阿侖膦酸鈉與阿法骨化醇聯(lián)合治療老年2型糖尿病骨質(zhì)疏松患者療效及骨代謝分析

劉林+劉海峰

【摘要】 目的：探討阿侖膦酸鈉與阿法骨化醇聯(lián)合應(yīng)用對老年2型糖尿病骨質(zhì)疏松患者骨密度、骨代謝及療效情況。方法：隨機選取本院96例老年2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松患者進行研究，按照隨機數(shù)字表法分為對照組與試驗組，均為48例，對照組患者常規(guī)補鈣治療（碳酸鈣D3），試驗組在補鈣治療基礎(chǔ)上加用阿侖膦酸鈉（10 mg/次，1次/d，口服6個月）聯(lián)合阿法骨化醇（0.5 μg/次，1次/d，口服6個月）治療。兩組患者均連續(xù)治療6個月，分別于治療前及治療后6個月測定L2、L3、L4及股骨頸骨密度變化，血清BALP、TRAP-5b水平變化，采用VAS評分系統(tǒng)對自發(fā)性痛、屈伸痛、翻身痛及負重痛進行評估，統(tǒng)計治療總有效率，并行安全性分析。結(jié)果：兩組治療前L2、L3、L4及股骨頸骨密度，血清BALP、TRAP-5b水平，自發(fā)性痛、屈伸痛、翻身痛及負重痛的VAS評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療6個月后，兩組L2、L3、L4及股骨頸骨密度均明顯提高，且試驗組各部位骨密度均明顯高于對照組（P<0.05）。治療后6個月，兩組BALP、TRAP-5b水平均降低（P<0.05），且試驗組各指標均低于對照組（P<0.05）。治療后兩組各項VAS評分均呈下降趨勢（P<0.05），且試驗組疼痛程度評分低于對照組（P<0.05）。試驗組總有效率為97.92%，對照組為83.33%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。兩組患者不良反應(yīng)少，血糖穩(wěn)定。結(jié)論：阿侖膦酸鈉聯(lián)合阿法骨化醇對老年2型糖尿病骨質(zhì)疏松患者療效確切，血糖穩(wěn)定，可改善骨密度及骨代謝，安全性高。

【關(guān)鍵詞】 阿侖膦酸鈉； 阿法骨化醇； 老年骨質(zhì)疏松； 骨密度； 骨代謝

【Abstract】 Objective：To analyze the therapeutic effect and bone metabolism in elderly patients with type 2 diabetes mellitus with osteoporosis treated with Alendronate combined with Alfacalcidol.Method：Ninety-six patients with type 2 diabetes mellitus with osteoporosis in our hospital were randomly selected and divided into the control group and the experimental group according to the random number table method principle，each had 48 cases.The control group was treated with conventional calcium treatment（Calcium Carbonate D3），on the basis of Calcium treatment the experimental group was treated with Alendronate（10 mg/times，1 time/d，orally for 6 months） combined with Alfacalcidol（0.5 μg/time，1 time/d，orally for 6 months ） treatment.Respectively before treatment and after 6 months，L2，L3，L4 and femoral neck BMD changes，serum levels of BALP and TRAP-5b levels were determined，spontaneous pain，flexion and extension pain，turn over weight and pain pain had been adopted by VAS scoring system to assess，and analyzed the total effective rate of treatment.Result：L2，L3，L4 and femoral neck bone density，serum BALP，TRAP-5b levels，spontaneous pain，flexion and extension pain，turning over pain and weight bearing pain VAS scores of two groups were no significant differences before treatment（P>0.05）.L2，L3，L4 and femoral neck bone density after 6 months of treatment were improved than those of before treatment，and the experimental group were higher than those of the control group （P<0.05）.BALP，TRAP-5b levels of patients were reduced after treatment （P<0.05），and the test group was lower（P<0.05）.After treatment，the VAS scores of two groups were decreased（P<0.05），and the pain scores of the experimental group were lower than those of the control group （P<0.05）.The treatment efficiency of the experimental group was 97.92%， the control group was 83.33%，the former was higher（P<0.05）.Two groups of patients had less adverse reactions，stable blood glucose.Conclusion：Effect and bone metabolism in elderly patients with type 2 diabetes mellitus with osteoporosis treated with Alendronate combined with Alfacalcidol is exactly and the blood glucose stability，bone mineral density and bone metabolism are significantly improved，and the safety of the treatment is high.

【Key words】 Alendronate； Alfacalcidol； Senile osteoporosis； Bone mineral density； Bone metabolism

First-authors address：The First Peoples Hospital of Zhumadian City，Zhumadian 463000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.34.009

骨質(zhì)疏松（osteoporosis，OP）作為我國中老年患者高發(fā)病種之一，尤其是患者合并有糖尿病、腎病等疾病時其發(fā)病率更高[1]。大量臨床研究證明，骨源性堿性磷酸酶（bone alkaline phosphatase，BALP）、抗酒石酸酸性磷酸酶5b（tartrate resist ant acid phosphatase sisoform，TRAP-5b）等骨代謝指標在OP的發(fā)生與后期病情加重、發(fā)展的過程中有重要檢測價值[2-3]。2型糖尿病骨質(zhì)疏松患者在補鈣、促進鈣吸收的過程中需觀察血糖變化，加強對血糖的控制，以提高治療效果[4]。本研究采用阿侖膦酸鈉與阿法骨化醇聯(lián)合應(yīng)用對2型糖尿病骨質(zhì)疏松的治療效果，并分析BALP、TRAP-5b等指標變化，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年3月-2015年9月本院收治的2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松患者96例作為研究對象，其中男43例，女53例，年齡65～78歲，平均（69.5±6.3）歲。本研究經(jīng)患者知情同意，簽署同意書并經(jīng)本院倫理委員會批準。所有患者均滿足以下納入標準：（1）所有患者均行骨密度檢測、血糖測定等相關(guān)檢查，并伴有腰背痛、翻身痛、屈伸痛、負重痛等臨床癥狀，符合WHO關(guān)于2型糖尿病及OP的診斷標準[5-6]（骨密度T值低于-2.5）；（2）均無甲狀腺功能異常、腎功能異常等其他可能引起骨密度異常的疾?。唬?）均無糖皮質(zhì)激素、雌激素等影響骨密度藥物服用史；（4）無其他系統(tǒng)嚴重疾病影響本研究進行。兩組患者性別、年齡、病程、BMI、HbA1c及FPG比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

1.2 方法 兩組患者控制血糖藥物在治療期間均無特殊調(diào)整。對照組患者給予常規(guī)補鈣治療。碳酸鈣D3片補鈣，藥品由惠氏制藥有限公司提供，規(guī)格：600 mg×60片/瓶，生產(chǎn)批號：20100815，用法用量：口服。1片/次，1～2次/d，連續(xù)服用6個月。試驗組采用常規(guī)補鈣+阿侖膦酸鈉+阿法骨化醇治療，阿侖膦酸鈉片由揚子江藥業(yè)集團上海海尼藥業(yè)有限公司提供，規(guī)格10 mg×7片/盒，生產(chǎn)批號：20110811，用法用量：早餐前溫水送服，10 mg/次，1次/d，連續(xù)服用6個月；阿法骨化醇軟膠囊由南通華山藥業(yè)有限公司提供，規(guī)格：0.25 μg×10?！?板/盒，生產(chǎn)批號：20110918，用法用量：0.5 μg/次，1次/d，連續(xù)服用6個月。

1.3 觀察指標與療效評定標準 在治療前、治療后6個月進行相關(guān)指標檢測。抽取清晨空腹肘靜脈血3～6 mL，常溫靜置30 min，離心10 min（3000 r/min），取血清，血清BALP、TRAP-5b水平檢測采用ELISA法，試劑盒均由上海嵐派生物科技有限公司提供，操作按說明流程進行。分別于治療前及治療后6個月采用雙能X線骨密度儀 EXA3000（北京格瑞朗博科技發(fā)展有限公司）測定L2、L3、L4及股骨頸骨密度，并采用VAS評分系統(tǒng)對患者腰背痛、翻身痛、屈伸痛、負重痛等癥狀進行評分，總分10分，分數(shù)越高疼痛越明顯。觀察治療過程中血糖變化情況及食欲下降、腹部不適等不良反應(yīng)。治療后6個月對本次治療效果進行評價。

根據(jù)患者骨密度及臨床癥狀制定療效評定標準，顯效：治療后患者的骨密度上升>2%，且疼痛癥狀明顯緩解；有效：骨密度上升幅度在0～2%，疼痛較前有緩解；無效：治療后骨密度無改善，或疼痛癥狀無緩解[7-8]?？傆行?顯效+有效。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 18.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后兩組患者不同部位骨密度分析結(jié)果 治療前，兩組L2、L3、L4及股骨頸骨密度比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后6個月，兩組L2、L3、L4及股骨頸骨密度較治療前均有提高，且試驗組各部位骨密度均高于對照組（P<0.05），見表2。

2.2 治療前后兩組骨代謝相關(guān)指標變化分析結(jié)果 治療前，兩組血清BALP、TRAP-5b水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療后6個月，兩組BALP、TRAP-5b水平均明顯降低，且試驗組各指標均明顯低于對照組（P<0.05）。見表3。

2.3 治療前后兩組各活動疼痛VAS評分變化分析結(jié)果 治療前，兩組自發(fā)性痛、屈伸痛、翻身痛以及負重痛VAS評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。連續(xù)治療6個月后，兩組VAS評分均降低，且試驗組更低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

2.4 治療后兩組整體療效評價 試驗組總有效率為97.92%，對照組為83.33%，前者明顯高于后者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（ 字2=6.0077，P<0.05），見表5。

2.5 兩組安全性分析 治療中僅有少量不良反應(yīng)發(fā)生，其中，試驗組食欲下降2例，對照組食欲下降2例，腹部不適1例，無血糖異常，給予對癥處理后上述癥狀均改善，不影響治療，兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

3 討論

骨質(zhì)疏松（OP）發(fā)病率較高，近年統(tǒng)計呈現(xiàn)出上升趨勢，尤其是老齡化使其發(fā)病率陡增[9]。OP患者的主要臨床表現(xiàn)包括骨、關(guān)節(jié)等結(jié)構(gòu)骨密度降低，并出現(xiàn)腰背部疼痛等癥狀，嚴重者可能引發(fā)骨折、體態(tài)改變等并發(fā)癥。OP的發(fā)病機制較復(fù)雜，在既往研究中發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)鈣質(zhì)大量流失與維生素D的缺乏是導(dǎo)致OP得直接原因，而引起機體中這一變化得因素較多，主要分為鈣的攝入及利用不足與骨礦物資流失兩大方面[10-11]。2型糖尿病患者長期維持較高的血糖水平，導(dǎo)致成骨細胞功能降低，對骨質(zhì)疏松病情的發(fā)展有著推動作用[12-13]。尋找合理的用藥方案對2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松進行治療，探討其療效情況具有重要價值。

臨床采用單純補充碳酸鈣D3等補鈣治療效果并不理想，尤其是在伴有糖尿病等影響成骨細胞功能的前提下，單純給予補鈣治療效果欠佳，不利于提高骨密度。阿侖膦酸鈉作為常用的OP治療藥物，進入機體后可廣泛分布在破骨細胞和成骨細胞表面，尤其是前者比例近后者的10倍，可強烈抑制破骨細胞功能，從而抑制骨吸收[14-15]。阿法骨化醇可對人體內(nèi)維生素D3的代謝產(chǎn)生強烈的活化作用，從而刺激骨礦化。在本研究中，采用阿侖膦酸鈉與阿法骨化醇聯(lián)合治療骨質(zhì)疏松患者的L2、L3、L4及股骨頸骨密度較治療前比較均有提高，同時在與單純補鈣治療對照中則發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合用藥骨密度明顯更高。阿侖膦酸鈉具有較強的抑制骨吸收、提高骨質(zhì)礦化得雙向調(diào)節(jié)作用，而阿法骨化醇能促進腸道對鈣的吸收，并抑制甲狀旁腺激素分泌，促進骨基質(zhì)與骨膠原的形成，對提高患者骨量、改善骨質(zhì)結(jié)構(gòu)，調(diào)節(jié)鈣代謝等方面均有良好效果[16-17]。在分析患者骨代謝情況中發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療后試驗組患者BALP與TRAP-5b水平分別為（1.79±0.29）U/L、（7.8±3.8）U/L，明顯低于對照組的（2.32±0.38）U/L、（9.6±4.1）U/L，前者在抑制骨吸收，促進骨質(zhì)礦化中效果更佳。此結(jié)果充分證明聯(lián)合用藥效果優(yōu)于單純用藥，與相關(guān)研究中阿法骨化醇、阿侖膦酸鈉可改善骨代謝，避免骨質(zhì)進一步流失的結(jié)論相符[18-20]。

阿法骨化醇與阿侖膦酸鈉聯(lián)合應(yīng)用，試驗組患者自發(fā)性痛、屈伸痛、翻身痛及負重痛的VAS評分均明顯降低，且明顯低于單純碳酸鈣D3治療。對患者整體療效對比可見，聯(lián)合用藥患者的治療總有效率為97.92%，單純碳酸鈣D3治療的總有效率僅為83.33%，前者明顯高于后者（P<0.05）。此外，不同治療方案治療過程中患者均未出現(xiàn)血糖波動異常，偶有少數(shù)患者出現(xiàn)腹部不適及食欲下降，但均不影響整體治療，安全性高。

綜上，阿侖膦酸鈉與阿法骨化醇聯(lián)合應(yīng)用可提高老年2型糖尿病骨質(zhì)疏松整體療效，血糖穩(wěn)定。兩者聯(lián)合治療可抑制骨吸收，促進鈣吸收及骨質(zhì)礦化，提高患者骨密度，調(diào)節(jié)骨代謝。治療不良反應(yīng)少，安全性高，效果顯著。

參考文獻

[1]張智海，劉忠厚，李娜，等.中國人骨質(zhì)疏松癥診斷標準專家共識（第三稿，2014版）[J].中國骨質(zhì)疏松雜志，2014，20（9）：1007-1010.

[2]石倩，楊雨佳，高麗，等.骨密度異常人群骨質(zhì)疏松知識與自我效能的調(diào)查分析[J].中華護理雜志，2013，48（4）：331-334.

[3]張萌萌，毛未賢，馬倩倩，等.骨代謝標志物在骨質(zhì)疏松診療中的應(yīng)用指南（2012年版）（日本骨質(zhì)疏松癥學(xué)會制定）[J].中國骨質(zhì)疏松雜志，2013，19（7）：645-657.

[4]嚴紅梅，張振海，孫娥，等.中藥治療骨質(zhì)疏松癥的研究進展[J].中草藥，2014，45（8）：1174-1178.

[5]劉潤萍，孫麗莎，陳秋，等.胰島素樣生長因子-1與糖尿病合并骨質(zhì)疏松的關(guān)系研究進展[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2013，16（3）：237-239.

[6] Nicoll R，Black A，Bailey L，et al.Fracture risk calculation tool enhances dual-energy X-ray absorptiometry scan referral pathway in cirrhosis patients[J].Eur J Gastroenterol Hepatol，2016 ，28（7）：757-761.

[7]楊亞軍，崔燎.FoxO/Wnt通路在氧化應(yīng)激介導(dǎo)的骨質(zhì)疏松中的調(diào)控機制[J].中國藥理學(xué)通報，2013，29（1）：27-30.

[8]何成奇，王樸.骨關(guān)節(jié)炎與骨質(zhì)疏松的關(guān)系及物理治療中的熱點與爭議[J].四川大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版），2014，45（1）：102-106.

[9]張波，耿彬，譚小義，等.MAPK信號通路與骨質(zhì)疏松關(guān)系的研究進展[J].中國矯形外科雜志，2014，22（23）：2161-2164.

[10]鄭自然，唐仕歡.骨質(zhì)疏松癥與骨性關(guān)節(jié)炎中醫(yī)治療方劑用藥規(guī)律比較分析[J].中國中藥雜志，2014，39（16）：3172-3175.

[11] Wintermeyer E，Ihle C，Ehnert S，et al.Crucial Role of Vitamin D in the Musculoskeletal System[J].Nutrients，2016，8（6）：319.

[12]謝楚海，陳斌偉，郭劍鴻，等.阿法骨化醇與骨化三醇對骨質(zhì)疏松患者HOP、BALP及組織形態(tài)學(xué)的影響[J].中國老年學(xué)雜志，2015，35（19）：5590-5591.

[13] Hozayen W G，El-Desouky M A，Soliman H A，et al.Antiosteoporotic effect of Petroselinum crispum， Ocimum basilicum and Cichorium intybus L. in glucocorticoid-induced osteoporosis in rats[J].BMC Complement Altern Med，2016，16（1）：165.

[14]汪元浚，楊發(fā)滿，劉冀，等.阿侖膦酸鈉聯(lián)合阿法骨化醇對老年女性2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松患者動脈粥樣硬化的影響[J].中國老年學(xué)雜志，2015，35（4）：906-908.

[15]林藝，陳朝榮，江強，等.阿法骨化醇對原發(fā)性腎病綜合征患者骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防作用研究[J].重慶醫(yī)學(xué)，2015，44（15）：2108-2110.

[16]張在慧.糖尿病骨質(zhì)疏松發(fā)病機制的研究進展[J].醫(yī)學(xué)綜述，2012，18（21）：3644-3646.

[17]馮正平，鄧華聰.糖尿病性骨質(zhì)疏松發(fā)病機制的研究進展[J].中國骨質(zhì)疏松雜志，2012，18（3）：281-285.

[18]孫琴，馮玉蘭，邢學(xué)農(nóng)，等.2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥的相關(guān)因素分析[J].中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志，2013，6（1）：34-36.

[19]沈浩，胡玲，王倩，等.2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥的相關(guān)因素分析[J].實用臨床醫(yī)學(xué)，2013，14（1）：4-5，9.

[20]皇甫建，李彩萍，王娟，等.2型糖尿病患者骨質(zhì)疏松發(fā)生率及骨代謝生化指標測定分析[J].中國骨質(zhì)疏松雜志，2011，17（4）：300-303.