間接調(diào)控BMSCs成骨分化。在腺病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)生長因子BMP-2與IHH聯(lián)合培養(yǎng)的MSCs中，ALP、OPN、骨鈣素的表達(dá)均增加，礦化能力增強(qiáng)，表明IHH與BMP-2協(xié)同作用誘導(dǎo)MSCs成骨分化［26］；Hedgehog激動劑Hedgehog-Ags可以強(qiáng)烈激活內(nèi)源性Gli1的表達(dá)，并促進(jìn)MSCs的成骨細(xì)胞分化，Hedgehog-Ags激活經(jīng)典成骨信號Wnt傳導(dǎo)并與低劑量BMP-2協(xié)同作用以增強(qiáng)成骨細(xì)胞潛能，同時挽救了Runx2丟失小鼠模型中的成骨細(xì)胞分化缺陷［27］；并且在使用Hedgehog激動劑處理Runx2+/-小鼠后，可以促進(jìn)骨形成和小鼠顱骨縫線閉合，但使用Hedgehog拮抗劑處理野生小鼠卻抑制骨形成和MSCs的增殖。說明Hedgehog信號通路可以激活其他骨形成通路以及成骨相關(guān)因子，間接促進(jìn)成骨細(xì)胞分化和骨形成［28］。

以上研究均可以證明，Hedgehog通路不僅是SHH、IHH信號和下游關(guān)鍵分子參與BMSCs的成骨分化及成骨細(xì)胞的生成增殖，調(diào)控骨形成，還可通過與成骨相關(guān)其他信號及關(guān)鍵分子的交互影響，共同調(diào)控骨的形成，經(jīng)此通路增加成骨的分化增殖是治療SANFH的可行路徑。

2.2 Hedgehog信號通過抑制成脂分化影響SANFH BMSCs的成骨與成脂分化存在著負(fù)相關(guān)關(guān)系，高劑量的糖皮質(zhì)激素會誘導(dǎo)BMSCs的分化從成骨細(xì)胞譜系轉(zhuǎn)移到脂肪細(xì)胞譜系，導(dǎo)致成骨減少。同時，糖皮質(zhì)激素會上調(diào)脂基因轉(zhuǎn)錄因子過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）的基因表達(dá)，這與BMSCs的成脂分化密切相關(guān)。研究表明，所有促脂肪細(xì)胞生成的信號通路都與PPARγ相關(guān)，當(dāng)敲除PPARγ基因后，均無法誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞的形成。SMO激活劑SAG可以通過增加Gli1、SMO的含量，下調(diào)PPARγ和CCAAT增強(qiáng)子結(jié)合蛋白α（C/EBPα）的含量，從而抑制3T3-L1脂肪細(xì)胞中的脂肪形成［28］；在使用Hedgehog信號抑制劑以后，逆轉(zhuǎn)了AMPK激活劑導(dǎo)致C/EBPα和PPARγ的表達(dá)下降，脂肪細(xì)胞的分化增強(qiáng)［29］。這表明，通過激活Hedgehog信號傳導(dǎo)可以抑制脂肪細(xì)胞的分化［30］。在BMSCs向脂肪細(xì)胞分化的過程中，Hedgehog信號通路被抑制，但通過激活Hedgehog通路靶向調(diào)控C/EBPα和PPARγ的表達(dá)，導(dǎo)致脂肪形成大大受損，脂質(zhì)堆積減少，脂肪細(xì)胞特異性標(biāo)志物減少，并獲得胰島素抵抗表型，抑制BMSCs的成脂分化［31］；并且在含有SHH的成脂誘導(dǎo)液培養(yǎng)小鼠BMSCs細(xì)胞系C3H10T1/2后發(fā)現(xiàn)，SHH能有效阻斷C3H10T1/2細(xì)胞向脂肪細(xì)胞分化，而加入Hedgehog信號通路抑制劑后，極大程度上恢復(fù)了C3H10T1/2細(xì)胞的成脂能力［32］。有研究發(fā)現(xiàn)，在SANFH模型中，激素下調(diào)Hedgehog信號通路配體SHH和轉(zhuǎn)錄因子Gli2的表達(dá)水平，促進(jìn)脂肪形成標(biāo)記物PPARγ和C/EBPα的表達(dá)和抑制骨形成標(biāo)記物Runx2及膠原蛋白CollagenⅠ的表達(dá)，通過補(bǔ)腎活血膠囊的有效成分可以激活Hedgehog信號通路，通過Gli2下調(diào)PPARγ和C/EBPα的表達(dá)，改善激素引起的股骨頭內(nèi)脂肪過量形成［33］。

綜上，通過促進(jìn)Hedgehog信號通路的激活，抑制C/EBPα和PPARγ的表達(dá)，可以降低BMSCs的成脂分化，抑制脂肪細(xì)胞的形成，延緩SANFH的發(fā)展進(jìn)程。

2.3 Hedgehog信號通過促進(jìn)血管修復(fù)影響SANFH 糖皮質(zhì)激素的不規(guī)范使用會使內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，損傷血管形成，影響股骨頭周圍血液供應(yīng)，導(dǎo)致股骨頭缺血性壞死，因此，調(diào)控血管修復(fù)與新生是治療SANFH的重要思路。Hedgehog信號通路作為調(diào)控血管生成的重要通路，通過調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞相關(guān)的因子，促進(jìn)血管修復(fù)和新生治療缺血性疾病。血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）是有效的血管通透性誘導(dǎo)因子，具有較強(qiáng)的促血管生成作用，血管生產(chǎn)素（Ang）可以促進(jìn)血管壁生長、繁殖、損傷組織再生，它們都在SANFH中扮演著重要角色。BMSCs可以分化成內(nèi)皮細(xì)胞，但分化效率較低，通過在慢病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)的BMSCs中過表達(dá)SHH，Ang-1、

胰島素樣生長因子1（IGF1）和VEGF-A等增加［34］，說明SHH通過VEGF可以促進(jìn)BMSCs向內(nèi)皮分化，增加了血管生成能力。用SHH的藥理學(xué)調(diào)節(jié)劑培養(yǎng)的MSCs中，能檢測出激活素A、Ang-1、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子、基質(zhì)金屬蛋白酶-9，以及尿激酶型纖溶酶原激活劑等血管生成因子的分泌，證明SHH通路可以增強(qiáng)BMSCs的促血管生成能力［35］，也可以通過激活Hedgehog通路，上調(diào)Patched、SMO和Gli的表達(dá)，引起通路下游因子VEGF、Ang-2的表達(dá)，最終促進(jìn)血管生成［36］。細(xì)胞中低氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）是VEGF的上游因子，能通過刺激VEGF的轉(zhuǎn)錄，增加血管新生能力。研究發(fā)現(xiàn)，通過抑制Hedgehog通路，可以下調(diào)HIF-1α、VEGF-A的表達(dá)，從而抑制血管生成［37］。在使用HIF-1α抑制劑后，SHH、SMO、Gli-1的含量，VEGF表達(dá)以及血管數(shù)量均下降［38］，證明Hedgehog通路能夠調(diào)控VEGF上游因子HIF-1α，從而調(diào)控血管生成。在糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的股骨頭壞死大鼠模型中，SHH、Gli1與Gli2的表達(dá)被干擾，Hedgehog通路被抑制，從而引發(fā)了大鼠股骨頭內(nèi)血管損傷，而經(jīng)過補(bǔ)腎活血膠囊治療，逆轉(zhuǎn)了SHH、Gli1與Gli2的低表達(dá)，促進(jìn)血管再生，有效治療SANFH［39］。

上述研究均表明，Hedgehog信號通路正向調(diào)節(jié)血管修復(fù)與新生，通過介導(dǎo)血管相關(guān)因子的生成修復(fù)受損血管，從而有效改善股骨頭血供。

2.4 初級纖毛通過調(diào)控Hedgehog信號影響SANFH 初級纖毛作為細(xì)胞天線，在正常的細(xì)胞發(fā)育及穩(wěn)態(tài)的過程中起著重要作用，是Hedgehog信號通路必不可少的組成部分，Hedgehog信號相關(guān)因子的激活均發(fā)生在初級纖毛上。初級纖毛通過調(diào)控Hedgehog信號的激活參與MSCs的成骨分化。研究發(fā)現(xiàn)，通過增強(qiáng)MSCs中纖毛的生成，可以激活Hedgehog信號通路，同時提高細(xì)胞的機(jī)械敏感性，促進(jìn)成骨相關(guān)基因的表達(dá)［40］，而通過抑制纖毛化則降低了Gli1和成骨細(xì)胞分化標(biāo)志物ALP基因的表達(dá)［41］，說明通過纖毛可以調(diào)控Hedgehog信號通路促進(jìn)成骨分化。初級纖毛本身缺乏合成系統(tǒng)，需要通過鞭毛內(nèi)運(yùn)輸?shù)鞍祝↖FT）介導(dǎo)的沿微管運(yùn)行的雙向物質(zhì)運(yùn)輸系統(tǒng)，從細(xì)胞內(nèi)裝運(yùn)所需物質(zhì)［42］。因此，IFT蛋白家族可以通過調(diào)節(jié)初級纖毛的結(jié)構(gòu)及功能，進(jìn)一步調(diào)控Hedgehog信號通路。IIFT88是一種含有四肽重復(fù)序列的蛋白質(zhì)，是鞭毛內(nèi)復(fù)合物B的中心部分，對初級纖毛的形成至關(guān)重要。通過刺激MC3T3-E1細(xì)胞（成骨細(xì)胞譜系）中纖毛蛋白、IFT88 mRNA的表達(dá)，上調(diào)SHH、Gli1和Gli2的水平，促進(jìn)成骨分化和成骨細(xì)胞的成熟［43］。同時，在MC3T3-E1成骨細(xì)胞中，使用纖毛蛋白IFT88的小干擾RNA（siRNA）處理，會降低成骨細(xì)胞中Gli1和骨鈣蛋白、Runx2和ALP的表達(dá)［44］。IFT80同樣也屬于IFT蛋白家族，是定位于成骨細(xì)胞及骨細(xì)胞表面初級纖毛的一種蛋白質(zhì)。在小鼠成骨細(xì)胞前體中發(fā)現(xiàn)，缺失IFT80會破壞SMO纖毛定位從而阻斷Hedgehog-Gli信號，導(dǎo)致成骨細(xì)胞生成緩慢，骨量顯著減少，成骨細(xì)胞分化受損，但在應(yīng)用肌動蛋白失穩(wěn)劑細(xì)胞松弛素D后，可明顯恢復(fù)IFT80缺陷的成骨細(xì)胞分化［45］。

這些研究表明，初級纖毛和IFT蛋白家族可以通過激活Hedgehog通路促進(jìn)成骨分化，以及成骨細(xì)胞的成熟，改善SANFH中成骨減少、骨量丟失的癥狀，不失為治療SANFH的一種新途徑。

3 小結(jié)與展望

盡管SANFH的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，但與BMSCs的成骨成脂分化失衡，成骨細(xì)胞數(shù)量和活性降低，以及股骨頭的血液循環(huán)障礙密切相關(guān)。Hedgehog信號通過調(diào)節(jié)自身上下游因子以及通路特殊結(jié)構(gòu)初級纖毛來調(diào)控BMSCs的成骨分化，抑制脂肪細(xì)胞的形成，促進(jìn)骨的形成與修復(fù)，正向調(diào)節(jié)血管修復(fù)與新生。因此，可以把Hedgehog通路作為治療SANFH的切入點，通過調(diào)控該通路的關(guān)鍵因子，達(dá)到防治SANFH的目的。深入了解Hedgehog通路與SANFH發(fā)病關(guān)系，為研發(fā)SANFH藥物提供理論基礎(chǔ)，以期開發(fā)出以Hedgehog通路為基礎(chǔ)的藥物治療SANFH，實現(xiàn)基礎(chǔ)到臨床的轉(zhuǎn)化，最終服務(wù)于臨床。

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收稿日期：2023-05-15；修回日期：2023-06-30