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    耳蝸動纖毛在聽覺系統(tǒng)中的作用研究進展

    2023-07-31 01:57:48章天成洪國棟付小龍柴人杰
    實用醫(yī)院臨床雜志 2023年4期
    關鍵詞:毛細胞纖毛微管

    章天成,洪國棟,李 賀,付小龍,柴人杰

    (1.溫州醫(yī)科大學,浙江 溫州 325035;2.山東第一醫(yī)科大學·山東省醫(yī)學科學院,山東 濟南 250117;3. 溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院,浙江 溫州 325000;4.東南大學,江蘇 南京 211189)

    聽覺是人類最重要的感覺之一,它的發(fā)生和發(fā)展與人類的進化密不可分。人類的日常溝通交流離不開聽覺,遺傳性的缺陷或者耳毒性藥物的濫用等都會造成聽覺系統(tǒng)不可逆的損傷,給人們的正常生活和工作造成極大的困難。在毛細胞上還有一種由微管蛋白組成的特殊的初級纖毛—動纖毛,近幾年科學家們發(fā)現(xiàn)動纖毛結構異常會導致毛細胞上的纖毛束極性紊亂,纖毛束的方向不再一致,從而導致嚴重的聽力損失。本文綜述動纖毛在耳蝸中的發(fā)育過程及其在聽覺發(fā)生過程中的作用,為預防由動纖毛異常導致的聽力損失提供理論參考。

    1 聽覺系統(tǒng)與毛細胞纖毛結構

    外周聽覺系統(tǒng)主要由外耳、中耳和內(nèi)耳組成。其中內(nèi)耳不僅要負責聲音信號的傳導過程,還要具備將外界聲音的機械能信號轉(zhuǎn)換為神經(jīng)電信號的功能。耳蝸中復雜聲音信號轉(zhuǎn)換的關鍵部位稱為柯蒂氏器,柯蒂氏器是基底膜中負責聽覺產(chǎn)生的精妙結構,其中包含有多種重要細胞類型,如毛細胞和支持細胞,毛細胞又可分為一排內(nèi)毛細胞和三排外毛細胞,毛細胞和支持細胞以相互嵌入的方式排列,在外毛細胞的頂表面有三排特化后的呈現(xiàn)“V”形狀或者“W”形狀的由肌動蛋白組成的靜纖毛束,三排靜纖毛束以階梯狀排列,靠近內(nèi)部的一排纖毛較短,最外一排纖毛最長[1~3],見圖1[4]。外毛細胞上的靜纖毛束統(tǒng)一朝向非神經(jīng)軸側,這一特性稱之為毛細胞的平面細胞極性(planar cell polarity,PCP),這些靜纖毛束插入蓋膜當中,當聲波信號傳入內(nèi)耳后會引發(fā)蓋膜和纖毛束之間的剪切運動,進而打開或關閉纖毛上特有的機械電轉(zhuǎn)導通道,這是聽覺發(fā)生過程中聲音信號轉(zhuǎn)換的關鍵過程,而內(nèi)毛細胞上的纖毛束主要呈現(xiàn)出“一”字形或者“U”形,似乎并不參與機械電轉(zhuǎn)導過程[5~11]。

    圖1 耳蝸毛細胞和纖毛束的示意圖

    2 纖毛束在聽覺發(fā)生過程中的作用

    聽覺發(fā)生過程是一個復雜且精細的過程,它需要多個聽覺器官與大腦聽覺中樞協(xié)同作用,且缺一不可,若聽覺發(fā)生過程中的某個環(huán)節(jié)異常則會引起不同程度的聽力損失。耳廓首先將外界聲音收集,然后經(jīng)外耳道、鼓膜傳入中耳,隨后再經(jīng)過聽小骨、卵圓窗膜等部位將聲波的振動信號傳入內(nèi)耳,再由內(nèi)耳將聲波信號轉(zhuǎn)換為聽覺神經(jīng)沖動,耳蝸內(nèi)的螺旋神經(jīng)元將這些神經(jīng)沖動傳遞到聽覺中樞中的各個核團,最終由聽覺皮層對聲音信號進行分析處理并產(chǎn)生聽覺[12~14]。耳蝸是聽覺系統(tǒng)中的重要感受器官,耳蝸結構或功能受到損傷后將會導致嚴重的聽力損失。聲音信號轉(zhuǎn)導過程的關鍵步驟是毛細胞上靜纖毛束的有效偏轉(zhuǎn),當聲音的機械能信號導致靜纖毛束發(fā)生偏轉(zhuǎn)后會打開靜纖毛束上的機械電轉(zhuǎn)導通道,隨后的離子交換過程使毛細胞興奮并產(chǎn)生聲音的電信號,因此,纖毛束的結構和功能的穩(wěn)態(tài)維持在聽覺發(fā)生過程中是極為重要的[15]。

    3 動纖毛的結構及發(fā)育

    3.1 動纖毛的結構纖毛是一種位于細胞表面的突起結構,廣泛分布于幾乎所有真核細胞表面[16]。纖毛的結構主要包括基體、軸絲、纖毛膜和纖毛基部。纖毛基體是由母中心體發(fā)育而來,主要由微管蛋白組成。纖毛膜是細胞膜的延伸,但其成分跟普通細胞膜有較大的差異。軸絲是由9條環(huán)形排列的雙聯(lián)體微管蛋白束及其附屬蛋白構成,軸絲從纖毛基部開始組裝、延伸。部分纖毛微管中間存在一對中心微管,根據(jù)纖毛是否有中心微管及可否自主運動可以將纖毛分為“ 9+2”運動型、“ 9+2 ”不動型、“ 9+0 ”運動型和“ 9+0 ”不動型四種類型[17]。哺乳動物內(nèi)耳毛細胞的動纖毛是一類特殊的纖毛,屬于“ 9+2 ”不動型[18]。雖然它有外側動力臂和徑向輻條,但沒有內(nèi)側動力臂,見圖2[4]。因此,盡管外側動力臂使動纖毛保留了一些運動功能,但由于缺乏內(nèi)側動力臂,它只能被動擺動,而不能自主運動[19]。

    圖2 動纖毛及其橫截面的模型

    3.2 動纖毛的發(fā)育聽纖毛發(fā)育是一個受到嚴格調(diào)控的過程[20]。哺乳動物發(fā)育早期階段,每一個毛細胞的頂表面都覆蓋著以肌動蛋白為骨架的微絨毛。在小鼠胚胎期的第15天,動纖毛在耳蝸毛細胞頂表面的中心開始發(fā)育[21],周圍被非常短的微絨毛圍繞,并從毛細胞頂表面的中心逐漸向非神經(jīng)軸側遷移,起到了引導作用,協(xié)調(diào)了富含肌動蛋白的新生靜纖毛束的形態(tài)發(fā)生和定向[22]。所以,靜纖毛束的定向被認為是由動纖毛引導的[23, 24]。與毛細胞頂表面上的靜纖毛不同的是,動纖毛不直接介導聽覺發(fā)生中的機械電轉(zhuǎn)導過程,但部分保留了負責毛細胞對聲音刺激反應的運動特性。隨后,耳蝸毛細胞中動纖毛在小鼠出生后的第八天開始退化,P14天動纖毛完全消失[25]。

    4 動纖毛在聽覺系統(tǒng)中的作用

    4.1 動纖毛在毛細胞成熟過程中的作用在毛細胞發(fā)育早期,動纖毛從毛細胞頂表面的中心逐漸向非神經(jīng)軸側遷移的同時引導了靜纖毛束的形成與定向。以雞的耳蝸為例來分析動纖毛在毛細胞發(fā)育過程中可能的作用,毛細胞纖毛束在成熟過程中大致可以分為四個階段,在胚胎第8天(E8)之前為第一階段,毛細胞前體細胞經(jīng)歷了終末分裂,毛細胞開始分化;第二階段(E8~ E13),毛細胞上的動纖毛向纖毛束的非神經(jīng)軸側逐漸移動,與動纖毛相鄰的靜纖毛增長,同時和動纖毛之間形成特殊的動纖毛連接,隨后三排靜纖毛形成特定的階梯結構;第三階段(E13~ E16),靜纖毛的延長過程中止,靜纖毛開始變寬,其底部逐漸變細,表皮板開始形成;第四階段(E16 ~P3),靜纖毛繼續(xù)伸長,直到靜纖毛成熟為止[20],以上的描述共同提示了動纖毛在耳蝸毛細胞發(fā)育成熟過程中扮演著十分重要的角色。隨后,越來越多的證據(jù)顯示動纖毛在毛細胞發(fā)育及功能的調(diào)控過程中發(fā)揮重要作用。例如,雙皮層蛋白結構域蛋白2a(doublecortin domain containing 2a,DCDC2a)表達于感覺毛細胞的動纖毛和支持細胞的初級纖毛中,有研究利用基因編輯技術敲除大鼠DCDC2a基因后,敲除鼠的毛細胞動纖毛結構被破壞,靜纖毛束形態(tài)改變及長度顯著增加,進而引起了嚴重的不可逆性聽力損失[26]。Bardet-Biedl綜合征(Bardet-Biedl syndrome,BBS)臨床表現(xiàn)為耳聾、智力發(fā)育遲緩、先天性肥胖及視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良等,當小鼠Bbs1、Bbs4等BBS綜合征基因發(fā)生突變后會導致耳蝸動纖毛與靜纖毛的連接異常,進而導致靜纖毛束形態(tài)及其極性發(fā)生改變[27, 28]。

    4.2 動纖毛通過調(diào)節(jié)PCP來調(diào)控毛細胞的發(fā)育在小鼠耳蝸發(fā)育早期,毛細胞上具有一根動纖毛和很多的微絨毛,大部分微絨毛會隨著年齡的增長而慢慢退化,最終只留下三排特化后的微絨毛形成“V”形的纖毛束,也被稱為靜纖毛。在纖毛束特化這一過程中動纖毛也會逐漸退化直至完全消失,最終只留下動纖毛殘跡,因此,動纖毛被廣泛認為不直接參與聽覺過程。目前,關于耳蝸動纖毛的報道主要是其參與纖毛束PCP的調(diào)控。所有毛細胞的靜纖毛束朝向一致,形成了毛細胞的平面細胞極性[29]。毛細胞PCP的形成是一個受到精細調(diào)控的過程[22, 24],進一步的研究顯示動纖毛通過調(diào)控毛細胞PCP從而在毛細胞發(fā)育及功能中發(fā)揮重要作用。例如,PCP核心蛋白編碼基因的缺陷,如Ltap/Vangl2, Dvl1/2, Fz3/6以及Celsr1,都顯示不同程度的動纖毛紊亂[30~35]。在PCP缺陷的基因敲除小鼠中,非對稱分布的PCP膜相關蛋白定位紊亂,導致耳蝸匯聚伸展和纖毛束極性的異常,從而導致了嚴重的聽力障礙[26]。也有研究報道發(fā)現(xiàn)Dyx1c1基因缺失會導致原發(fā)性纖毛運動障礙,纖毛的運動能力喪失,此外Dyx1c1敲除小鼠耳蝸毛細胞上動纖毛的結構以及退化過程被破壞了,同時還發(fā)現(xiàn)伴有暫時性的毛細胞PCP方面的缺陷[36, 37]。有研究指出驅(qū)動蛋白家族成員3A(Kinesin family member 3A,Kif3A)通過纖毛和非纖毛機制調(diào)節(jié)毛細胞極化,內(nèi)耳中Kif3A的缺陷導致動纖毛的缺失和PCP紊亂類似的表型(即耳蝸導管的縮短和發(fā)束的扁平形態(tài)),最終導致聽覺障礙[38]。

    5 總結與展望

    耳蝸毛細胞上的動纖毛是基于微管蛋白組成的具有經(jīng)典“9 + 2”結構的纖毛,然而與常見的運動纖毛不同的是耳蝸動纖毛不具備運動能力,又因為耳蝸動纖毛在聽力形成之前就會完全退化而只留下一個殘跡,所以研究人員普遍認為動纖毛對聽覺的發(fā)生不是必要的。目前的研究主要集中于動纖毛結構破壞和纖毛束PCP之間的相關性上,然而仍然沒有直接的證據(jù)表明動纖毛結構改變是導致PCP改變的直接原因,比如,某種基因缺陷在破壞動纖毛結構的同時也會直接影響纖毛束極性的改變,這種情況不能說明動纖毛結構改變是導致PCP紊亂的直接原因。因此,詳細闡明遺傳缺陷導致動纖毛或纖毛束PCP變化的分子機制有利于我們進一步了解動纖毛和PCP之間的關聯(lián)性,同時也能完善動纖毛在耳蝸中扮演的其他可能存在的角色。總之,遺傳缺陷型耳蝸毛細胞PCP的紊亂是由于動纖毛結構異常間接導致的還是由于遺傳缺陷直接導致的仍有待更深入的研究。

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