手骨關節(jié)炎危險因素研究進展

劉慧敏 劉福蓉 師秀茹 于蕾 呂新亮 張鐸 李國華

【摘 要】 手骨關節(jié)炎是骨關節(jié)炎最常見的類型，是引起關節(jié)慢性疼痛的最常見疾病之一，降低了患者的生活質量并極大影響心理健康。目前對手骨關節(jié)炎重視不足，危險因素鮮有報道，防治形勢比較嚴峻。整理近年來國內外相關文獻提示，手骨關節(jié)炎發(fā)病大致分為年齡、人種、性別和遺傳等不可控危險因素，以及肥胖、職業(yè)、營養(yǎng)、吸煙、飲酒和合并癥等可控危險因素，表明手骨關節(jié)炎是多因素參與的復雜病理過程，應該注意識別并積極干預，從而更好地防治手骨關節(jié)炎。

【關鍵詞】 手骨關節(jié)炎；骨質疏松；危險因素；研究進展；綜述

手骨關節(jié)炎（hand osteoarthritis，HOA）主要表現(xiàn)為手指間關節(jié)和拇指腕掌關節(jié)疼痛、腫脹，活動受限，甚或畸形，是骨關節(jié)炎（osteoarthritis，OA）最常見的類型，是引起關節(jié)慢性疼痛的常見疾病之一［1］，降低了患者的生活質量并極大影響心理健康。HOA相比其他部位OA沒有得到重視，危險因素也鮮有報道，其防治形勢比較嚴峻。本文整理近年來國內外相關文獻，對HOA的危險因素進行綜述。

1 不可控危險因素

1.1 遺 傳 HOA是OA所有類型中遺傳可能性最高的，約為60%［2］。但不同關節(jié)遺傳風險不同，一項對照研究發(fā)現(xiàn)，在第一指間關節(jié)中骨贅的遺傳率為63%，而在近端指間關節(jié)中只有30%［2］。HOA表現(xiàn)為家族聚集性，一級親屬患HOA的風險增加5.5倍［3］。在全基因組關聯(lián)研究中發(fā)現(xiàn)了與HOA顯著相關的易感基因，大致分為三類：炎癥基因、生長因子信號轉導基因以及軟骨基質和完整性基因［4-7］。炎癥基因方面，病例對照關聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)，白細胞介素（IL）-13/IL-4/IL-4R基因的多態(tài)性是HOA的潛在易感基因；還有研究提示，HOA風險可能與IL-1區(qū)域相關，特別是集中在IL-1B和

IL-1RN［4］。細胞信號轉導相關基因有ALDH1A2基因，可以催化細胞合成維甲酸，維甲酸具有抗炎特性，在前肢發(fā)育中發(fā)揮作用［5］，研究表明，關節(jié)組織中ALDH1A2表達減少會增加HOA的風險［6］。

內在軟骨保護和基質發(fā)育基因方面，WNT9A基因rs10916199位點是HOA尤其是拇指關節(jié)的潛在致病基因［7］。另外，GNL3 基因與細胞增殖、分化和細胞周期調控有關，也證實是HOA的易感基

因［8］。雖然發(fā)現(xiàn)越來越多的遺傳風險基因與HOA有關，但就目前看來，尚未能夠發(fā)現(xiàn)實際應用于臨床且具有足夠預測價值的HOA風險相關基因型。

1.2 性 別 性別與HOA的患病風險有關，女性50歲以后HOA發(fā)生率高于男性［9］。女性與HOA的相關性體現(xiàn)在月經初潮、雌激素、絕經期、骨密度和骨骺等方面。月經初潮年齡與HOA的發(fā)生呈負相關，可能是因為初潮過早會導致機體過早衰

老［10］。雌激素可以調節(jié)ALDH1A家族基因，該基因與前肢發(fā)育和炎癥有關，可以減少HOA的發(fā)生［5］。所以有研究發(fā)現(xiàn)，女性有癥狀的HOA通常出現(xiàn)在典型的絕經期前后且可持續(xù)數(shù)年［9］。研究表明，在一組55歲絕經后婦女中，有2/5為HOA患者，其中1/6有中度至重度HOA并致殘［11］。

女性HOA患者在絕經后骨密度水平明顯降低，而骨密度降低與2年內進行性HOA有關［12］。女性骨骺指數(shù)在40歲之前幾乎保持不變，40歲之后比男性增長得更快，而骨骺增大是誘發(fā)鄰近關節(jié)HOA進展的因素［13］。針對女性雌激素水平的變化，在絕經前或絕經后3個月開始使用激素替代療法，可以降低更年期前后HOA的風險［14］。以上研究表明，女性尤其是絕經后女性是HOA的危險因素。

1.3 年 齡 HOA的發(fā)生與年齡密切相關，40歲

之前較少出現(xiàn)，但在70歲以后發(fā)病率會急劇上升［15］。對韓國65歲以上老年人的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，衰老與HOA相關［16］。冰島的一項研究表明，遠端指間關節(jié)、近端指間關節(jié)和拇指腕掌關節(jié)這3個主要部位HOA的嚴重程度與年齡增長呈正相關，在50歲以后尤為明顯［17］。隨著年齡的增長，骨骺增大的進展速度增加，骨骺增大可以誘發(fā)HOA［13］。年齡與HOA相關的機制研究發(fā)現(xiàn)，KLOTHO風險等位基因是一個重要的衰老相關基因，可能通過骨重建參與HOA的發(fā)?。?8］。另外一項隊列研究表明，白細胞端?？s短（一種生物衰老的衡量標準）增加了4年后出現(xiàn)HOA的概率［19］。

1.4 種 族 不同種族之間HOA的發(fā)病率存在明顯差異。新加坡和英國人群的HOA患者，其拇指腕掌關節(jié)患病率有差異［20］。與非裔美國人相比，白人的HOA發(fā)病率和進展更為頻繁［21］?；诙嗳巳旱那罢靶匝芯勘砻鳎谀挲g較大（≥65歲）時，男性HOA發(fā)病率高于女性，而在年輕時，黑人男性的HOA患病率高于黑人女性，與白人女性相

似［22］。在種族差異的危險因素研究中發(fā)現(xiàn)，白人無癥狀HOA的患病率顯著高于黑人，并在同一隊列的后續(xù)研究中還發(fā)現(xiàn)，白人患者HOA的進展較迅速，且較為嚴重［23］?？傮w而言，白人比黑人和亞洲人患HOA的風險更高。

2 可控危險因素

2.1 肥 胖 肥胖是HOA發(fā)生的危險因素，但也有爭議。流行病學研究表明，體質量指數(shù)與HOA疼痛嚴重程度呈正相關，且肥胖對疼痛的全身性影響在手部更顯著［24］。一項30年的隨訪研究顯示，體質量指數(shù)較高和肥胖是第一腕掌關節(jié)炎的主要危險因素［25］?；谖靼嘌赖貐^(qū)的流行病學調查研究顯示，與體質量指數(shù) < 25 kg·m-2的患者相比，體質量指數(shù)增加了HOA的發(fā)病率［26］。肥胖會導致慢性炎癥、脂肪細胞肥大，通過物理原因，促進細胞破裂，引起炎癥反應，從而誘發(fā)HOA［27］。同時營養(yǎng)過?？赡軐е氯碇|過載，循環(huán)中的

78種脂肪酸水平和脂毒性增加，從而對軟骨細胞產生有害影響。荷蘭的一項研究表明，血漿脂肪酸增加與男性HOA呈正相關［28］。在肥胖患者中瘦素水平顯著升高，且其可以通過促炎作用和調控代謝介質分解軟骨細胞［29］，與OA的嚴重程度相關。

但也有相關研究認為，肥胖與HOA之間沒有相關性［30］，體質量指數(shù)對負重關節(jié)如膝、髖等的OA風險有重要的因果影響，但對手部關節(jié)影響不大［31］。

2.2 職 業(yè) 某些職業(yè)增加了HOA的患病風險，主要集中在涉及重復運動的工種，如農民、女性清潔工、廚師、板球運動員、牡蠣捕撈工人、筷子的使用、繁重勞動、鉗子抓握等［32-37］。在韓國從事田間耕作的女性農民患HOA的風險比從事水稻種植的女性農民高［32］。不同學校廚師的赫伯登結節(jié)和HOA的發(fā)生率不同，每天只準備30～80頓學齡前午餐的廚師比每天準備150～450頓飯的學校廚師的HOA和赫伯登結節(jié)的發(fā)病率多2倍［33］。在≥30歲的前任和現(xiàn)任板球運動員中，手部受傷史增加了HOA的發(fā)病率［34］。一項基于590名漁業(yè)工人的研究表明，從事牡蠣脫殼者的HOA患病率高于其他漁業(yè)工人［35］。最近的一項病例對照研究也表明，職業(yè)中體力負荷的增加會加大拇指腕掌OA的風險，男性尤為多見，這可能與繁重勞動類別的工作量有關［36］。鉗子抓握等精細運動會影響拇指腕掌關節(jié)和第二掌指關節(jié)，從而加重HOA的發(fā)展［37］。

2.3 飲食與營養(yǎng) 飲食、營養(yǎng)與HOA的患病風險有關，如地中海飲食、膳食纖維、維生素K等。地中海飲食與OA的關系表明，堅持富地中海飲食的參與者中，OA的患病率較低［38］。纖維攝入量與老年人HOA的活動能力有關，增加纖維攝入量，有利于提高HOA患者的活動能力［39］。一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，HOA患病率與維生素K水平呈負相關［40］，維生素K水平達標的患者其關節(jié)間隙狹窄比例明顯下降。也有隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)，維生素K對HOA沒有影響［40］。是否與維生素K的濃度水平有關，有待進一步研究。

2.4 吸煙和過度飲酒 吸煙對HOA的影響尚不清楚。有學者提出吸煙可能會通過損傷軟骨和刺激全身炎癥增加OA的風險。尼古丁還可以抑制細胞因子和蛋白質的表達，包括膠原、骨形態(tài)發(fā)生蛋白和生長因子，從而利于HOA發(fā)展，但其明確的關系尚未被證實［41］。有研究表明，吸煙有較少的關節(jié)放射學改變［42］，可降低赫伯登結節(jié)的風險［43］。然而，也有研究表明，吸煙與HOA缺乏關聯(lián)性［44］。

飲酒與HOA的發(fā)病有關。飲酒可能會通過炎癥反應增加HOA的風險，且與HOA的嚴重程度之間存在微弱的正相關［45］。乙醇可以通過活性氧引發(fā)的氧化應激反應，包括誘導細胞死亡、基質蛋白多糖分解、潛在基質降解酶的產生上調等，擾亂軟骨的動態(tài)平衡并促進分解代謝，從而導致HOA的發(fā)生。在相關動物實驗研究中也得到了證實［46］。

2.5 與合并癥的聯(lián)系 糖尿病、心血管疾病、原發(fā)性干燥綜合征等與HOA相關。糖尿病會增加HOA患者的疼痛，并不利于HOA癥狀和功能的改善［47］。長期調查1型糖尿病患者發(fā)現(xiàn)，其HOA患病率也較高，且長期血糖增高會導致手部疼痛，殘疾和僵硬［48］。糖尿病導致的HOA與葡萄糖代謝紊亂引起的內質網應激有關，內質網既可以使軟骨變性，又可以降低軟骨細胞的增殖，從而誘發(fā)OA［49］。胰島素控制血糖對骨代謝有積極作用，可提高成骨細胞功能，降低破骨細胞功能，降低HOA的風險［50］。心血管疾病與HOA進展有關，且其不利于HOA癥狀和功能的改善［47］。土耳其的一項研究發(fā)現(xiàn)，≥50歲的女性HOA患者冠狀動脈粥樣硬化風險更高［51］。HOA與心血管疾病的相關性可能與炎癥有關，炎癥既會導致HOA，又會增加心血管疾病的風險［52］。原發(fā)性干燥綜合征患者比系統(tǒng)性紅斑狼瘡更容易患HOA，其患病率隨著年齡增長而增加，且原發(fā)性干燥綜合征患者可能會有更加嚴重的HOA表現(xiàn)，這可能與遺傳相關。干燥綜合征患者中有兩項基因的組合頻率高于系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者，這些基因組合與HOA進展相關［53］。

3 小 結

隨著我國人口老齡化，HOA的發(fā)病率逐年上升，其導致的不良后果會影響到越來越多的人群，應該予以重視。HOA的發(fā)生、發(fā)展有多種危險因素，其中的不可控因素（如遺傳、性別、年齡、種族等）無法干預，但通過識別可控因素（如肥胖、職業(yè)、飲食、吸煙飲酒、糖尿病、心血管疾病等），指導人們控制體質量、職業(yè)防護、膳食營養(yǎng)、戒煙忌酒、合并癥管理等，可以更好地防治HOA，改善患者的生活質量。同時，我國缺乏HOA危險因素及臨床研究等相關報道，有必要開展進一步研究。

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收稿日期：2023-07-22；修回日期：2023-09-04